影像學(xué)和組織學(xué)診斷膽石癥合并非酒精性脂肪性肝病的一致性研究

【摘要】 背景 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是常見的消化系統(tǒng)疾病，臨床工作中常用影像學(xué)檢查方法對其診斷，目前尚缺乏以組織學(xué)為“金標(biāo)準(zhǔn)”評估影像學(xué)診斷方法效能的研究。目的 研究影像學(xué)和組織學(xué)診斷NAFLD的一致性，并分析膽石癥（GD）患者合并NAFLD的影響因素。方法 選取2021年1月—2022年7月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院）肝膽外科收治的行單純膽囊切除術(shù)且進(jìn)行術(shù)中肝組織活檢的53例GD患者為研究對象。收集研究對象的人口學(xué)特征、BMI、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)及組織學(xué)結(jié)果，采用Kappa一致性檢驗(yàn)評價(jià)影像學(xué)和組織學(xué)診斷NAFLD的一致性，依據(jù)組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)將研究對象分為NAFLD組（n=15）和非NAFLD組（n=38），采用多因素Logistic回歸分析探討GD患者合并NAFLD的影響因素。結(jié)果 GD患者中NAFLD影像學(xué)檢出率20.7%（11/53），低于組織學(xué)檢出率28.3%（15/53）（Kappa=0.404，P=0.001），影像學(xué)檢查診斷NAFLD的靈敏度為60.0%（9/15），特異度為94.7%（36/38），漏診率為40.0%（6/15）。15例組織學(xué)表現(xiàn)NAFLD的患者中非酒精性脂肪肝（NAFL）8例、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）7例，無NASH相關(guān)肝硬化患者，NASH亞組纖維化比例（5/7）高于NAFL亞組（1/8）（P=0.041）。NAFLD組和非NAFLD組的BMI、SBP、空腹血糖（FPG）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，BMI（OR=1.500，95%CI=1.084～2.075，P=0.014）和FPG（OR=2.163，95%CI=1.246～3.756，P=0.006）是GD患者合并NAFLD的影響因素。結(jié)論 與組織學(xué)診斷比較，影像學(xué)診斷NAFLD漏診率較高，以影像學(xué)診斷為流行病學(xué)調(diào)查手段可能低估NAFLD的發(fā)病率；高BMI和高FPG是GD合并NAFLD的主要危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】 非酒精性脂肪性肝??；組織學(xué)；影像診斷；一致性

【中圖分類號】 R 575.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0539

Consistency Analysis of Imaging and Histological Diagnosis of Non-alcoholic Fatty Liver Disease

HU Yifan1，CHEN Miaoyang1，XIONG Qingfang1，ZHONG Yandan1，LIU Duxian2，GU Aidong3，YANG Yongfeng1*

1.Department of Hepatology，Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine/Nanjing Second Hospital，Nanjing 210003，China

2.Department of Pathology，Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine/Nanjing Second Hospital，Nanjing 210003，China

3.Department of General Surgery，Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine/Nanjing Second Hospital，Nanjing 210003，China

*Corresponding author：YANG Yongfeng，Chief physician/Professor；E-mail：yangyongfeng@njucm.edu.cn

【Abstract】 Background Nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）is a common digestive system disease，which is often diagnosed by imaging methods in clinical work. At present，there is a lack of research on the effectiveness evaluation of imaging diagnostic methods with histology as the gold standard. Objective To study the consistency of imaging and histological diagnosis of NAFLD，and to analyze the influencing factors of gallstone disease（GD）complicated with NAFLD. Methods From January 2021 to July 2022，53 patients with GD who underwent simple cholecystectomy and liver biopsy were selected from the Department of Hepatobiliary surgery，Nanjing Hospital affiliated to Nanjing University of traditional Chinese Medicine. The demographic characteristics，BMI，systolic blood pressure（SBP）and diastolic blood pressure（DBP）of the subjects were collected，and the laboratory indexes，imaging and histological results were collected. The consistency of imaging and histological diagnosis of NAFLD was evaluated by Kappa consistency test. According to the histological diagnostic criteria，the subjects were divided into NAFLD group（n=15）and non-NAFLD group（n=38）. Multivariate Logistic regression analysis was used to explore the influencing factors of NAFLD in patients with GD. Results The imaging detection rate of NAFLD in GD patients was 20.7%（11/53），which was lower than that of histology（28.3%）（15/53）（Kappa=0.404，P=0.001）. The sensitivity of imaging diagnosis was 60.0%（9/15），the specificity was 94.7%（36/38），and the rate of missed diagnosis was 40.0%（6/15）. There were 8 cases of nonalcoholic fatty liver（NAFL），7 cases of nonalcoholic steatohepatitis（NASH）and no NASH associated cirrhosis in 15 patients with histological manifestation of NAFLD. The proportion of fibrosis in the NASH group was higher than that in "the NAFL group. There were significant differences in the levels of BMI，SBP，fasting blood glucose（FPG）and aspartate aminotransferase（AST）between NAFLD group and non-NAFLD group（Plt;0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that BMI（OR=1.500，95%CI=1.084-2.075，P=0.014）and FPG（OR=2.163，95%CI=1.246-3.756，P=0.006）were the influencing factors of GD patients with NAFLD. Conclusion Compared with histological diagnosis，the missed diagnosis rate of imaging diagnosis of NAFLD is higher，and the incidence of NAFLD may be underestimated by imaging diagnosis as a means of epidemiological investigation. High BMI and high FPG are the main risk factors of GD complicated with NAFLD.

【Key words】 Nonalcoholic fatty liver disease；Histology；Imaging diagnosis；Consistency

膽石癥（GD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是常見的消化系統(tǒng)疾?。?］。NAFLD的診斷方法包括影像學(xué)和組織學(xué)檢查，臨床工作中常應(yīng)用B超、CT等影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷，而影像學(xué)檢查檢出脂肪變性的靈敏度隨著脂肪變性的程度降低而降低［2-3］，因此常存在漏診情況；且影像學(xué)檢查不能區(qū)分非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NAFLD的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)需要在排除引起肝脂肪變的其他病因時(shí)，肝細(xì)胞脂肪變性范圍達(dá)到5%。目前尚缺乏以組織學(xué)診斷為“金標(biāo)準(zhǔn)”對于NAFLD患者的影像學(xué)診斷的效能評估，以及兩種診斷的一致性研究。本研究回顧性分析行單純膽囊切除術(shù)同時(shí)進(jìn)行肝組織學(xué)檢查GD患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)診斷及組織學(xué)診斷結(jié)果，分析影像學(xué)和組織學(xué)兩種診斷結(jié)果的一致性，探索GD患者的NAFLD患病率、組織學(xué)特點(diǎn)和相關(guān)危險(xiǎn)因素，為GD合并NAFLD的診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年1月—2022年7月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院）肝膽外科收治的行單純膽囊切除術(shù)且進(jìn)行術(shù)中肝組織活檢的GD患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在肝膽外科行單純膽囊切除術(shù)同時(shí)有術(shù)中肝組織活檢結(jié)果的患者；（2）手術(shù)前后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了影像學(xué)檢查（超聲和/或CT）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤；（2）合并除膽囊結(jié)石外其他膽囊疾?。唬?）有長期大量飲酒史；（4）合并其他急、慢性肝??；（5）肝組織活檢標(biāo)本不足。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院）倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2022-LY-kt102），本研究已獲得豁免知情同意許可。

1.2 研究方法

1.2.1 GD手術(shù)適應(yīng)證［4］：慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石患者在內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)以下表現(xiàn)：（1）疼痛無緩解或反復(fù)發(fā)作；（2）膽囊壁逐漸增厚或膽囊壁局部增厚或不規(guī)則疑似膽囊癌者；（3）膽囊壁呈陶瓷樣改變；（4）膽囊結(jié)石逐年增多和增大（最大結(jié)石直徑≥2 cm）或膽囊頸部結(jié)石嵌頓者，合并膽囊功能減退或障礙。

1.2.2 NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：非酒精性是指無過量飲酒史（男性飲酒折合乙醇量lt;30 g/d，女性lt;20 g/d）。肝脂肪變的診斷包括影像學(xué)和組織學(xué)兩方面：（1）影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。脂肪肝超聲主要表現(xiàn)為：①肝臟前場回聲增強(qiáng)，即回聲強(qiáng)度高于脾臟、腎臟；②肝臟遠(yuǎn)場回聲衰減；③肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)回聲弱化，結(jié)構(gòu)顯示不清。CT主要表現(xiàn)為肝臟彌漫性密度降低，低于脾臟密度，肝/脾CT值≤1。（2）組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。NAFLD的病理改變主要為大泡性或大泡性為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變性。組織學(xué)診斷可分為NAFL、NASH、NASH相關(guān)肝硬化。①NAFL表現(xiàn)為除低倍鏡下視野內(nèi)5％以上的肝細(xì)胞脂肪變性，但無點(diǎn)灶狀壞死、氣球樣變性和纖維化。②NASH表現(xiàn)為除低倍鏡視野內(nèi)5%以上肝細(xì)胞脂肪變性外，還存在氣球樣變，伴不同程度的點(diǎn)灶狀壞死、小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤，伴或不伴肝臟纖維增生。③NASH相關(guān)肝硬化表現(xiàn)為在肝細(xì)胞脂肪變性的基礎(chǔ)上，肝小葉結(jié)構(gòu)完全被破壞，形成假小葉結(jié)構(gòu)，在肝硬化發(fā)生后肝細(xì)胞脂肪變性和炎癥可減輕有時(shí)可完全消退。本研究依據(jù)組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)將研究對象分為NAFLD組和非NAFLD組，其中NAFLD組分為NAFL亞組和NASH亞組。

1.2.3 脂肪變性活動(dòng)度纖維化（SAF）評分［6］：肝細(xì)胞脂肪變性包括lt;5%、5%～33%、34%～66%、gt;66%，分別為0、1、2、3分；小葉內(nèi)炎癥（200倍視野下）包括無、≤2個(gè)及gt;2個(gè)，分別為0、1、2分；肝細(xì)胞氣球樣變性包括無、少見、多見，分別為0、1、2分。纖維化分期包括0期為無纖維化，1期為匯管區(qū)纖維化，2期為匯管區(qū)纖維化伴纖維間隔形成，3期為纖維間隔和小葉結(jié)構(gòu)紊亂，4期為肝硬化。脂肪變性≥1分且無氣球樣變性的歸類為NAFL，脂變、氣球樣變性和小葉內(nèi)炎癥均≥1分的歸類為NASH。

1.2.4 檢查：使用荷蘭PILIPS公司提供的EPIQ5型彩色多普勒超聲診斷儀行肝臟超聲檢查；使用荷蘭PHILIPS公司提供的Brilliance 64排螺旋CT掃描儀行肝臟CT檢查；使用卡爾萊司（上海）管理有限公司提供的Axio Lab A1光學(xué)顯微鏡行組織學(xué)診斷。

1.3 臨床資料收集

記錄人口學(xué)特征（年齡、性別）、BMI、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽汁酸（TBA）、空腹血糖（FPG）、尿酸（UA）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、影像學(xué)及組織學(xué)診斷結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析探討GD合并NAFLD的影響因素，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一致性評價(jià)采用Kappa一致性檢驗(yàn)，以Kappa系數(shù)gt;0.70為一致性高，Kappa系數(shù)lt;0.40為一致性低。

2 結(jié)果

2.1 一般資料結(jié)果

2012年1月—2022年7月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院）肝膽外科行膽囊切除術(shù)患者2 673例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)347例，其中排除294例，最終入組53例（圖1），其中男24例，女29例；年齡為24～82歲，平均年齡為（52.7±12.4）歲，平均BMI為（23.18±3.25）kg/m2，其他臨床資料結(jié)果見表1。除血脂檢查（30例患者完整）外，53例患者的其他實(shí)驗(yàn)室檢查資料均完整。

2.2 影像學(xué)和組織學(xué)診斷GD患者合并NAFLD的一致性分析

肝組織活檢診斷GD患者合并NAFLD的比例為28.3%（15/53），影像學(xué)診斷GD患者合并NAFLD比例是20.7%（11/53）（Kappa=0.404，P=0.001）（表2），影像學(xué)診斷NAFLD的靈敏度為60.0%（9/15），特異度為94.7%（36/38）。

2.3 GD合并NAFLD患者組織學(xué)特點(diǎn)

53例患者中有15例（28.3%）組織學(xué)診斷為NAFLD，其中8例（15.1%）診斷為NAFL，7例（13.2%）診斷為NASH，無NASH相關(guān)肝硬化患者。根據(jù)SAF評分分為NAFL亞組和NASH亞組，NAFL亞組的患者肝組織有纖維化1例（1/8），NASH亞組有肝纖維化5例（5/7），NAFL亞組和NASH亞組有纖維化患者的比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）；所有纖維化的患者以竇周纖維化1期（5/6）為主，3期少見（1/6），無4期纖維化，見表3、圖2。

2.4 NAFLD組和無NAFLD組臨床資料比較

依據(jù)組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中NAFLD組為15例，無NAFLD組為38例。NAFLD組和非NAFLD組的BMI、SBP、FPG、AST水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。NAFLD組和非NAFLD組的年齡、性別、DBP、UA、TBA、ALT、GGT、TG、TC、HDL、LDL比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

2.5 GD患者合并NAFLD影響因素的多因素Logistic回歸分析

以GD患者是否合并NAFLD為因變量（賦值：否=0，是=1），以表4中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量（因變量和自變量賦值情況見表5）納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示BMI、FPG是GD患者合并NAFLD的影響因素（Plt;0.05），見表6。

3 討論

NAFLD和GD是常見的代謝相關(guān)疾病，二者的患病率在全球范圍內(nèi)都逐年升高，由于有共同的危險(xiǎn)因素［7］，

兩者合并的情況在臨床工作中不少見。研究結(jié)果表明GD患者中有30%～56%常合并NAFLD，但相關(guān)研究均使用影像學(xué)等無創(chuàng)診斷方法［8-9］。NAFLD的診斷方法主要分為影像學(xué)和組織學(xué)，影像學(xué)檢查是常用的篩查方法，但其對脂肪變性lt;20%的檢出率低。相關(guān)研究顯示，影像學(xué)檢出脂肪變性的靈敏度隨著脂肪變性的程度降低而降低［2-3］，超聲檢測脂肪肝的靈敏度為73%～91%，當(dāng)檢測lt;10%的脂肪變性時(shí)，靈敏度降低到62%～82%；CT診斷gt;30%肝臟脂肪變性的靈敏度82%，肝臟脂肪變性lt;30%時(shí)，靈敏度僅為25%。本研究中納入的NAFLD患者均進(jìn)行了肝組織活檢，一定程度上可代表有手術(shù)指征的GD人群。該人群中不同診斷方法結(jié)果顯示NAFLD組織學(xué)檢出率是28.3%（15/53），影像學(xué)的檢出率是20.7%（11/53），以組織活檢診斷結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，影像學(xué)診斷的靈敏度為60.0%（9/15），特異度為94.7%（36/38），兩種診斷方法的Kappa系數(shù)為0.404，一致性較差，提示當(dāng)前的B超、CT等影像學(xué)診斷脂肪肝存在一定的漏診。在本院行單純膽囊切除術(shù)且組織學(xué)診斷為GD的患者中NAFLD的患病比例是28.3%（15/53），其低于已發(fā)表的數(shù)據(jù)［8-9］，可能與NAFLD和GD的地域分布差異和遺傳差異、年齡差異等有關(guān)。目前發(fā)表的NAFLD流行病學(xué)調(diào)查均采用非組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，推測人群中NAFLD患病率可能被低估，實(shí)際的患病率要高于目前流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果。

NAFLD的組織學(xué)分為NAFL、NASH、NASH相關(guān)肝硬化，三者是逐步進(jìn)展的關(guān)系［10-11］，如果未及時(shí)干預(yù)疾病進(jìn)程，大約有20%的NASH患者會發(fā)展為肝硬化、門靜脈高壓甚至肝細(xì)胞癌。意大利學(xué)者對524例經(jīng)活檢證實(shí)的NAFLD患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)GD與NASH和嚴(yán)重纖維化相關(guān)，但其未對NASH和肝臟纖維化之間的關(guān)系進(jìn)行分析［12］。在本研究中53例患者中有28.3%（15/53）診斷為NAFLD（其中13.2%為NASH，40%有纖維化且以1期為主，無4期纖維化）。NASH亞組和NAFL亞組的纖維化比例有差異性，NASH亞組（5/7）高于NAFL亞組（1/8），肝組織纖維化的患者比例隨著NAFLD其他組織學(xué)嚴(yán)重程度的增加而增加，這一結(jié)果與印度一項(xiàng)34名肝移植患者的研究結(jié)果一致［13］。其機(jī)制可能是隨著肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累程度的加重，肝細(xì)胞對損傷的靈敏度增加，導(dǎo)致肝細(xì)胞的炎癥及纖維化程度逐漸加重。

NAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)［14-16］，肥胖、2型糖尿病和血脂異常相關(guān)的肝臟胰島素抵抗是有利于NAFLD發(fā)生的潛在代謝環(huán)境［17-18］。本研究結(jié)果顯示NAFLD組BMI和FPG顯著高于非NAFLD組，兩組的血脂水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與血脂分析數(shù)據(jù)不足有關(guān)。本結(jié)果表明BMI高于25 kg/m2（即超重）、FPG升高是GD合并NAFLD的危險(xiǎn)因素，這與其他的結(jié)果一致［19-20］。其機(jī)制與肥胖及肝胰島素抵抗等原因有關(guān)。理論上來說，肝臟胰島素抵抗直接增加膽汁中膽固醇的分泌，而減少膽汁酸的合成，從而導(dǎo)致膽結(jié)石形成，膽結(jié)石時(shí)膽囊功能障礙可能增加膽汁酸在肝臟和腸道的循環(huán)改變有利于TG在肝臟積累；此外，當(dāng)胰島素抵抗時(shí)肝細(xì)胞也對損傷因子的靈敏度增加。肝細(xì)胞內(nèi)脂肪的過度積累和肝細(xì)胞對損傷因子的靈敏度增加，二者共同促進(jìn)NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。

本研究仍然具有一定的局限性，本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，且由于排除標(biāo)準(zhǔn)的較為嚴(yán)苛，樣本量有限，未來還需擴(kuò)大樣本量，通過前瞻性研究、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)等進(jìn)一步研究GD合并NAFLD的發(fā)病機(jī)制，完善對NAFLD的認(rèn)識。

4 小結(jié)

綜上所述，本研究中NAFLD的影像學(xué)和組織學(xué)診斷結(jié)果的一致性較差，其中影像學(xué)診斷的靈敏度為60.0%（9/15），特異度為94.7%（36/38），漏診率為40.0%（6/15）。NAFLD的患病比例是28.3%（15/53），BMI和FPG是GD患者合并NAFLD的影響因素，NAFLD患者中組織學(xué)評分越高的患者肝纖維化可能性越大。由于影像學(xué)診斷存在一定漏診率，因此現(xiàn)已發(fā)表的NAFLD患病率可能被低估，需提高影像學(xué)的診斷技術(shù)水平，避免漏診肝臟脂肪變性程度較低的患者?？紤]到合并NAFLD的情況在GD行膽囊切除術(shù)的患者中占比較高，NAFLD患者隨著其他組織學(xué)的發(fā)展，發(fā)生纖維化的概率會隨之增加，因此在GD膽囊切除術(shù)期間進(jìn)行常規(guī)肝活檢存在合理性，做到盡早發(fā)現(xiàn)，及早干預(yù)，可延緩疾病進(jìn)展，改善預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：胡一帆負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)分析和論文撰寫；陳妙洋負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；熊清芳、鐘艷丹、劉杜先、顧愛東負(fù)責(zé)課題指導(dǎo)；楊永峰提出主要研究目標(biāo)，負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)和論文修改，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

胡一帆：https：//orcid.org/0009-0001-1041-8561

楊永峰：https：//orcid.org/0000-0002-3214-0038

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（收稿日期：2023-11-07；修回日期：2024-02-25）

（本文編輯：王世越）