卡培他濱聯(lián)合安羅替尼三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的安全性和有效性

摘要：目的 "探討卡培他濱聯(lián)合安羅替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療的安全性和有效性。方法 "選擇本院2018年12月-2021年12月二線治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者60例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各30例。觀察組口服卡培他濱聯(lián)合安羅替尼同步治療，對(duì)照組口服安羅替尼單藥治療。比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR），隨訪1年觀察無疾病生存時(shí)間（PFS）。結(jié)果 "觀察組客觀緩解率為33.33%、疾病控制率為80.00%，優(yōu)于對(duì)照組的10.00%、30.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組的PFS約為7.73個(gè)月，優(yōu)于對(duì)照組的5.78個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組的口腔黏膜反應(yīng)、手足綜合征發(fā)生率分別高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組高血壓、蛋白尿、肝功能損失發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 "卡培他濱聯(lián)合安羅替尼能安全有效的治療NSCLC，并且延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

關(guān)鍵詞：三線非小細(xì)胞肺癌；安羅替尼；卡培他濱

中圖分類號(hào)：R734.2 " " " " " " " " " " " " " " " nbsp; " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.21.006

文章編號(hào)：1006-1959（2024）21-0030-05

Safety and Efficacy of Capecitabine Combined with Anlotinib in the Third-line Treatment

of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

SHUI Lian，DENG Haijun，LIU Guangguo，SU Zhou，LUO Wenjuan

（Oncology Department of Mianyang 404 Hospital，Mianyang 621000，Sichuan，China）

Abstract：Objective "To investigate the safety and efficacy of capecitabine combined with anlotinib in the third-line treatment of advanced non-small cell lung cancer.Methods "A total of 60 patients with advanced non-small cell lung cancer who failed second-line treatment in our hospital from December 2018 to December 2021 were randomly divided into observation group and control group， with 30 patients in each group. The observation group was treated with capecitabine combined with anlotinib， while the control group was treated with anlotinib monotherapy. The incidence of adverse reactions， objective remission rate （ORR） and disease control rate （DCR） were compared between the two groups， and the disease-free survival time （PFS） was observed after 1 year of follow-up.Results "The objective remission rate of the observation group was 33.33%， and the disease control rate was 80.00%， which were better than 10.00%， 30.00% of the control group， the difference were statistically significant （Plt;0.05）. The PFS of the observation group was about 7.73 months， which was better than 5.78 months of the control group， and the difference was statistically significant （Plt;0.05）. The incidence of oral mucosal reaction and hand-foot syndrome in the observation group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant "（Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of hypertension， proteinuria and liver function loss between the two groups （Pgt;0.05）.Conclusion "Capecitabine combined with anlotinib is safe and effective in the treatment of NSCLC and prolongs the survival time of patients.

Key words：Third-line treatment of advanced non-small cell lung cancer;Anlotinib;Capecitabine

目前，肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）占比最大，占肺癌中的80%～85%[1-4]。但由于該病早期缺乏癥狀，大多患者確診時(shí)，已屬晚期。5年生存率不足4%[5-7]。在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，肺癌驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥物為有驅(qū)動(dòng)基因的患者帶來生存獲益。然而，有一大部分晚期非小細(xì)胞肺癌患者的驅(qū)動(dòng)基因?yàn)殛幮?，含鉑雙藥化療方案[8]聯(lián)合抗血管生成藥物是他們最主要的治療藥物。在一線二線治療時(shí)，化療的療效尚可，但進(jìn)入三線治療后，抗腫瘤療效明顯降低、患者耐受性減低[9，10]。此時(shí)，亟需一種療效確切，且耐受性高的治療方案用于晚期多線治療的患者[11]。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的抗腫瘤血管生成的多靶點(diǎn)小分子TKI制劑[12-14]，具有可口服給藥，耐受性好等優(yōu)勢(shì)[15]。該藥物已被2023年CSCO指南推薦作為驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療的可選藥物之一[16]。但是在真實(shí)世界里，安羅替尼的療效并不理想。那么，能提高安羅替尼療效，同時(shí)不良反應(yīng)可控的治療方案值得探索。卡培他濱是一種氟尿嘧啶衍生物的口服抗腫瘤藥物，已在消化道腫瘤治療中廣泛應(yīng)用，其療效確切，但目前尚未在非小細(xì)胞肺癌廣泛應(yīng)用。本研究通過探討晚期非小細(xì)胞肺癌三線接受安羅替尼或卡培他濱聯(lián)合安羅替尼的安全性和有效性，旨在為晚期非小細(xì)胞肺癌患者后線治療提供理論基礎(chǔ)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 "選取2018年12月-2021年12月在綿陽四〇四醫(yī)院腫瘤科確診為非小細(xì)胞肺癌，且經(jīng)過一線二線化療失敗，愿意接受三線治療的60例患者作為研究對(duì)象，其中男32例，女28例。根據(jù)患者就診號(hào)碼將其隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組30例。兩組性別、年齡、病理類型、轉(zhuǎn)移部位比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究可行，見表1。該研究獲得綿陽四〇四醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。治療前所有患者均簽署了靶向治療、化療及研究知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) "納入標(biāo)準(zhǔn)：①男女不限，年齡＜75歲；②KPS評(píng)分＞70分；③通過TNM分期，符合Ⅳ期，病理學(xué)確診非小細(xì)胞肺癌，在影像學(xué)上具有可測(cè)量病灶；④既往接受過兩種系統(tǒng)性化療方案治療均失敗的患者；⑤入組患者均接受過肺癌驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)，并確定為肺癌驅(qū)動(dòng)基因陰性；⑥未合并嚴(yán)重的內(nèi)科性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①小細(xì)胞肺癌，包括小細(xì)胞癌與非小細(xì)胞癌混合型或中央型、空腔的肺鱗癌，或已伴有咯血的非小細(xì)胞肺癌患者；②伴有癥狀或癥狀控制時(shí)間少于2個(gè)月的腦轉(zhuǎn)移患者；③腫瘤已侵犯重要血管或在后續(xù)治療期間可能發(fā)生大出血的患者；④存在任何出血風(fēng)險(xiǎn)或既往有出血病史的患者；⑤有肺癌驅(qū)動(dòng)基因的非小細(xì)胞肺癌；⑥合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1.3方法 "觀察組在二線治療失敗后采用卡培他濱（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133362，規(guī)格：0.5 g/片）聯(lián)合安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg/粒）治療。具體治療方案：安羅替尼膠囊12 mg/d餐前口服d 1～14 Q3W，卡培他濱1250 mg/m2口服、2次/d， d 1～14，Q3W，每2周期評(píng)價(jià)療效。對(duì)照組采用安羅替尼單藥，具體治療方案：安羅替尼膠囊12 mg/d餐前口服d 1～14，Q3W，每2周期評(píng)價(jià)療效。根據(jù)每位患者一般情況予營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥等治療。

1.4評(píng)估隨訪 "每1周期隨訪內(nèi)容包括不良反應(yīng)及血液學(xué)檢查（血常規(guī)、肝腎功能），評(píng)估其安全性。每2個(gè)周期行CT、MRI檢查，必要時(shí)使用PETCT評(píng)估有效性，隨訪直至患者死亡或研究截止時(shí)間（2022年12月30日），以先發(fā)生者為準(zhǔn)。

1.4.1有效性評(píng)價(jià)指標(biāo) "參照世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[17]評(píng)估治療后半年與1年的有效率。完全緩解（complete remission， CR）：所有目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（partial remission）：所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和縮小≥50%；疾病進(jìn)展（progressive disease， PD）指目標(biāo)病灶的直徑總和相對(duì)增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease， SD）指靶病灶介于PD與PR之間，緩解的程度小于PR，增加的程度小于PD。ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.4.2安全性評(píng)價(jià) "通過不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)價(jià)其安全性，研究中詳細(xì)并及時(shí)記錄治療過程中的不良反應(yīng)，包括：高血壓、疲勞、食納下降、手足綜合征、口咽痛、咯血、皮疹等。不良反應(yīng)分級(jí)按照WHO抗癌藥物反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，分為0～Ⅳ級(jí)別，所有不良事件均需詳細(xì)、及時(shí)記錄，不良事件收集到患者停止用藥后1個(gè)月。針對(duì)不良反應(yīng)情況，及時(shí)采用對(duì)癥治療。

1.4.3生存情況比較 "隨訪時(shí)間不低于1年，比較兩組的無進(jìn)展生存期（progress free survival， PFS）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 "采用SPSS 25.0軟件處理數(shù)據(jù)。有效率的比較采用？字2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1安全性比較 "觀察組腹瀉、蛋白尿、甲狀腺功能減退、乏力、高血壓發(fā)生率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組口腔黏膜炎、手足綜合征發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2有效性比較 "經(jīng)過1年的隨訪，觀察組ORR、DCR均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.3生存分析 "觀察組PFS為7.73（7.73±2.61）個(gè)月，優(yōu)于對(duì)照組的5.78（5.78±1.96）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

3討論

研究發(fā)現(xiàn)[9]，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移需要依靠血管的生成。血管增生為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)瘤體的增大，病情的進(jìn)展[18]。以上原理為抗腫瘤治療提供了一個(gè)新思路，即通過控制腫瘤血管的生長(zhǎng)，進(jìn)一步控制腫瘤的發(fā)展，以達(dá)到治療腫瘤的目的。目前，已上市的抗血管生成藥物主要有兩種，一種是針對(duì)VEGF和VEGFR的單克隆抗體，如貝伐單抗[19]。另一種則是小分子多靶點(diǎn)抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如安羅替尼等。

安羅替尼作為我國(guó)自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑，已在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤等多種實(shí)體腫瘤廣泛應(yīng)用，并取得一定療效[20]。其主要通過競(jìng)爭(zhēng)性地與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合并通過抑制癌基因、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體等多種靶點(diǎn)，進(jìn)而抑制血管生成，促使腫瘤細(xì)胞凋亡[21，22]。由于其靶點(diǎn)的半抑制濃度值低，副作用小，又為口服劑型，可居家服用，減少住院時(shí)間，因此，患者接受度較高[23]。

Han B等[24]開展的安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼的PFS約5.4個(gè)月相對(duì)于安慰劑組有所顯著改善。但基于臨床實(shí)際的需求，能否進(jìn)一步提高安羅替尼的PFS，更好的滿足患者，有待進(jìn)一步研究。趙論等[25]開展了安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療無驅(qū)動(dòng)基因晚期非小細(xì)胞肺癌的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可延長(zhǎng)PFS，提高DCR、ORR。但多西他賽聯(lián)合安羅替尼的不良反應(yīng)相比安羅替尼單藥明顯增加，并且多西他賽作為靜脈制劑，其血液學(xué)毒性、末梢神經(jīng)炎等不良反應(yīng)較大，對(duì)于后線治療，且一般情況欠佳的患者仍不是首選。

卡培他濱相比于其他化療藥物，其優(yōu)點(diǎn)是血液學(xué)毒性低、給藥方便，胃腸道反應(yīng)小，適合應(yīng)用于多線治療后耐受性下降的患者。本研究分別從卡培他濱+安羅替尼聯(lián)合治療的PFS、ORR、DCR和不良反應(yīng)發(fā)生率等方面來評(píng)估聯(lián)合治療的有效性及安全性，同時(shí)對(duì)比單獨(dú)使用安羅替尼組，以期明確聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)。從研究結(jié)果可見，卡培他濱+安羅替尼聯(lián)合治療組ORR為33.33%、DCR為80.00%，高于對(duì)照組的10.00%和30.00%。對(duì)照組PFS 5.78個(gè)月DCR為30.0%，與Han B等[24]和Daum S等[26]研究相近。而觀察組PFS為7.7個(gè)月，高于對(duì)照組的5.78個(gè)月。其主要原因可能為聯(lián)合治療后該組患者的病灶趨于穩(wěn)定，有利于疾病控制，從而延長(zhǎng)PFS，提高了DCR。究其根本原因可能聯(lián)合治療方案中抗血管生成藥物通過能阻斷腫瘤血管的生成，改善腫瘤微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)抗腫瘤藥物耐藥，同時(shí)與化療藥物聯(lián)合，可進(jìn)一步能提高抗腫瘤療效。因此，在近期療效中聯(lián)合治療的有效性高于對(duì)照組，對(duì)患者是有利的。

其次，本研究中兩組間均發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，如高血壓、蛋白尿、肝功能異常，但其發(fā)生率相當(dāng)，故聯(lián)合治療并未增加高血壓、蛋白尿、肝功能異常等不良反應(yīng)的發(fā)生率。觀察組發(fā)生口腔黏膜與手足綜合征較對(duì)照組增多，其主要原因與加用卡培他濱有關(guān)。但在治療過程中，通過藥物及物理治療等方式，上述不良反應(yīng)均可緩解。由此可見，聯(lián)合治療是安全的。此外，安羅替尼與卡培他濱均為口服劑型，均具有給藥途徑簡(jiǎn)單、靈活的特點(diǎn)，故患者耐受性好、接受度高。

綜上所述，卡培他濱聯(lián)合安羅替尼用于非小細(xì)胞肺癌三線治療所致的不良反應(yīng)可控，能有效控制疾病進(jìn)展。因此，該聯(lián)合方案是安全有效的，值得推薦應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

[1]李瑞華，劉波，吳英杰.miRNAs在NSCLC中的調(diào)控機(jī)制及在診斷與治療中的作用[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，39（1）：81-86.

[2]Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[3]房延鳳，馬李杰，劉雁聲，等.非小細(xì)胞肺癌E19-Del、L858R突變臨床特征分析[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2020，13（2）：164-168.

[4]González J，León-Mateos L，Mondelo-Macía P，et al.Immunotherapy in nonsmall-cell lung cancer： current status and future prospects for liquid biopsy[J].Cancer Immunol Immunother，2021，70（5）：1177-1188.

[5]Siegel RL，Miller KD，F(xiàn)uchs HE，et al.Cancer Statistics，2021[J].CA Cancer J Clin，2021，71（1）：7-33.

[6]Jonna S，Subramaniam DS.Molecular diagnostics and targeted therapies in non-small cell lung cancer （NSCLC）：an update[J].Discov Med，2019，27（148）：167-170.

[7]Aoki MN，Amarante MK，de Oliveira CEC，et al.Biomarkers in Non-Small Cell Lung Cancer： Perspectives of Individualized Targeted Therapy[J].Anticancer Agents Med Chem，2018，18（15）：2070-2077.

[8]丁嬌嬌，高天慧，趙孟陽，等.安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2021，35（1）：83-86.

[9]Gao G，Zhou C，Huang Y，et al.Randomized phase Ⅲ study comparing the first-line chemotherapy regimens in patients with driver mutation-negative advanced non-small cell lung cancer and poor performance status complicated with chronic obstructive pulmonary disease[J].Transl Lung Cancer Res，2021，10（6）：2573-2587.

[10]Arrieta O，Barrón F，Ramírez-Tirado LA，et al.Efficacy and Safety of Pembrolizumab Plus Docetaxel vs Docetaxel Alone in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer： The PROLUNG Phase 2 Randomized Clinical Trial[J].JAMA Oncol，2020，6（6）：856-864.

[11]Zhou C，Qin Y，Zhao W，et al.International expert consensus on diagnosis and treatment of lung cancer complicated by chronic obstructive pulmonary disease[J].Transl Lung Cancer Res，2023，12（8）：1661-1701.

[12]Lin B，Song X，Yang D，et al.Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2， PDGFRβ and FGFR1[J].Gene，2018，654：77-86.

[13]Lv Y，Zhang J，Liu F，et al.Targeted therapy with anlotinib for patient with recurrent glioblastoma：A case report and literature review[J].Medicine （Baltimore），2019，98（22）：e15749.

[14]Chen XZ.Anlotinib for Refractory Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in China[J].JAMA Oncol，2019，5（1）：116-117.

[15]Mok TSK，Kim SW，Wu YL，et al.Gefitinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib （IMPRESS）： Overall Survival and Biomarker Analyses[J].J Clin Oncol，2017，35（36）：4027-4034.

[16]饒慕圣，曹勝華，徐興東，等.腫瘤細(xì)胞主導(dǎo)的血管生成擬態(tài)與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移[J].國(guó)際外科學(xué)雜志，2019，46（1）：60-63，封4.

[17]Goebel J，Hoischen J，Gramsch C，et al.Tumor response assessment： comparison between unstructured free text reporting in routine clinical workflow and computer-aided evaluation based on RECIST 1.1 criteria[J].J Cancer Res Clin Oncol，2017，143（12）：2527-2533.

[18]Guo S，Martin MG，Tian C，et al.Evaluation of Detection Methods and Values of Circulating Vascular Endothelial Growth Factor in Lung Cancer[J].J Cancer，2018，9（7）：1287-1300.

[19]韓英，龐林榮，黃佳，等.安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效分析[J].中國(guó)醫(yī)刊，2020，55（11）：1210-1213.

[20]Wang P，F(xiàn)ang X，Yin T，et al.Efficacy and Safety of Anti-PD-1 Plus Anlotinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer After Previous Systemic Treatment Failure-A Retrospective Study[J].Front Oncol，2021，11：628124.

[21]Serzan MT，F(xiàn)arid S，Liu SV.Drugs in development for small cell lung cancer[J].J Thorac Dis，2020，12（10）：6298-6307.

[22]Lin B，Song X，Yang D，et al.Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2，PDGFRβ and FGFR1[J].Gene，2018，654：77-86.

[23]Gu G，Hu C，Hui K，et al.Exosomal miR-136-5p Derived from Anlotinib-Resistant NSCLC Cells Confers Anlotinib Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer Through Targeting PPP2R2A[J].Int J Nanomedicine，2021，16：6329-6343.

[24]Han B，Li K，Wang Q，et al.Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer：The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial[J].JAMA Oncol，2018，4（11）：1569-1575.

[25]趙論，張浩然，石默晗，等.安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療無驅(qū)動(dòng)基因晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2020，18（4）：537-541.

[26]Daum S，Hagen H，Naismith E，et al.The Role of Anti-angiogenesis in the Treatment Landscape of Non-small Cell Lung Cancer - New Combinational Approaches and Strategies of Neovessel Inhibition[J].Front Cell Dev Biol，2021，8：610903.

收稿日期：2023-09-11；修回日期：2023-10-23

編輯/肖婷婷