地產(chǎn)化注射用頭孢唑林鈉對(duì)葡萄球菌體外PK/PD研究

摘要：目的 研究地產(chǎn)化注射用頭孢唑林鈉對(duì)葡萄球菌的體外抗菌效果，為臨床用藥提供參考。方法 通過(guò)藥敏實(shí)驗(yàn)、殺菌曲線和體外藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics， PK/PD）模型比較地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉體外抗菌效果。結(jié)果 地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉對(duì)所測(cè)4株細(xì)菌的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration， MIC）值完全一致，對(duì)金黃色葡萄球菌ATCC29213、2株臨床分離甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin-susceptible Staphylococcus aureus， MSSA）的MIC值均為0.25 μg/mL，對(duì)1株甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌（methicillin-susceptible coagulas-negative Staphylococcus， MSCNS）MIC值均為0.06 μg/mL。2種頭孢唑林鈉對(duì)4株葡萄球菌在3種藥物濃度下的殺菌曲線無(wú)顯著差異，藥物濃度為1×MIC時(shí)細(xì)菌生長(zhǎng)受到明顯抑制，4株細(xì)菌24 h菌液濃度增量小于2 lgCFU/mL，藥物濃度為2×MIC和4×MIC時(shí)，菌落數(shù)量均由6 lgCFU/mL持續(xù)下降到3 lgCFU/mL左右。分析動(dòng)態(tài)殺菌曲線發(fā)現(xiàn)，2種頭孢唑林鈉整體PK/PD模擬結(jié)果相似，但對(duì)于菌株MSCNS117933和MSSA164342的殺菌曲線面積差，地產(chǎn)化頭孢唑林鈉參數(shù)值為（151.40±0.05）和（177.69±2.79） lgCFU·h/mL，原廠頭孢唑林鈉參數(shù)值為（151.10±0.11）和（170.4±1.96） lgCFU·h/mL，地產(chǎn)化參數(shù)值均大于原廠。結(jié)論 地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉對(duì)葡萄球菌的抗菌效果整體相同。

關(guān)鍵詞：頭孢唑林鈉；藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)；地產(chǎn)化；葡萄球菌；殺菌曲線；體外

中圖分類號(hào)：R978.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

In vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic studies on localized cefazolin sodium for injection against staphylococci

Du Mengjiao1，2， Wang Xueting3，4，" and Xiao Yonghong2，3，4

（1 Shandong First Medical University amp; Shandong Academy of Medical Sciences， Ji'nan 250117; 2 Jinan Microecological Biomedicine Shandong Laboratory， Ji'nan 250098; 3 Collaborative Innovation Center for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases ， State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases， the First Hospital of Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou" 310003; 4 Research Units of" Infectious disease and Microecology， Chinese Academy of Medical Sciences， Hangzhou 310003）

Abstract Objective To investigate the in vitro antimicrobial effects of cefazolin sodium for injection against staphylococci and provide reference for clinical medication. Methods Comparison of in vitro antimicrobial efficacy of localized and original cefazolin sodium by in vitro antibacterial susceptibility test， time-kill curve and pharmacokinetics/pharmacodynamics modeling was processed. Results The minimum inhibitory concentration （MIC） values of localized and original cefazolin sodium against staphylococci were consistent， with 0.25 μg/mL against Staphylococcus aureus （S. aureus） ATCC29213 and 2 clinical strains of methicillin-sensitive S. aureus （MSSA）， and 0.06 μg/mL against 1 strain of methicillin-sensitive coagulase-negative Staphylococcus （MSCNS）. There was no significant difference in the time-kill curve of the 2 types of cefazolin sodium against the 4 strains of S. aureus at 3 drug concentrations. Bacteria was significantly inhibited at the drug concentration of 1×MIC， and the total number of colonies of 4 strains increased by less than 2 lgCFU/mL in 24 h. The number of colonies gradually decreased from 6 lgCFU/mL to about 3 lgCFU/mL at the 2×MIC and 4×MIC drug concentrations. Overall， the PK/PD results of the 2 agents were similar by analyzing the dynamic sterilization curves， but the area difference of the bactericidal curves of localized cefazolin sodium against MSCNS117933 and MSSA164342 were greater than those of the original cefazolin sodium. The parameter values of the original cefazolin sodium were （151.40±0.05）and （177.69±2.79） lgCFU·h/mL， and the localized cefazolin sodium were （151.10±0.11） and （170.4±1.96） lgCFU·h/mL， respectively. Conclusion The antibacterial effect of localized cefazolin sodium against staphylococci is the same as that of original cefazolin sodium.

Key words" " Cefazolin sodium; Pharmacokinetics/Pharmacodynamics; Localized product; Staphylococcus; Time-kill curves; In vitro

頭孢唑林為第一代頭孢菌素，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的抗菌作用強(qiáng)于第二代和第三代，是世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO）和我國(guó)國(guó)家基本藥物，臨床上主要用于甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌等敏感致病菌引起的各種感染及外科圍術(shù)期預(yù)防用藥[1]。

ACS Dobfar公司生產(chǎn)的頭孢唑林鈉于1973年以品牌產(chǎn)品在美國(guó)注冊(cè)上市，已同時(shí)被美國(guó)藥監(jiān)局和中國(guó)藥監(jiān)局認(rèn)定為參比制劑（標(biāo)準(zhǔn)制劑）[2]?，F(xiàn)已廣泛在歐洲、美國(guó)和中國(guó)等多個(gè)地區(qū)和國(guó)家臨床應(yīng)用[3]。廣東金素制藥有限公司所持證的注射用頭孢唑林鈉為采用參比制劑持證商ACS Dobfar相同供應(yīng)鏈并獲其授權(quán)進(jìn)行地產(chǎn)化品種，首家通過(guò)了國(guó)家藥監(jiān)局仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)并中選第五批國(guó)家藥品集中采購(gòu)[4]。

體外PK/PD模型是藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的綜合分析模型，可以對(duì)多種給藥方式、劑量、間隔乃至適應(yīng)癥等進(jìn)行模擬分析，能夠部分反映藥物、機(jī)體和病原菌三者之間的相互作用關(guān)系和藥效隨時(shí)間變化的規(guī)律，目前已廣泛應(yīng)用于抗菌藥物研究的多個(gè)方面[5-6]。故本研究選擇體外PK/PD模型，進(jìn)行地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉的體外抗菌活性的比較，評(píng)估二者藥效學(xué)一致性，為臨床用藥提供參考。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 藥品和培養(yǎng)基

參比制劑原廠頭孢唑林鈉（生產(chǎn)批號(hào)2010E0）購(gòu)自意大利ACS Dobfar公司；地產(chǎn)化頭孢唑林鈉（生產(chǎn)批號(hào)101220500）購(gòu)自廣東金素制藥有限公司； Mueller-Hinton Broth液體培養(yǎng)基（MHB，貨號(hào)CM0405B），Mueller-Hinxton Agar固體培養(yǎng)基（MHA，貨號(hào)CM0337），均購(gòu)自英國(guó)Oxoid公司。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)菌株

金黃色葡萄球菌標(biāo)準(zhǔn)株ATCC29213；臨床分離株MSSA164342、MSSA172694和MSCNS117933，均為本實(shí)驗(yàn)室保存菌株。

1.2 方法

1.2.1 最低抑菌濃度測(cè)定

測(cè)定方法參照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室研究標(biāo)準(zhǔn)（Clinical And Laboratory Standards Institute， CLSI）推薦方法[7]，地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉對(duì)4株細(xì)菌的MIC值采用瓊脂稀釋法進(jìn)行測(cè)定。

1.2.2 靜態(tài)殺菌曲線測(cè)定

過(guò)夜培養(yǎng)的菌液，使用比濁儀調(diào)至1.5×108 CFU/mL，將調(diào)配好的菌懸液10倍稀釋后分別取400 μL加入藥物濃度分別為0、1×MIC、2×MIC和4×MIC的搖菌管（加入菌液前管中MHB肉湯體積為3.6 mL，加入菌液后相當(dāng)于菌液作10倍稀釋）中震蕩孵育，使初始接種菌量為106 CFU/mL左右。細(xì)菌接種到搖菌管后連續(xù)孵育24 h，在實(shí)驗(yàn)開始后的0、1、2、4、6、8、12和24 h各收集100 μL樣品，使用0.9%生理鹽水稀釋后接種至MHA平板，37 ℃孵育20 h后進(jìn)行計(jì)數(shù)。實(shí)驗(yàn)均重復(fù)3次，根據(jù)3次實(shí)驗(yàn)結(jié)果繪制殺菌曲線。由于菌落計(jì)數(shù)的最佳數(shù)量為300～30個(gè)菌落，超過(guò)則過(guò)密，小于則稀釋倍數(shù)太大，原液涂板時(shí)，菌落數(shù)為30定為檢測(cè)下限，大約為3.96×102 CFU/mL，少于30則按照實(shí)際數(shù)量進(jìn)行計(jì)數(shù)。

1.2.3 頭孢唑林鈉體外PK過(guò)程模擬

按照說(shuō)明書中頭孢唑林鈉在健康人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行PK過(guò)程的模擬，給藥方案為1g iv. q8h，每次靜滴0.5 h，共24 h[8]。原廠頭孢唑林鈉具體PK參數(shù)：峰濃度（Cmax）185 μg/mL，半衰期（t1/2）2.0 h以及達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為30 min[1]；地產(chǎn)化頭孢唑林鈉峰濃度為188 μg/mL，其余參數(shù)同原廠參比制劑。根據(jù)一房室模型繪制藥時(shí)濃度曲線[9]（圖1）。

1.2.4 體外PK/PD模擬

本研究采用PASS-400血藥濃度自動(dòng)模擬儀（日本Dainippon Seiki公司）（圖2）進(jìn)行體外PK/PD研究，該儀器由配套軟件PASS-402W（Version 2.00，日本Dainippon Seiki公司）操控，儀器分為中央室、培養(yǎng)基儲(chǔ)液室、抗菌藥物儲(chǔ)液室和廢液室4部分，各部分由無(wú)菌注射器、滅菌三通和配管相互連接，形成一個(gè)封閉系統(tǒng)。中央室、培養(yǎng)基儲(chǔ)液室、抗菌藥物儲(chǔ)液室為3個(gè)1000 mL三角燒瓶，中央室中有一個(gè)磁力攪拌子，持續(xù)旋轉(zhuǎn)使中央室藥物濃度均一。在PASS-402W軟件中輸入藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)后，軟件將根據(jù)模擬出的藥物濃度時(shí)間曲線（圖1）操控PASS-400儀器還原抗菌藥物在人體內(nèi)的代謝過(guò)程，借助氣缸泵將抗菌藥物從藥物儲(chǔ)液室以恒定的速度泵入中央室，給藥過(guò)程持續(xù)30 min，同時(shí)將新鮮的肉湯從培養(yǎng)基儲(chǔ)液室泵入中央室和以不同的消除速度將含藥培養(yǎng)基從中央室泵出，模擬藥物的代謝過(guò)程。模擬過(guò)程中，中央室的體積恒定，中央室、培養(yǎng)基儲(chǔ)液室和抗菌藥物儲(chǔ)液室均置于37 ℃恒溫水浴中。實(shí)驗(yàn)前后各部分需要高壓滅菌，組裝各部件時(shí)需要無(wú)菌操作。

將高壓滅菌后的各部件組裝完成后，添加適量頭孢唑林鈉儲(chǔ)備液至含有500 mL 0.9%生理鹽水的抗菌藥物儲(chǔ)液室中，儲(chǔ)液室中所需地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉藥物濃度分別為275和350 μg/mL（藥物濃度通過(guò)PASS-402W軟件模擬得出）。過(guò)夜培養(yǎng)的菌液，使用比濁儀調(diào)至1.5×108 CFU/mL，取1 mL接種到含有100 mL MHB肉湯的中央室中，初始接種菌量為106 CFU/mL左右。細(xì)菌接種到中央室后連續(xù)孵育24" h，在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)（0、1、2、4、6、8、12和24 h）收集1 mL樣品，使用0.9%生理鹽水稀釋后接種至MHA平板，37 ℃孵育20 h后進(jìn)行計(jì)數(shù)，實(shí)驗(yàn)均重復(fù)3次，根據(jù)3次實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.5 PD參數(shù)測(cè)定

最大殺菌量（maximum kill down， MKD）、再生至初始菌量所需時(shí)間（bacterial growth recovery time， RT）和24 h殺菌量（ΔlgN24）使用PASS-400系統(tǒng)分析得出，殺菌曲線下面積（area under kill curve， AUKC）和藥物殺菌曲線與細(xì)菌生長(zhǎng)空白對(duì)照曲線面積差（IE）使用GraphPad Prism 8.0.2軟件（美國(guó)graphpad software公司）積分獲得，殺菌速率（killing rate， KR）計(jì)算：各時(shí)間點(diǎn)給藥組減去對(duì)照組菌落計(jì)數(shù)，然后0與2 h菌落計(jì)數(shù)差值相減再除以時(shí)間差[6]，可以轉(zhuǎn)化為下式（圖3）：

KR=

N給藥（0h）：給藥組0 h時(shí)菌落計(jì)數(shù)值；N給藥（2h）：給藥組2 h時(shí)菌落計(jì)數(shù)值；N對(duì)照（0h）：對(duì)照組0 h時(shí)菌落計(jì)數(shù)值；N對(duì)照（2h）：對(duì)照組2 h時(shí)菌落計(jì)數(shù)值。

1.2.6 統(tǒng)計(jì)分析

使用GraphPad Prism 8.0.2軟件（美國(guó)Graphpad software公司）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉對(duì)4株菌的PD參數(shù)的值以（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較二者對(duì)4株細(xì)菌的PD參數(shù)是否有差異，Plt;0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥敏實(shí)驗(yàn)

地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉對(duì)4株細(xì)菌均敏感且MIC值一致，ATCC29213、2株MSSA的MIC值均為0.25 μg/mL，1株MSCNS的MIC值均為0.06 μg/mL。

2.2 靜態(tài)殺菌曲線

1×MIC、2×MIC和4×MIC藥物濃度下，地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉對(duì)4株細(xì)菌的殺菌曲線均無(wú)顯著差異。藥物濃度為1×MIC時(shí)，4株菌的生長(zhǎng)均受到明顯抑制，12 h之后菌落數(shù)量緩慢上升，24 h菌液濃度增量小于2 lgCFU/mL；藥物濃度為2×MIC和4×MIC時(shí)殺菌效果類似，符合頭孢唑林時(shí)間依賴型殺菌的特點(diǎn)，菌落數(shù)量呈現(xiàn)出一直下降的趨勢(shì)，由6 lgCFU/mL下降到3 lgCFU/mL左右，地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉均表現(xiàn)出良好的殺菌效果（圖4）。

2.3 動(dòng)態(tài)殺菌曲線

2.3.1 地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉殺菌作用

在體外PK模擬情況下，地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉整體殺菌效果類似。但對(duì)ATCC29213，原廠頭孢唑林鈉較地產(chǎn)化頭孢唑林鈉更加迅速地將細(xì)菌清除，12 h時(shí)所采集樣本已不能培養(yǎng)出細(xì)菌，且無(wú)菌株復(fù)生現(xiàn)象，對(duì)MSSA172494，原廠頭孢唑林鈉則稍差于地產(chǎn)化頭孢唑林鈉，24 h時(shí)仍能檢出細(xì)菌（菌量在1 lgCFU/mL左右）。從殺菌曲線下面積分析，對(duì)MSSA164342，地產(chǎn)化頭孢唑林鈉殺菌曲線幾乎在實(shí)驗(yàn)全程中都明顯低于參比頭孢唑林鈉殺菌曲線，顯示出更優(yōu)越的殺菌效果（圖5）。

2.3.2 地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉PD參數(shù)比較

比較地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉對(duì)菌株ATCC29213和MSSA172694的各PD參數(shù)發(fā)現(xiàn)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于菌株MSSA164342，地產(chǎn)化頭孢唑林鈉IE為（177.69±2.79） lgCFU·h/mL，原廠頭孢唑林鈉為（170.4±1.96） lgCFU·h/mL，二者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于菌株MSCNS117933，地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉對(duì)PD參數(shù)MKD、ΔlgN24、AUKC、IE以及KR均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.05（表1）。地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉組24 h內(nèi)各菌株均未發(fā)現(xiàn)再生現(xiàn)象，故再生至初始菌量時(shí)間RT均記為大于24 h。

3 討論

參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品，通常具有完整的臨床研究數(shù)據(jù)，如原研藥品或國(guó)際公認(rèn)的同種藥物。參比制劑是處方工藝合理、質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切的藥品。由于常規(guī)的注射用藥品一致性評(píng)價(jià)并不要求進(jìn)行藥效學(xué)比較臨床研究，不能完全反映抗菌藥物臨床使用過(guò)程的一致性[2]?！夺t(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物集中帶量采購(gòu)管理專家共識(shí)》鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)完善集采抗菌藥物臨床綜合評(píng)價(jià)的方法學(xué)體系建設(shè)，充分利用各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，按照《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南（2021版試行）》組織開展科學(xué)規(guī)范的抗菌藥物臨床綜合評(píng)價(jià)。先后有多位學(xué)者采用體外和體內(nèi)多種實(shí)驗(yàn)方法對(duì)仿制藥和參比制劑療效是否一致進(jìn)行了考察。包括通過(guò)藥敏實(shí)驗(yàn)和靜態(tài)殺菌曲線比較仿制藥和參比藥的體外抗菌活性和殺菌效率[10-11]；通過(guò)蒙特卡羅模擬比較仿制藥和參比制劑在特定給藥方案以及不同MIC下PK/PD靶值的達(dá)標(biāo)概率，進(jìn)行臨床療效的預(yù)測(cè)[12-13]；通過(guò)體外PK/PD模型動(dòng)態(tài)研究抗菌藥物與細(xì)菌的作用關(guān)系，繪制殺菌曲線、比較PD參數(shù)[6，14]；以及利用動(dòng)物感染模型[15]和開展臨床試驗(yàn)[16-18]進(jìn)行仿制藥和參比藥體內(nèi)抗菌療效的比較等。部分結(jié)果表明，通過(guò)了生物等效性評(píng)價(jià)的一些仿制藥藥效仍不能與參比制劑相媲美。原因可能在于仿制藥活性成分實(shí)際含量與標(biāo)注含量有所差異[12]以及雜質(zhì)和所添加輔料影響了藥效的發(fā)揮[16]。

本研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉對(duì)4株細(xì)菌均敏感且MIC值完全一致，2株MSSA MIC值為0.25 μg/mL，與文獻(xiàn)中0.25～0.5 μg/mL藥敏結(jié)果相符[19]?；贛IC值，觀察在1、2和4倍MIC藥物濃度下殺菌情況，地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉殺菌曲線同樣沒(méi)有顯著差異。1×MIC藥物濃度下細(xì)菌生長(zhǎng)先被抑制，大約12 h后菌落數(shù)量開始明顯增加，2×MIC和4×MIC藥物濃度殺菌效果類似，與文獻(xiàn)中結(jié)果一致[20]，該結(jié)果與頭孢唑林鈉為時(shí)間依賴型抗菌藥物相符。

進(jìn)一步PK/PD模擬的結(jié)果表明，地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉對(duì)其中2株細(xì)菌PD參數(shù)的值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于菌株MSCNS，PD參數(shù)MKD、ΔlgN24、KR、AUKC和IE皆有差異。由于PD參數(shù)IE綜合考慮了藥物殺菌曲線與細(xì)菌生長(zhǎng)空白對(duì)照曲線，直接衡量抗菌劑的抗菌效果，有學(xué)者認(rèn)為IE更能全面、無(wú)偏倚地評(píng)估各抗菌藥物不同給藥方案下的治療效果[21]。同樣另一株MSSA164342也是地產(chǎn)化頭孢唑林鈉IE的值大于參比頭孢唑林鈉，提示地產(chǎn)化頭孢唑林鈉的藥效不遜色甚至略優(yōu)于原廠頭孢唑林鈉。

本研究亦有一些不足之處，雖然有研究表明體外模型和動(dòng)物感染模型的研究結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]，但是體外PK/PD模型無(wú)法模擬機(jī)體、細(xì)菌和藥物之間的相互作用，包括免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的清除能力，藥物對(duì)機(jī)體免疫能力的影響，機(jī)體對(duì)藥物的代謝作用、機(jī)體內(nèi)代謝產(chǎn)物以及內(nèi)環(huán)境的理化性質(zhì)對(duì)藥物的影響等[23]，所以對(duì)于地產(chǎn)化與原廠頭孢唑林鈉整體抗菌效果類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，仍需在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床應(yīng)用中進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，本研究的實(shí)驗(yàn)菌株只有4株，數(shù)量較少，考慮在進(jìn)一步的研究中，擴(kuò)大菌株數(shù)量，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更具有代表性。此外，在接下來(lái)的研究中也會(huì)增加對(duì)中央室藥物濃度的檢測(cè)，確保中央室藥物濃度與人體藥動(dòng)學(xué)過(guò)程相契合。

總之，本研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明參比制劑地產(chǎn)化（金素）與原廠（ACS Dobfar）頭孢唑林鈉對(duì)葡萄球菌整體抗菌效果類似。結(jié)果一方面可以彌補(bǔ)地產(chǎn)化頭孢唑林鈉臨床療效研究的不足，作為臨床用藥時(shí)的重要參考，增加醫(yī)師、藥師和患者對(duì)于廣東金素頭孢唑林鈉的用藥信心，緩解患者經(jīng)濟(jì)壓力；另一方面又為一致性評(píng)價(jià)方法提供思路，作為藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的綜合分析模型，體外PK/PD模型是能夠反映藥效隨藥物濃度及時(shí)間變化的規(guī)律， 比起以PK參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的生物等效性研究，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

參 考 文 獻(xiàn)

Sagent Pharmaceuticals. Cefazolin for Injection， USP[EB/OL]. [2023-09-20]. https：//www.sagentpharma.com/wp-content/uploads/2021/01/Cefazolin-for-Injection_SDV_PI_Dec-2020.pdf.

Food and Drug Administration. Drugs@FDA： FDA-Approved Drugs[EB/OL]. [2023-04-20]. https：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm？event=overview.processamp;ApplNo=065306.

武建卓， 肖慧， 洪建文. 注射用頭孢唑林鈉國(guó)內(nèi)外質(zhì)量現(xiàn)狀分析[J]. 國(guó)外醫(yī)藥（抗生素分冊(cè)）， 2020， 41（6）： 416-419.

山東金城醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司董事會(huì). 山東金城醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司關(guān)于子公司注射用頭孢唑林鈉首家通過(guò)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)的公告[EB/OL]. [2023-08-20]. http：//static.cninf o.com.cn/finalpage/2021-01-19/1209142398.PDF.

王芳， 劉亞娜， 吳香云， 等. 藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)模型在制定及優(yōu)化抗菌藥物給藥方案中的應(yīng)用[J]. 動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 2021， 42（7）： 110-114.

楊凱， 張舜天， 黃晨， 等. 國(guó)產(chǎn)與原研利奈唑胺對(duì)革蘭陽(yáng)性菌體外PK/PD比較研究[J]. 中國(guó)抗生素雜志， 2023， 48（2）： 209-214.

Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing， 32st edition[EB/OL]. [2023-01-20]. https：//clsi.org/ standards/products/microbiology/documents/m100/.

山東金城醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司. 注射用頭孢唑林鈉說(shuō)明書[EB/OL]. [2024-03-20]. http：//www.jinchengpharm.com/wap_products_detail_cn/id/70.html.

Andriole V T. Pharmacokinetics of cephalosporins in patients with normal or reduced renal function[J]. J Infect Dis， 1978，" 137（Suppl）： S88-s99.

馬攀， 陳勇川， 胡顯飛， 等. 仿制和原研左氧氟沙星的體外抗菌活性比較[J]. 中南藥學(xué)， 2021， 19（1）： 56-61.

胡顯飛. 基于抗菌藥物PK/PD特性的頭孢克洛仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)[D]. 重慶： 陸軍軍醫(yī)大學(xué)， 2021.

Schito G C， Keenan M H. Predicting the clinical efficacy of generic formulations of ceftriaxone[J]. J Chemother， 2005， 17（Suppl 2）： 33-40.

Ma P， Shang S， Feng W， et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic comparison between generic and brand-name levofloxacin based on Monte Carlo simulation[J]. J Glob Antimicrob Resist， 2023， 33： 120-129.

張舜天， 黃晨， 嵇金如， 等. 體外PK/PD對(duì)國(guó)產(chǎn)與原研替加環(huán)素抗菌效果比較[J]. 中華臨床感染病雜志， 2020， 13（4）： 264-269.

Agudelo M， Rodriguez C A， Pelaez C A， et al. Even apparently insignificant chemical deviations among bioequivalent generic antibiotics can lead to therapeutic nonequivalence： The case of meropenem[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2014， 58（2）： 1005-1018.

Bendas E R， Rezk M R， Badr K A. Drug interchangeability of generic and brand products of fixed dose combination tablets of sofosbuvir and ledipasvir （400/90 mg）： Employment of reference scaled average bioequivalence study on healthy egyptian volunteers[J]. Clin Drug Investig， 2018， 38（5）： 439-448.

Chen B， Chen Z， Lv D， et al. Pharmacokinetics， bioequivalence， and safety studies of amlodipine besylate in healthy subjects[J]. Clin Pharmacol Drug Dev， 2022， 11（6）： 717-723.

Pathak P， Pandit V A， Dhande P P. Bioequivalence of generic and branded amoxicillin capsules in healthy human volunteers[J]. Indian J Pharmacol， 2017， 49（2）： 176-181.

Sweeney D， Shinabarger D L， Arhin F F， et al. Comparative in vitro activity of oritavancin and other agents against methicillin-susceptible and methicillin-resistant Staphylococcus aureus[J]. Diagn Microbiol Infect Dis， 2017， 87（2）： 121-128.

Heffernan A， Alawie J， Wallis S C， et al. Pharmacodynamic evaluation of a single dose versus a 24-Hour course of multiple dxoses of cefazolin for surgical prophylaxis[J].Antibiotics （Basel）， 2021， 10（5）： 602.

Firsov A A， Vostrov S N， Shevchenko A A， et al. Parameters of bacterial killing and regrowth kinetics and antimicrobial effect examined in terms of area under the concentration-time curve relationships： Action of ciprofloxacin against Escherichia coli in an in vitro dynamic model[J]. Antimicrob Agents Chemother， 1997， 41（6）： 1281-1287.

Bonapace C R， Friedrich L V， Bosso J A， et al. Determination of antibiotic effect in an in vitro pharmacodynamic model： Comparison with an established animal model of infection[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2002， 46（11）： 3574-3579.

王林， 劉偉， 李昕， 等. 體外PK/PD模型在優(yōu)化抗菌藥物給藥方案中的應(yīng)用[J]. 中國(guó)感染控制雜志， 2014， 13（1）： 58-61.

文章編號(hào)：1001-8689（2024）09-1075-07

收稿日期：2024-02-26

作者簡(jiǎn)介：杜夢(mèng)嬌，女，生于2000年，在讀碩士研究生，主要研究方向?yàn)榭咕幬颬K/PD研究，E-mail： 2567529079@qq.com

*通信作者，E-mail： xiao-yonghong@163.com