藥師參與下的標(biāo)本評(píng)估對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度解讀的改善性研究

摘要：目的 評(píng)價(jià)由藥師參與下的血液標(biāo)本質(zhì)量評(píng)估對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度解讀的影響。方法 回顧性收集2022年1月—12月在武漢市第一醫(yī)院使用萬(wàn)古霉素抗感染治療并監(jiān)測(cè)血藥濃度的患者資料。以不合格標(biāo)本分布類(lèi)型及占比、科室分布、再評(píng)估不合格標(biāo)本復(fù)查前后結(jié)果差值、血藥濃度分布等作為觀察指標(biāo)。結(jié)果 共納入92例患者，177個(gè)血液標(biāo)本，涉及20個(gè)科室，最終進(jìn)入谷濃度監(jiān)測(cè)環(huán)節(jié)的有162個(gè)。59個(gè)（36.42%）標(biāo)本合格且濃度達(dá)窗（10～20 mg/L），濃度不足10 mg/L占22.84%（37/162個(gè)），高于20 mg/L占30.86%（50/162個(gè)）。合格標(biāo)本共115個(gè)（64.97%）。不合格標(biāo)本共62個(gè)（占35.03%），初評(píng)估不合格15個(gè)（8.47%），再評(píng)估不合格47個(gè)（26.55%）。對(duì)再評(píng)估不合格的標(biāo)本在規(guī)范宣教后進(jìn)行復(fù)測(cè)，其中有44個(gè)前后濃度結(jié)果具有顯著差異（Plt;0.05），其中“給藥后采血”的情況，復(fù)測(cè)前后差值最大（-16.5 mg/L）。結(jié)論 以標(biāo)本為中心的管理模式下，在分析前和分析后分別對(duì)標(biāo)本做合理評(píng)估，使得萬(wàn)古霉素TDM數(shù)據(jù)的可靠性大大提升，臨床應(yīng)用價(jià)值得到充分發(fā)揮。

關(guān)鍵詞：標(biāo)本評(píng)估；萬(wàn)古霉素；以標(biāo)本為中心；血藥濃度解讀；個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)

中圖分類(lèi)號(hào)：R978 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Study on the improvement of the interpretation of plasma vancomycin concentration through sample evaluation with the participation of pharmacists

Liu Jianmin， Song Wei， Huang Lei， and Deng Tiying

（Pharmacy Department， Wuhan No.1 Hospital， Wuhan 430022）

Abstract Objective To evaluate the impact of blood sample quality assessment with the participation of pharmacists on the interpretation of vancomycin （VAN） plasma concentration. Methods A retrospective data on the patients treated with VAN and monitored on their plasma concentration was collected in Wuhan No. 1 hospital from January to December， 2022. The observation indexes， such as distribution type and proportion of unqualified samples， department distribution， difference between the before and the after of the re-evaluation of unqualified samples， and VAN plasma concentration distribution， were investigated. Results The study involved 92 patients and 177 samples from 20 related departments， with a total of 162 samples entering the VAN plasma concentration monitoring process. The proportion of qualified samples within the therapeutic concentration window of 10～20 mg/L was about 36.42% （59/162）， being 22.84% （37/162） below 10 mg/L， and 30.86% （50/162） over 20 mg/L. The qualified samples were altogether 115 （64.97%）. The total unqualified samples were 62 （35.03%）， of which 15 were from the initial evaluation and 47 were from the re-evaluation. The unqualified samples from the re-evaluation were retested after standardized propaganda and education. The total 44 of samples indicated a significant concentration difference between the before and after of the retesting （Plt;0.05）， wherein， the samples from blood collection after administration exhibited the largest difference value （about -16.5 mg/L）. Conclusion Under the sample-centered management mode， a significant improvement on the reliability of VAN TDM data has been achieved through reasonable evaluation in the pre- and post- analytical process， thus indicating a clinical application.

Key words Sample evaluation; Vancomycin; Sample-centered; Interpretation of plasma vancomycin concentration; Individualizing pharmaceutical care

治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）是指導(dǎo)臨床合理用藥，實(shí)現(xiàn)治療個(gè)體化、精準(zhǔn)化的重要手段之一。然而我國(guó)醫(yī)院TDM的開(kāi)展程度有限（僅38%）[1]，在所有TDM監(jiān)測(cè)品種中因?yàn)槿f(wàn)古霉素（vancomycin，VAN）TDM被相關(guān)指南重視，所以萬(wàn)古霉素TDM開(kāi)展相對(duì)廣泛71%（125/177家）。不少文獻(xiàn)報(bào)道[2-5]萬(wàn)古霉素濃度不達(dá)窗比率較高（30%～58%）。由分析前因素帶來(lái)的TDM數(shù)據(jù)錯(cuò)誤發(fā)生比率高達(dá)40%～

70%[6-7]，為此分析前質(zhì)量控制一直為國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室管理所強(qiáng)調(diào)[8-9]。其中標(biāo)準(zhǔn)化采樣在TDM中的重要性，在神經(jīng)精神類(lèi)藥物[7]、抗癲癇藥物[10]、免疫抑制藥物[11]等多個(gè)TDM指南中反復(fù)被強(qiáng)調(diào)。而抗感染藥物TDM相關(guān)研究，作者在考察不達(dá)窗的危險(xiǎn)因素時(shí)，多從患者角度或藥物角度入手，比如：患者血清肌酐、年齡、體重、肝功能、外周水腫情況，以及萬(wàn)古霉素用法用量等，鮮有從標(biāo)本源頭考察。由于分析前階段血液標(biāo)本所經(jīng)路線(xiàn)復(fù)雜、所經(jīng)人員多，容易被管理者忽視，成為質(zhì)量管控中最薄弱的環(huán)節(jié)。本研究探討影響萬(wàn)古霉素血藥濃度結(jié)果的實(shí)驗(yàn)室外因素，以提升TDM報(bào)告解讀的可靠性，并減少患者重復(fù)監(jiān)測(cè)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

回顧性收集2022年1月—12月武漢市第一醫(yī)院LIS系統(tǒng)萬(wàn)古霉素谷濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，包括姓名、性別、年齡、科室、采血時(shí)間、結(jié)果值、取消時(shí)間和取消原因等。由3名臨床藥師按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的“萬(wàn)古霉素標(biāo)本調(diào)查表”從病例系統(tǒng)中記錄患者其他信息，主要包括體重、肝腎功能、萬(wàn)古霉素首次使用時(shí)間、用法用量、療程、溶媒等信息。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①靜脈給予萬(wàn)古霉素；②年齡不小于18歲；③監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①萬(wàn)古霉素局部用藥；②監(jiān)測(cè)峰濃度；③自動(dòng)取消檢測(cè)或其他無(wú)法完成數(shù)據(jù)收集的病例。

1.2 藥品與儀器

萬(wàn)古霉素[VIANEX S.A. （PLANT C）]，規(guī)格

500 mg/支；儀器：Syva Viva-E血藥濃度分析儀（德國(guó)Siemens），線(xiàn)性范圍2～50 mg/L。

1.3 給藥及采血方案

萬(wàn)古霉素靜脈滴注1～3次/d（滴注時(shí)間＞60 min）。依據(jù)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《WS/T 225-2002臨床化學(xué)檢驗(yàn)血液標(biāo)本的收集與處理》標(biāo)準(zhǔn)采集[12]，并滿(mǎn)足以下條件①規(guī)律給予萬(wàn)古霉素至少4劑，下一劑給藥前半小時(shí)內(nèi)采血；②取EDTA-Na2抗凝管，靜脈采血2～3 mL；③無(wú)溶血及脂血發(fā)生；④2 h內(nèi)送檢，保持管口封閉、垂直向上放置。

1.4 萬(wàn)古霉素血液標(biāo)本評(píng)估流程及要點(diǎn)

按照已建立的以標(biāo)本為中心管理流程如圖1所示，個(gè)體化藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室在分析前和分析后（報(bào)告解讀時(shí)）兩個(gè)環(huán)節(jié)按不同的要求和標(biāo)準(zhǔn)（表1）對(duì)萬(wàn)古霉素血液標(biāo)本進(jìn)行評(píng)估和處理。分析前的不合格標(biāo)本不會(huì)進(jìn)入分析檢測(cè)環(huán)節(jié)。藥師及時(shí)將這類(lèi)問(wèn)題與病區(qū)醫(yī)師和護(hù)士做臨床溝通并做檢測(cè)取消處理，同時(shí)就有關(guān)萬(wàn)古霉素標(biāo)本規(guī)范采集和儲(chǔ)存做電話(huà)宣教并發(fā)放相關(guān)宣傳資料。在分析后階段，藥師首先需要了解患者實(shí)際臨床用藥情況，并與標(biāo)本采集信息進(jìn)行核對(duì)，方可評(píng)估標(biāo)本是否合格。合格標(biāo)本進(jìn)行下一步的解讀，而不合格標(biāo)本需要警示臨床：如何規(guī)范操作，何時(shí)采血進(jìn)行萬(wàn)古霉素谷濃度復(fù)查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件包做統(tǒng)計(jì)分析：非正態(tài)分布計(jì)量資料中位數(shù)表示，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，非正態(tài)分布配對(duì)數(shù)據(jù)采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)。P≤0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 科室分布及標(biāo)本評(píng)估資料

共有萬(wàn)古霉素血藥谷濃度監(jiān)測(cè)標(biāo)本177個(gè)，通過(guò)標(biāo)本初評(píng)估進(jìn)入檢測(cè)環(huán)節(jié)的標(biāo)本共計(jì)162個(gè)，涉及20個(gè)科室（主要分布在骨科和重癥醫(yī)學(xué)科，其次是呼吸內(nèi)科，如圖2），92例患者。合格標(biāo)本115個(gè)（64.97%），再評(píng)估不合格有47個(gè)（26.55%），不合格具體分布類(lèi)型見(jiàn)表2所示。

對(duì)于再評(píng)估中不合格的標(biāo)本，聯(lián)系相關(guān)病區(qū)做規(guī)范性宣教后的復(fù)查值做分析，見(jiàn)表3所示。除了3個(gè)醫(yī)囑錯(cuò)誤未復(fù)測(cè)外，其他44個(gè)，復(fù)測(cè)值與首測(cè)值之間的差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），其中“給藥后采血”復(fù)測(cè)前后數(shù)值變化最大，這類(lèi)錯(cuò)誤造成濃度結(jié)果偏高，差值中位數(shù)為-16.5 mg/L。

2.2 萬(wàn)古霉素血藥谷濃度分布資料

如表4所示，萬(wàn)古霉素谷濃度總體達(dá)窗率為46.30%（治療窗：10～20 mg/L），其中包括9.88%再評(píng)估不合格標(biāo)本，標(biāo)本合格同時(shí)濃度達(dá)窗的有59個(gè)（36.42%）。谷濃度未達(dá)窗87個(gè)（53.70%）。47個(gè)再評(píng)估不合格標(biāo)本中有31個(gè)濃度未達(dá)窗，而16個(gè)濃度值在治療窗內(nèi)。

3 討論

萬(wàn)古霉素TDM雖然在各大醫(yī)院開(kāi)展廣泛，但其質(zhì)量控制和管理方面存在較大差距和不足[8，13]，仍然存在“重檢測(cè)，輕解讀”的局面[1]，李沐等[1]報(bào)道僅50%醫(yī)院配套報(bào)告解讀，其中82%會(huì)根據(jù)血藥濃度結(jié)果來(lái)制定個(gè)體化方案。大多數(shù)TDM報(bào)告仍然承襲檢驗(yàn)科的工作模式，只是簡(jiǎn)單地給出檢測(cè)值和參考范圍，藥師作用并不顯著[1，13]，這使得血藥濃度結(jié)果所代表的臨床指導(dǎo)價(jià)值未得到充分呈現(xiàn)。《治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果解讀專(zhuān)家共識(shí)》強(qiáng)調(diào)TDM血液標(biāo)本評(píng)估的重要性，要求解讀人員在做監(jiān)測(cè)結(jié)果分析前，首先需要排除因給藥、采樣方式及時(shí)間不適宜、樣品保存與轉(zhuǎn)送不當(dāng)?shù)葘?dǎo)致的結(jié)果異常[14]。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)從醫(yī)囑開(kāi)具一直到報(bào)告發(fā)布，中間涉及人員、環(huán)節(jié)眾多，如果沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的流程和嚴(yán)格的質(zhì)量管控，很容易引入結(jié)果誤差。TDM結(jié)果誤讀的現(xiàn)象普遍存在。

本文研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)標(biāo)本總不合格比率達(dá)35.03%，不合格的因素均來(lái)自于實(shí)驗(yàn)室之外的分析前階段。值得關(guān)注的是，由此所帶來(lái)的TDM數(shù)據(jù)誤差極大，如果不去識(shí)別此類(lèi)錯(cuò)誤，勢(shì)必帶來(lái)萬(wàn)古霉素治療方案的誤讀，造成臨床療效的錯(cuò)誤評(píng)價(jià)，延誤患者疾病治療，甚至加大患者腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)。標(biāo)本不合格問(wèn)題的影響不容忽視[15]，本文以標(biāo)本為中心的管理模式，在分析前后分別對(duì)標(biāo)本從不同的側(cè)重點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。為了兼顧檢測(cè)的時(shí)效性，初評(píng)估只做容易辨識(shí)的錯(cuò)誤評(píng)判，比如采血管選擇錯(cuò)誤、脂血、溶血、血樣送檢錯(cuò)誤等。而且這些問(wèn)題比較容易通過(guò)臨床宣教提高護(hù)士的認(rèn)知來(lái)解決。再評(píng)估的時(shí)機(jī)選擇在檢測(cè)結(jié)果得到后而報(bào)告出具前。藥師根據(jù)患者病程以及用藥實(shí)際情況，從萬(wàn)古霉素TDM醫(yī)囑開(kāi)具的時(shí)機(jī)、給藥時(shí)間點(diǎn)、采血時(shí)間點(diǎn)等各方面對(duì)標(biāo)本進(jìn)行綜合評(píng)估。將再評(píng)估的結(jié)果呈現(xiàn)在解讀報(bào)告中，為臨床醫(yī)師方案調(diào)整提供參考。本研究中再評(píng)估不合格比率達(dá)26.55%，遠(yuǎn)高于初評(píng)估不合格標(biāo)本占比8.47%。其中絕大多數(shù)屬于萬(wàn)古霉素采血時(shí)機(jī)錯(cuò)誤（即未達(dá)穩(wěn)態(tài)谷濃度或采血時(shí)間點(diǎn)錯(cuò)誤），由此帶來(lái)的結(jié)果偏差巨大（比如給藥后采血，差值大-16.5 mg/L）。這類(lèi)錯(cuò)誤往往更具隱蔽性，不容易被識(shí)別，只能在藥師審核病例資料后才能發(fā)現(xiàn)。王君燕等[16]以群體藥代動(dòng)力學(xué)（PPK）模型模擬定量分析，發(fā)現(xiàn)采樣時(shí)間誤差（提前或延遲）是對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生偏差影響最大的因素。能同時(shí)滿(mǎn)足標(biāo)本合格和濃度達(dá)窗這兩個(gè)條件的僅占36.42%，大部分濃度未達(dá)窗，且標(biāo)本不合格。不少文獻(xiàn)表明萬(wàn)古霉素血藥濃度不達(dá)窗比率高，而這部分?jǐn)?shù)據(jù)中有多少是因?yàn)闃?biāo)本不合格造成的，就不得而知了。從這個(gè)角度來(lái)看，萬(wàn)古霉素TDM檢測(cè)值與患者臨床療效之間存在一定的矛盾也就不難理解了。

這類(lèi)問(wèn)題該如何避免，關(guān)鍵在于人員認(rèn)知的提升以及各環(huán)節(jié)之間的協(xié)調(diào)。藥師的緊密參與變得格外重要。日本一家醫(yī)院藥學(xué)部與臨床檢查部合作實(shí)行TDM協(xié)作支援系統(tǒng)，明確要求從事TDM的技師具備藥師執(zhí)照，文章特別強(qiáng)調(diào)了醫(yī)藥護(hù)相互協(xié)作是TDM實(shí)施的重要前提[17]。藥師作為治療團(tuán)隊(duì)中的一員，有義務(wù)對(duì)醫(yī)務(wù)人員做TDM認(rèn)知、合理用藥宣教[18]，

進(jìn)一步規(guī)范TDM分析前流程。再者，規(guī)范TDM報(bào)告解讀流程，識(shí)別并設(shè)置整個(gè)過(guò)程的質(zhì)量指標(biāo)（QI），以此制定具備可操作性的核查要點(diǎn)和方法[8]。這樣，TDM結(jié)果的解讀判斷更加客觀，可靠性隨之提升。本研究團(tuán)隊(duì)近兩年采用以上管理模式，在風(fēng)濕免疫病患者他克莫司和環(huán)孢素的合理使用上取得一定成效，TDM標(biāo)本合格率達(dá)90%，血藥濃度達(dá)窗率高于70%[19]?；诒狙芯拷Y(jié)果，本研究團(tuán)隊(duì)日前已將該模式針對(duì)所有TDM項(xiàng)目在全院范圍內(nèi)推廣，以期實(shí)現(xiàn)所有TDM結(jié)果都建立在標(biāo)本合格的基礎(chǔ)上。一項(xiàng)有關(guān)萬(wàn)古霉素前瞻性研究中，有藥師參與的TDM組萬(wàn)古霉素谷濃度達(dá)窗率高達(dá)67.8%，而無(wú)藥師參與的non-TDM組僅為47.6%。Swartling等[20]發(fā)現(xiàn)臨床藥師指導(dǎo)下萬(wàn)古霉素谷濃度血液標(biāo)本采集時(shí)間準(zhǔn)確性由37%提升至78%。徐關(guān)麗等[21]研究發(fā)現(xiàn)在臨床藥師指引下不僅能提升萬(wàn)古霉素TDM監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)的準(zhǔn)確性、谷濃度達(dá)窗率，還可以降低萬(wàn)古霉素相關(guān)AKI發(fā)生率。本研究中共有20個(gè)科室參與萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)，大部分集中在骨科和ICU，其他科室標(biāo)本相對(duì)少。然而，從本機(jī)構(gòu)萬(wàn)古霉素實(shí)際用量上看，神經(jīng)外科、血液內(nèi)科、NCU、皮膚科并不在少數(shù)。主要原因在于臨床監(jiān)測(cè)意識(shí)仍不足，未來(lái)藥師發(fā)揮作用的空間巨大。

綜上，藥師參與下的標(biāo)本評(píng)價(jià)對(duì)萬(wàn)古霉素谷濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性和指導(dǎo)性起著積極作用，不僅體現(xiàn)了藥師價(jià)值，還使TDM臨床指導(dǎo)意義最大化，保證了萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用的安全與合理。但本研究也存在一定局限性，如只做了回顧性分析，未做前瞻性設(shè)計(jì)來(lái)驗(yàn)證回顧性分析的可靠性，且納入樣本量有限，可能對(duì)結(jié)果造成偏倚。下一步將考慮擴(kuò)大樣本量和考察因素做前瞻性設(shè)計(jì)，繼續(xù)深入研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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文章編號(hào)：1001-8689（2024）09-1045-06

收稿日期：2023-09-16

基金項(xiàng)目：“十二五”中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科臨床中藥學(xué)建設(shè)項(xiàng)目（No. 國(guó)中醫(yī)藥人教發(fā)[2012]32號(hào)）；湖北省臨床藥學(xué)重點(diǎn)專(zhuān)科（No. 鄂衛(wèi)通[2019]125號(hào)）；深圳市葉澄海慈善基金會(huì)（No. 2023LCYXGZMS5-2）

作者簡(jiǎn)介：劉劍敏，女，博士，副主任藥師，研究方向?yàn)獒t(yī)院藥學(xué)、治療藥物監(jiān)測(cè)與藥物基因檢測(cè)。E-mail： 81683985@qq.com

*通信作者，E-mail： oldcat305@163.com