補(bǔ)陽還五湯對動脈粥樣硬化模型小鼠SIRT1/HMGB1/NF-κB通路及炎癥反應(yīng)的影響

摘要" 目的：觀察補(bǔ)陽還五湯對動脈粥樣硬化模型載脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）小鼠沉默信息調(diào)節(jié)因子相關(guān)酶1（SIRT1）/高遷移率族蛋白B1（HMGB1）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路及炎癥反應(yīng)的影響。方法：小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)2周后，ApoE-/-小鼠給予高脂飼料喂養(yǎng)進(jìn)行動脈粥樣硬化模型制備。8周后分離小鼠主動脈根部，制備石蠟切片，油紅O染色證實(shí)模型復(fù)制成功。將40只ApoE-/-小鼠隨機(jī)分為模型組、補(bǔ)陽還五湯低劑量組、補(bǔ)陽還五湯中劑量組、補(bǔ)陽還五湯高劑量組，每組10只；另將10只C57BL/6J小鼠繼續(xù)普通飼料喂養(yǎng)設(shè)置為空白組，各組小鼠均干預(yù)4周。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測小鼠血清炎性因子［γ干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-12、IL-1β］表達(dá)水平；蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測小鼠主動脈SIRT1、HMGB1、NF-κB蛋白表達(dá)。結(jié)果：補(bǔ)陽還五湯可升高小鼠主動脈斑塊中SIRT1蛋白表達(dá)，降低HMGB1、NF-κB蛋白表達(dá)及小鼠血清IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-1β表達(dá)。結(jié)論：補(bǔ)陽還五湯可能通過調(diào)控SIRT1/HMGB1/NF-κB信號通路，減低炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。

關(guān)鍵詞" 動脈粥樣硬化；補(bǔ)陽還五湯；沉默信息調(diào)節(jié)因子相關(guān)酶1/高遷移率族蛋白B1/核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路；炎癥反應(yīng)；小鼠；實(shí)驗(yàn)研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.22.008

Effects of Buyang Huanwu Decoction on SIRT1/HMGB1/NF-κB Pathway and Inflammation in Atherosclerotic Mice

FAN Zengguang1，2，3， YUAN Ye1，2，3

1.Jixi People′s Hospital Medical Group， Jixi 158119， Heilongjiang， China; 2.Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， Heilongjiang， China; 3.Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine， Nanchang 330006， Jiangxi， China

Corresponding Author" YUAN Ye， E-mail： 470578294@qq.com

Abstract" Objective：To observe the effects of Buyang Huanwu Decoction on the signaling pathway of silence-regulator-related enzyme 1（SIRT1）/high mobility group protein B1（HMGB1）/nuclear transcription factor-κB（NF-κB） and inflammation in apolipoprotein E gene knockout（ApoE-/-） mice model of atherosclerosis.Methods：After 2 weeks of adaptive feeding，ApoE-/- mice were fed high-fat diet to establish atherosclerosis model.After 8 weeks，mouse aortic roots were isolated and paraffin sections were prepared.The model was successfully replicated by oil red O staining.Forty ApoE-/- mice were randomly divided into model group，Buyang Huanwu Decoction low-dose group，Buyang Huanwu Decoction medium-dose group and Buyang Huanwu Decoction high-dose group，with 10 mice in each group.In addition，10 C57BL/6J mice were set as blank group by continuing the normal feed，and each group of mice were intervened for 4 weeks.The expression levels of serum inflammatory factors［γ interferon（IFN-γ），tumor necrosis factor α（TNF-α），interleukin（IL）-12，IL-1β］ were detected by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.The expressions of SIRT1，HMGB1 and NF-κB protein in mouse aorta were detected by Western Blot.Results：Buyang Huanwu Decoction could increase the expression level of SIRT1 protein in mice aortic plaques and reduce the expression level of HMGB1 and NF-κB protein，reduce the expression level of IFN-γ，TNF-α，IL-12 and IL-1β in mice serum.Conclusion：Buyang Huanwu Decoction could increase the expression of SIRT1 protein in mouse aortic plaque，decrease the expression of HMGB1，NF-κB protein，and the expression of serum IFN-γ，TNF-α，IL-12，and IL-1β.

Keywords" atherosclerosis; Buyang Huanwu Decoction; silence-regulator-related enzyme 1/high mobility group protein B1/nuclear transcription factor-κB signaling pathway; inflammatory response; mice; experimental study

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是由免疫細(xì)胞、血管細(xì)胞等共同參與的慢性炎癥性疾病，主要以動

基金項(xiàng)目" 江西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.20224BAB216097）

作者單位" 1.雞西市人民醫(yī)院醫(yī)療集團(tuán)（黑龍江雞西" 158119）；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)（哈爾濱" 150040）；3.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（南昌" 330006）

通訊作者" 袁野，E-mail：470578294@qq.com

引用信息" 范增光，袁野.補(bǔ)陽還五湯對動脈粥樣硬化模型小鼠SIRT1/HMGB1/NF-κB通路及炎癥反應(yīng)的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（22）：4109-4113.

脈管壁脂質(zhì)沉積為特征，是多種心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)［1-3］。早期AS病人無明顯臨床表現(xiàn)，隨著病情加重，逐漸出現(xiàn)心、腦、腎等靶器官受累情況［4-5］。目前，防治AS的藥物主要針對血小板活化、脂質(zhì)代謝等，如阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀鈣片等，雖有一定療效，但無法降低AS高發(fā)病率，且長期應(yīng)用不良反應(yīng)較多［6］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AS的主要病機(jī)在于正氣虧虛，為發(fā)病之本；瘀血等實(shí)邪為重要的致病因素，為發(fā)病之標(biāo)。針對AS的病機(jī)，本課題選用補(bǔ)陽還五湯防治AS。補(bǔ)陽還五湯為補(bǔ)氣活血經(jīng)典方，根據(jù)本課題組前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示補(bǔ)陽還五湯防治AS具有良好的作用，但具體機(jī)制尚未明確。沉默信息調(diào)節(jié)因子相關(guān)酶1（sirtuin 1，SIRT1）在代謝和衰老過程中發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用，通過調(diào)控高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）信號通路介導(dǎo)炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)，在心血管系統(tǒng)中，激活SIRT1蛋白表達(dá)，可顯著抑制HMGB1/NF-κB通路激活，具有保護(hù)心肌損傷及抗AS的作用［7-8］。本研究觀察補(bǔ)陽還五湯對動脈粥樣硬化模型載脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）小鼠SIRT1/HMGB1/NF-κB信號通路及炎癥反應(yīng)的影響。

1" 材料與方法

1.1" 實(shí)驗(yàn)動物

雄性ApoE-/-小鼠40只和相同遺傳背景雄性C57BL/6J小鼠10只。選取6～8周齡，體質(zhì)量18～20 g，購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司，許可證號SCXK（京）2021-0006。將所有動物飼養(yǎng)于江西中醫(yī)藥大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)室，控制溫度20～25 ℃，濕度維持在（55±15）%。本研究獲得江西中醫(yī)藥大學(xué)動物倫理委員會批準(zhǔn)（編號：20220827021）。

1.2" 實(shí)驗(yàn)藥物

補(bǔ)陽還五湯組成：黃芪120 g，當(dāng)歸尾6 g，赤芍4.5 g，地龍3 g，桃仁3 g，紅花3 g，川芎3 g，以上中藥飲片購自江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中藥房，并嚴(yán)格按照中藥飲片煎煮方法進(jìn)行，最后合并濃縮成1 g/mL的濃縮液，經(jīng)專人鑒定，冷卻后置于－4 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3" 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器

油紅O試劑、γ干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-12、IL-1β試劑盒（碧云天生物）；SIRT1、HMGB1、NF-κB抗體（武漢三鷹生物技術(shù)有限公司）；顯微鏡（廣州明美科技有限公司）；電子天平（上海梅特勒托利多儀器有限公司）；離心機(jī)（長沙湘智離心機(jī)儀器有限公司）；酶標(biāo)儀（芬蘭雷勃公司）；石蠟切片機(jī)、包埋機(jī)（德國Leica公司）等。

1.4" 動物分組及模型制備

AS模型制備：高脂飼料（含15%可可脂、2.5%膽固醇）喂養(yǎng)40只ApoE-/-小鼠，8周建立AS模型。模型制備成功后，隨機(jī)分為模型組、補(bǔ)陽還五湯低劑量組、補(bǔ)陽還五湯中劑量組、補(bǔ)陽還五湯高劑量組，每組10只；將10只C57BL/6J小鼠給予普通飼料喂養(yǎng)設(shè)置為空白組。

1.5" 動物給藥

根據(jù)人、小鼠體表面積換算灌胃劑量，空白組小鼠灌服等量蒸餾水；模型組小鼠灌服等量蒸餾水；補(bǔ)陽還五湯低劑量組、補(bǔ)陽還五湯中劑量組、補(bǔ)陽還五湯高劑量組小鼠分別按5、10、20 g/kg灌胃。

1.6" 標(biāo)本取材與指標(biāo)檢測

第12周末，所有小鼠禁食12 h，期間不禁水。1%戊巴比妥溶液腹腔注射，小鼠充分麻醉后，采用無菌止血鉗摘取眼球取血，將小鼠血液收集至EP管，置于離心機(jī)中以3 000 r/min離心10 min，取上清液；充分剝離小鼠主動脈血管周圍的組織后，一部分組織用4%多聚甲醛溶液固定；另一部分組織置于液氮罐中，于－80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

1.7" 油紅O染色觀察主動脈竇脂質(zhì)含量

取固定好的主動脈根部，使用磷酸緩沖鹽溶液（PBS）沖洗組織，在體式顯微鏡下將主動脈根部血管內(nèi)壁切開并固定，再置入60%異丙醇中浸泡后，置于油紅O工作溶液中，室溫下避光染色30 min，棄去染液，再用異丙醇漂洗主動脈，直至斑塊呈現(xiàn)紅色，背景近乎透明。將主動脈固定于黑色蠟皿上，顯微鏡觀察并拍照。

1.8" 酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測小鼠血清IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-1β水平

按ELISA試劑盒操作步驟，檢測IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-1β的含量。

1.9" 蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測SIRT1/HMGB1/NF-κB信號通路表達(dá)水平

取出凍存的主動脈組織，提取SIRT1、HMGB1、NF-κB，根據(jù)二喹啉甲酸（BCA）試劑盒測定其蛋白濃度，取40 μg蛋白，進(jìn)行十二烷基硫酸鈉/聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS/PAGE）、轉(zhuǎn)膜、封閉后，4 ℃過夜，回收一抗，再經(jīng)二抗孵育，電化學(xué)發(fā)光（ECL）顯色液顯影、定影。采用Image J軟件分析處理數(shù)據(jù)，以GAPDH內(nèi)參作為其相對表達(dá)量。

1.10" 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布和方差齊性的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用LSD檢驗(yàn)，方差不齊者行Dunnett′s T3檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)" 果

2.1" 小鼠主動脈竇脂質(zhì)含量

主動脈竇部行油紅O染色，小鼠主動脈竇可見大量脂質(zhì)斑塊形成，提示AS模型制備成功。詳見圖1。

2.2" 小鼠主動脈SIRT1、HMGB1、NF-κB蛋白表達(dá)情況

與空白組比較，模型組小鼠主動脈SIRT1蛋白表達(dá)水平降低（P＜0.01），HMGB1、NF-κB蛋白表達(dá)水平升高（P＜0.01）；與模型組比較，補(bǔ)陽還五湯低劑量組、補(bǔ)陽還五湯中劑量組、補(bǔ)陽還五湯高劑量組小鼠主動脈SIRT1表達(dá)水平升高（P＜0.01），HMGB1、NF-κB表達(dá)水平降低（P＜0.01）。詳見圖2、表1。

2.3" 小鼠血清IFN-γ、TNF-α表達(dá)情況

與空白組比較，模型組小鼠血清IFN-γ、TNF-α表達(dá)水平升高（P＜0.01）；與模型組比較，補(bǔ)陽還五湯低劑量組、補(bǔ)陽還五湯中劑量組、補(bǔ)陽還五湯高劑量組小鼠血清IFN-γ、TNF-α表達(dá)水平降低（P＜0.01）。詳見表2。

2.4" 小鼠血清IL-12、IL-1β表達(dá)情況

與空白組比較，模型組小鼠血清IL-12、IL-1β表達(dá)水平升高（P＜0.01）；與模型組比較，補(bǔ)陽還五湯低劑量組、補(bǔ)陽還五湯中劑量組、補(bǔ)陽還五湯高劑量組小鼠血清IL-12、IL-1β表達(dá)水平降低（P＜0.01）。詳見表3。

3" 討" 論

中醫(yī)學(xué)將AS歸屬于“胸痹”“脈痹”“真心痛”等范疇，歷代醫(yī)家創(chuàng)立了較多經(jīng)典方劑用于防治AS，如補(bǔ)陽還五湯、血府逐瘀湯等，在長期的臨床治療中均顯示出顯著的作用，且安全性較高［9-10］。清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中記載：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AS病機(jī)主要是氣虛血瘀，益氣活血法是防治AS的基本大法。補(bǔ)陽還五湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，廣泛應(yīng)用于治療心腦系統(tǒng)疾病，為經(jīng)典的益氣活血代表方［11］。補(bǔ)陽還五湯中重用生黃芪，意在補(bǔ)中益氣，氣旺而血行；當(dāng)歸補(bǔ)血活血，化瘀而不傷正；赤芍、川芎、桃仁、紅花活血祛瘀；地龍力專善走，通經(jīng)活絡(luò)。全方補(bǔ)氣藥物配合少量活血藥物，共奏益氣活血、化瘀通絡(luò)之功。本課題組前期基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，補(bǔ)陽還五湯可調(diào)節(jié)平滑肌表型轉(zhuǎn)化、抗氧化應(yīng)激及抗炎反應(yīng)，發(fā)揮抗AS作用?，F(xiàn)代研究表明，補(bǔ)陽還五湯及其有效成分通過調(diào)控SIRT1、Toll樣受體、Rho激酶、NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、自噬等信號通路保護(hù)血管內(nèi)皮等發(fā)揮抗AS的作用［12］。

近年來，我國心腦血管疾病發(fā)病率呈升高趨勢，AS已成為嚴(yán)重危害公眾生命安全的重要疾病之一［13］。AS發(fā)病機(jī)制主要包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)浸潤、巨噬細(xì)胞浸潤、細(xì)胞泡沫化、平滑肌細(xì)胞增殖及功能障礙等方面，但AS發(fā)病復(fù)雜，任何一種學(xué)說難以詳細(xì)闡釋AS的具體機(jī)制［14-16］。其中炎癥反應(yīng)是人們廣泛關(guān)注的機(jī)制之一，也是目前的研究熱點(diǎn)。SIRT1/HMGB1/NF-κB信號通路通過調(diào)控活性氧及促炎因子合成釋放，介導(dǎo)組織細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。SIRT1是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，使多種蛋白質(zhì)去乙?；福山閷?dǎo)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞增殖、凋亡及代謝等多種細(xì)胞活動，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，敲低SIRT1的變化促使自噬功能損傷，引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，誘發(fā)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等改變，直接影響AS的發(fā)生發(fā)展［17］。有研究表明，SIRT1通過調(diào)控NF-κB p65亞基的310號位點(diǎn)賴氨酸殘基發(fā)生脫乙?；?fù)性調(diào)節(jié)NF-κB活性［18］。HMGB1是一種高度保守的核DNA結(jié)合蛋白，作為炎癥反應(yīng)的重要警報(bào)器，當(dāng)機(jī)體遭到炎癥侵襲時(shí)，HMGB1賴氨酸殘基發(fā)生乙?；?，之后釋放至細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞外激活其受體，致使NF-κB的活化從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究表明，在AS病變組織的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中HMGB1表達(dá)均顯著增加，阻斷HMGB1表達(dá)可顯著降低下游炎性因子釋放，抑制AS進(jìn)程［19］。NF-κB是真核細(xì)胞內(nèi)一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，通常以p50/p65異源二聚體形式存在。本課題組前期研究表明，激活NF-κB信號表達(dá)后促使大量的炎性因子釋放，如IL-1β、TNF-α、IL-6等引起AS發(fā)生［20］。

本研究結(jié)果顯示，與空白組比較，模型組小鼠主動脈SIRT1表達(dá)降低，HMGB1、NF-κB蛋白及血清IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-1β表達(dá)升高；與模型組比較，補(bǔ)陽還五湯低劑量組、補(bǔ)陽還五湯中劑量組、補(bǔ)陽還五湯高劑量組小鼠主動脈SIRT1表達(dá)升高，HMGB1、NF-κB蛋白及血清IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-1β表達(dá)降低。

綜上所述，補(bǔ)陽還五湯可調(diào)控AS模型小鼠SIRT1/HMGB1/NF-κB信號通路表達(dá)，降低炎性因子表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)補(bǔ)陽還五湯減輕炎癥級聯(lián)反應(yīng)的部分機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)SIRT1/HMGB1/NF-κB信號通路有關(guān)。初步說明補(bǔ)陽還五湯可抑制炎性因子表達(dá)，影響SIRT1/HMGB1/NF-κB信號通路表達(dá)。本研究為中醫(yī)藥治療動脈粥樣硬化提供可靠依據(jù)，是目前尚未明確補(bǔ)陽還五湯通過何種途徑、環(huán)節(jié)影響SIRT1/HMGB1/NF-κB信號通路，在今后的研究中將進(jìn)一步深入探討。

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［20］" 范增光，袁野.基于p38MAPK/NF-κB信號通路探討蘇木提取物對ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的機(jī)制研究［J］.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2022，24（6）：2294-2301.

（收稿日期：2024-01-03）

（本文編輯薛妮）