自身免疫性郎飛結(jié)病的研究進(jìn)展

【摘要】 郎飛結(jié)是指在有髓神經(jīng)纖維中每兩個(gè)施萬細(xì)胞之間沒有髓鞘的部分。它包含四個(gè)區(qū)域：結(jié)區(qū)、結(jié)旁區(qū)、近結(jié)旁區(qū)和結(jié)間區(qū)。自身免疫性郎飛結(jié)病（AN）是由朗飛結(jié)中位于結(jié)區(qū)的神經(jīng)束蛋白（NF）140/186和結(jié)旁區(qū)中位于髓鞘的NF155和位于軸索的接觸蛋白1（CNTN1）、接觸蛋白相關(guān)蛋白1（Caspr1）的相關(guān)抗體所介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)感覺受累的一種周圍神經(jīng)病，其結(jié)旁區(qū)抗體陽性在慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）的檢測中多見。然而AN的臨床表現(xiàn)與CIDP相似，但病理特征和治療反應(yīng)存在不同，故具有獨(dú)特的診斷和治療價(jià)值。目前針對(duì)AN患者治療方式是以糖皮質(zhì)激素、血漿置換和靜脈注射用人免疫球蛋白（IVIg）治療為主，但I(xiàn)gG4亞型的AN患者對(duì)免疫球蛋白治療欠佳，另外利妥昔單抗、艾加莫德等靶向生物制劑也顯示出了一定的療效。本綜述重點(diǎn)研究AN的臨床表現(xiàn)及治療進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 自身免疫性郎飛結(jié)病 神經(jīng)束蛋白140/186 神經(jīng)束蛋白155 接觸蛋白1 接觸蛋白相關(guān)蛋白1

Research Progress on Autoimmune Nodopathies/LU Lu， SONG Yan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： -188

[Abstract] The node of Ranvier is the portion of a myelinated nerve fiber that is not myelinated between every two Schwann cells in a myelinated nerve fiber. It contains four regions： the junctional， parajunctional， subparajunctional， and interjunctional regions. Autoimmune nodopathy （AN） is a peripheral neuropathy with motor-sensory involvement mediated by antibodies related to neurofascin （NF） 140/186 in the junctional region of the node of Ranvier， NF155 located in the myelin sheath in the parajunctional region of the node， contactin-1 （CNTN1） and contactin-associated protein-1 （Caspr1） located in the axon. AN is similar to CIDP in clinical manifestations， but there are differences in pathologic features and therapeutic responses， thus providing unique diagnostic and therapeutic value. Currently， glucocorticoids， plasma exchange and intravenous immunoglobulin （IVIG） are the mainstays of treatment for patients with AN， but patients with IgG4 subtypes of AN are poorly treated with immunoglobulin， and targeted biologics， such as Eculizumab and Bortezomib， have also shown some efficacy. This review focuses on the clinical manifestations as well as therapeutic advances in AN.

[Key words] AN NF140/186 NF155 CNTN1 Caspr1

First-author's address： Clinical Medical College， Jining Medical University， Jining 272029， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.044

朗飛結(jié)是有髓神經(jīng)纖維的重要結(jié)構(gòu)，隨著分子生物學(xué)水平的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)一些炎癥相關(guān)的周圍神經(jīng)疾病中，基于神經(jīng)損傷部位郎飛結(jié)結(jié)構(gòu)的改變，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了該結(jié)構(gòu)中的結(jié)區(qū)、結(jié)旁區(qū)、近結(jié)旁區(qū)和結(jié)間區(qū)的相關(guān)抗體[1]。2021年歐洲神經(jīng)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)/周圍神經(jīng)學(xué)會(huì)關(guān)于慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）診斷和治療指南[2]提議，由郎飛結(jié)旁細(xì)胞黏附分子（CNTN1，NF155，Caspr1）和神經(jīng)束蛋白（NF140/186）抗體介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)感覺周圍神經(jīng)病命名為“自身免疫性郎飛結(jié)病”（AN），這些抗體的致病性已在體外研究和動(dòng)物模型中得到證明[3]。近年來，在部分CIDP和吉蘭-巴雷綜合征（GBS）的患者中發(fā)現(xiàn)了NF155、CNTN1及Caspr1的自身抗體的存在[4-5]。AN表現(xiàn)為感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙，伴有震顫、顱神經(jīng)受累和感覺性共濟(jì)失調(diào)，主要累及遠(yuǎn)端，病理上沒有明顯的炎癥或巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的脫髓鞘及“洋蔥球”結(jié)構(gòu)等病理特征，而是結(jié)旁區(qū)連接髓鞘和軸突的隔膜樣連接消失所造成的郎飛結(jié)區(qū)擴(kuò)大及結(jié)旁區(qū)脫髓鞘，大多AN對(duì)IVIg治療沒有反應(yīng)或反應(yīng)欠佳，推薦行血漿置換治療，利妥昔單抗治療可能有效。根據(jù)IgG亞型特點(diǎn)，可將IgG分為IgG4亞型和非IgG4亞型（IgG1，IgG2，IgG3）。急性期起病的多為IgG3型，慢性起病的多為IgG4型[1，4]。CIDP呈慢性病程，主要表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端的感覺異?；驘o力，可伴有共濟(jì)失調(diào)和震顫，其病理特征是巨噬細(xì)胞破壞并圍繞有髓纖維基底膜引發(fā)脫髓鞘，并形成獨(dú)特的“洋蔥球”結(jié)構(gòu)，其治療方式以糖皮質(zhì)激素、血漿置換和IVIg為主[6]。AN臨床表現(xiàn)與CIDP相似，但病理特征和治療反應(yīng)存在差異?；谧陨砻庖咝岳娠w結(jié)病不同于典型CIDP的臨床和病理特點(diǎn)，在CIDP診治指南[2]中將AN從CIDP中分離出來，對(duì)于符合CIDP診斷，但臨床表現(xiàn)較為特殊的，建議應(yīng)用細(xì)胞免疫雙熒光法行郎飛結(jié)抗體的檢測。本綜述重點(diǎn)研究AN的臨床表現(xiàn)及治療進(jìn)展。

1 郎飛結(jié)相關(guān)區(qū)域的結(jié)構(gòu)

郎飛結(jié)是有髓神經(jīng)纖維的重要結(jié)構(gòu)，通過“跳躍式”傳導(dǎo)實(shí)現(xiàn)神經(jīng)信息傳遞。周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)髓鞘主要由施萬細(xì)胞內(nèi)折而形成的雙層質(zhì)膜形成，呈螺旋狀纏繞在軸突上，而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)出數(shù)個(gè)突起，分別在幾個(gè)或幾十個(gè)軸突上形成髓鞘。結(jié)區(qū)軸膜上分布著Na+和K+通道，同時(shí)NF140/186和神經(jīng)細(xì)胞黏附分子錨定在細(xì)胞骨架上，共同維持郎飛結(jié)的穩(wěn)定和Na+聚集，結(jié)旁區(qū)是位于靠近郎飛結(jié)兩側(cè)的膠質(zhì)環(huán)，由包括NF155、CNTN1和Caspr1的結(jié)旁區(qū)抗體組成，郎飛結(jié)結(jié)旁區(qū)由位于髓鞘端的NF155與軸索上CNTN1和Caspr1二聚體結(jié)合，阻隔了結(jié)區(qū)的Na+通道和近結(jié)旁區(qū)的K+通道，保證了結(jié)旁區(qū)正常的結(jié)構(gòu)與功能[7]。研究發(fā)現(xiàn)缺乏CNTN1、Caspr1或NF155的小鼠中不存在隔膜樣連接，使得近結(jié)旁區(qū)中K+通道錯(cuò)誤的定位到結(jié)旁區(qū)，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降[8]。近結(jié)旁區(qū)分布有K+通道、接觸蛋白-2（CNTN2）和接觸蛋白相關(guān)蛋白-2（Caspr2）[9]。K+通道參與動(dòng)作電位復(fù)極化；CNTN2參與神經(jīng)突起延伸、軸突生長等神經(jīng)發(fā)育過程；CNTN2、Caspr2、突觸后致密蛋白93/95和細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白4.1（αⅡ/βⅡ血影蛋白）共同形成復(fù)合物，將K+通道錨定到軸突細(xì)胞骨架上[10]。結(jié)間區(qū)的軸突膜電阻高有Na+通道，使得動(dòng)作電位在傳導(dǎo)過程中不斷被初始化，形成跳躍式傳導(dǎo)。AN是由于免疫性因素所介導(dǎo)的有髓纖維脫髓鞘相關(guān)的改變進(jìn)而引發(fā)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)[9]。

2 AN的臨床表現(xiàn)

2.1 抗NF140/186抗體陽性的AN

抗NF140/186抗體陽性的AN的臨床特征的研究尚不完善。大多數(shù)抗NF140/186抗體陽性患者呈急性起病，以神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯為主。通過對(duì)抗NF140/186抗體陽性患者的電生理檢測發(fā)現(xiàn)其遠(yuǎn)端復(fù)合肌肉動(dòng)作電位振幅降低，病理顯示有髓纖維大量丟失，腓腸神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu)顯示施萬細(xì)胞微絨毛消失，而施萬細(xì)胞的胞質(zhì)堵塞了淋巴結(jié)間隙[9]。Liu等[11]研究了13例抗NF186抗體陽性患者，其中12例患者表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)病的臨床表型，所有患者均為慢性病程（7/13，53.8%）或復(fù)發(fā)病程（6/13，46.2%），與抗NF155抗體陽性組相比，抗NF186抗體陽性患者的發(fā)病年齡更大，出現(xiàn)急性或亞急性起病者更多，近端和遠(yuǎn)端肢體無力更為突出，而振動(dòng)感覺障礙較少，感覺性共濟(jì)失調(diào)和震顫表現(xiàn)少見，輔助檢查示抗NF186抗體陽性患者腦脊液蛋白水平較低，神經(jīng)電生理主要表現(xiàn)為脫髓鞘病變伴或不伴有軸索變性。

2.2 抗NF155抗體陽性的AN

抗NF155抗體亞型主要為IgG4，NF155抗體相關(guān)的周圍神經(jīng)病患者多青年發(fā)病，呈亞急性或慢性起病，進(jìn)行性加重，感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)均受累并感覺性共濟(jì)失調(diào)，主要累及遠(yuǎn)端，常伴震顫，腰穿測得腦脊液蛋白明顯升高，存在蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象；神經(jīng)電生理符合脫髓鞘表現(xiàn)，F(xiàn)波潛伏期顯著延長，早期有軸索損害，神經(jīng)病理中無明顯炎癥細(xì)胞浸潤，可見結(jié)旁區(qū)的髓鞘和軸索分離。Steen等[12]納入了40例抗NF155抗體陽性患者，其發(fā)病年齡平均為42.4歲，大多呈漸進(jìn)性和慢性進(jìn)展，表現(xiàn)為感覺運(yùn)動(dòng)受累，以對(duì)稱性遠(yuǎn)端上肢無力和下肢無力為主，對(duì)稱性的感覺受累，下肢比上肢更常見，伴有震顫和共濟(jì)失調(diào)。Kira[7]研究了抗NF155抗體陽性的患者，發(fā)病年齡大約25歲（13～50歲），多呈亞急性發(fā)病，逐漸進(jìn)展，臨床表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端肢體無力，伴震顫和共濟(jì)失調(diào)，遠(yuǎn)端重于近端，下肢重于上肢；血清NF155 IgG4陽性，腦脊液蛋白定量升高；神經(jīng)電生理提示遠(yuǎn)端復(fù)合肌肉動(dòng)作電位潛伏期延長，傳導(dǎo)速度下降，F(xiàn)波潛伏期延長；磁共振顯示頸椎和腰骶神經(jīng)根增粗等特點(diǎn)。

2.3 抗CNTN1抗體陽性的AN

CNTN1抗體相關(guān)的周圍神經(jīng)病患者發(fā)病年齡大，多為中老年發(fā)病，起病急，進(jìn)展快，常表現(xiàn)為對(duì)稱性、遠(yuǎn)端為主的感覺運(yùn)動(dòng)障礙，常伴感覺性共濟(jì)失調(diào)、震顫，運(yùn)動(dòng)癥狀重，可有顱神經(jīng)受累，同時(shí)合并腎病綜合征，腦脊液蛋白高，磁共振示神經(jīng)根明顯增粗，神經(jīng)電生理可見末端運(yùn)動(dòng)潛伏期及F波潛伏期延長、傳導(dǎo)速度下降、傳導(dǎo)阻滯及復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅下降?？笴NTN1抗體陽性患者臨床表現(xiàn)為癥狀迅速惡化，表現(xiàn)為感覺性共濟(jì)失調(diào)，在數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)行走困難，伴有運(yùn)動(dòng)障礙和感覺性共濟(jì)失調(diào)，同時(shí)伴有震顫，早期軸突受累等特點(diǎn)[6，13]?？笴NTN1陽性抗體的患者通常中老年起病，常常合并腎病的發(fā)生，其病因可能是由于周圍神經(jīng)和腎小球基底膜具有共同的抗原，錯(cuò)誤的攻擊腎臟導(dǎo)致疾病的發(fā)生，同時(shí)也有研究表明合并腎病的發(fā)生可能是由于循環(huán)免疫復(fù)合物的沉積[14]。

2.4 抗Caspr1抗體陽性的AN

抗Caspr1抗體陽性的AN患者通常在中老年起病，呈急性或亞急性進(jìn)展，其運(yùn)動(dòng)功能障礙比感覺障礙明顯，伴有共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)性疼痛、震顫和顱神經(jīng)受累，疼痛常為首發(fā)癥狀。神經(jīng)生理學(xué)檢查顯示神經(jīng)傳導(dǎo)減慢、潛伏期延長，患者腦脊液蛋白水平升高，可有神經(jīng)痛的表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，在背根神經(jīng)節(jié)中，抗Caspr1抗體與瞬時(shí)受體電位陽離子通道亞家族V成員等的結(jié)合可能導(dǎo)致一些陽性患者出現(xiàn)劇烈的神經(jīng)性疼痛[15]。Liu等[16]報(bào)道了一例抗Caspr1抗體陽性患者，表現(xiàn)為本體感覺喪失、共濟(jì)失調(diào)、震顫和遠(yuǎn)端肢體無力，呈急性起病，神經(jīng)電生理檢查示雙側(cè)正中神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)遠(yuǎn)端潛伏期明顯延長；雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、雙側(cè)脛肌、腓骨肌運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度明顯降低；下肢F波反射下降，腦脊液蛋白水平嚴(yán)重升高，為2.68 g/L。

3 AN的治療決策

免疫治療為主要的治療手段，一線治療為糖皮質(zhì)激素、血漿置換（PE）、靜脈注射用人免疫球蛋白（IVIg）等[6]。目前以糖皮質(zhì)激素及血漿置換為主，同時(shí)使用IVIg及免疫抑制劑治療。對(duì)于維持治療，血漿置換可能比IVIg或糖皮質(zhì)激素耐受性更差或副作用大。早期認(rèn)為抗體相關(guān)的CIDP多為難治性CIDP，IVIg和糖皮質(zhì)激素治療有效率低，首選血漿置換和利妥昔單抗；隨著對(duì)AN的認(rèn)識(shí)越來越多，有研究結(jié)果顯示這類疾病對(duì)糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑治療也同樣有效，但對(duì)IVIg有效率明顯低于CIDP[17]。

3.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素仍然是AN治療中最常用的藥物之一，大多數(shù)患者最初對(duì)糖皮質(zhì)激素有反應(yīng)[12]。作為最早和最常用的免疫治療方案，糖皮質(zhì)激素通過抑制炎癥反應(yīng)來減少周圍神經(jīng)損傷和改善患者的臨床癥狀的目的[6]。糖皮質(zhì)激素治療對(duì)不同的抗體和不同的人群有不同的效果。然而，這種改善是短暫的，且糖皮質(zhì)激素存在一些副作用，對(duì)大多數(shù)患者來說應(yīng)用有限，通常需要使用其他治療方式。

3.2 IVIg

IVIg對(duì)IgG4亞型的AN患者療效欠佳。IgG4亞型主要在結(jié)旁區(qū)（NF155、CNTN1、Caspr1）抗體中表達(dá)較多。IVIg通過中和自身免疫補(bǔ)體，抑制補(bǔ)體途徑，阻斷局部細(xì)胞Fc受體反應(yīng)，從而抑制自身免疫反應(yīng)[18]。IgG4有半抗體交換特性和特殊的鉸鏈區(qū)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，因此它對(duì)抗原的親和力較低，不能有效激活補(bǔ)體，對(duì)Fc受體的親和力較差，對(duì)IVIg治療反應(yīng)差[19]。因郎飛氏結(jié)的結(jié)旁區(qū)多為IgG4型，抗NF155抗體、抗CNTN1抗體、抗Caspr1抗體對(duì)IVIG反應(yīng)效果差，但結(jié)區(qū)中的NF140/186抗體陽性的AN患者對(duì)IVIg的治療有顯著效果。

3.3 血漿置換

血漿置換常用于患者急重癥情況或IVIg、糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳時(shí)，也被用作下一步使用免疫制劑的一種橋接療法。目前國內(nèi)部分醫(yī)學(xué)中心在血漿置換基礎(chǔ)上開展了淋巴血漿置換，不僅能迅速降低病理性致病物質(zhì)水平，而且阻止了T、B細(xì)胞的繼續(xù)多克隆激活，抑制了自身抗體的合成，有效防止了抗體反跳[20]。Burnor等[21]研究顯示，5例抗NF155陽性抗體的患者中，1例在給予激素沖擊治療有效，4例患者在使用血漿置換治療后3例有效，提示抗NF155陽性抗體的患者對(duì)血漿置換效果要優(yōu)于糖皮質(zhì)激素治療。

3.4 靶向生物制劑

靶向生物制劑主要包括抗B細(xì)胞制劑（如利妥昔單抗、奧法妥木單抗等）、FcRn拮抗劑（如艾加莫德）[22]等。此外，依庫珠單抗和硼替佐米也顯示出了一定的療效[23-25]。利妥昔單抗常用于AN經(jīng)糖皮質(zhì)激素、IVIg或血漿置換治療后的持續(xù)期治療方案，在臨床上常與血漿置換一同作為AN的治療的最佳方案[26]。該藥可與B細(xì)胞表面CD20分子結(jié)合，主要通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用及抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用誘導(dǎo)B細(xì)胞的溶解死亡，可以改善對(duì)IVIg和激素治療無效的抗NF155、抗CNTN1或抗Caspr1抗體陽性患者的臨床癥狀[6，27]。Sokmen等[28]報(bào)道了一例抗NF155抗體陽性的患者，經(jīng)利妥昔單抗治療后癥狀好轉(zhuǎn)。Jiao等[29]研究表明，利妥昔單抗低劑量組顯示藥物可顯著改善抗NF155抗體陽性周圍神經(jīng)病的嚴(yán)重程度及患者表現(xiàn)出的震顫癥狀，其作用機(jī)制主要為在6個(gè)月內(nèi)耗竭B細(xì)胞，重建B細(xì)胞亞群，包括增加調(diào)節(jié)性B細(xì)胞，抑制記憶性B細(xì)胞和減少漿母細(xì)胞。Steen等[12]研究發(fā)現(xiàn)，超過50%的抗NF155抗體陽性患者在其他治療反應(yīng)效果不佳后接受了利妥昔單抗治療，超過75%的患者反應(yīng)良好。Hou等[30]研究了2例抗CNTN1抗體陽性的患者，這2位患者均有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括肌肉無力、震顫、感覺共濟(jì)失調(diào)、麻木和輕度腎病癥狀，抗CNTN1抗體滴度在小劑量利妥昔單抗治療后僅2 d下降，其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在利妥昔單抗治療2周內(nèi)得到改善。艾加莫德作為一種新型治療藥物，越來越廣泛地應(yīng)用于危重癥患者。其作用機(jī)制是通過競爭結(jié)合FcRn，增加IgG降解，迅速降低循環(huán)IgG水平，同時(shí)不影響其他免疫球蛋白和白蛋白如IgM、IgA水平。在62名健康志愿者中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的首次人體研究，顯示在2～

50 mg/kg FcRn拮抗劑艾加莫德可以觀察到IgG所有亞型呈快速、持續(xù)的降低[31]。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)cRn拮抗劑顯著加速了人類IgG的免疫復(fù)合物的清除[32]。

3.5 嵌合抗原受體工程化T細(xì)胞（CAR-T）療法

CAR-T是從患者血液中分離純化T細(xì)胞，通過基因工程改造，使其攜帶識(shí)別靶細(xì)胞的嵌合抗原受體（CAR），CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增后回輸，可定向至靶細(xì)胞并廣泛增殖發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。目前獲批上市的CAR-T療法分為靶向CD19和B細(xì)胞成熟抗原，前者表達(dá)于除漿細(xì)胞外的所有B細(xì)胞，后者表達(dá)于記憶B細(xì)胞、漿母細(xì)胞及漿細(xì)胞。該療法已在血液惡性腫瘤中取得臨床療效突破，并且在以系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）為代表的自身免疫性疾病中顯示出巨大潛力。Zhang等[33]報(bào)道了接受雙靶點(diǎn)CAR-T治療的復(fù)發(fā)/難治性CIDP患者取得確切療效。CAR-T療法現(xiàn)已在多種自身免疫性疾病中成功應(yīng)用，展現(xiàn)出好的療效及耐受性，甚至可達(dá)到長期無藥物緩解，為自身免疫性疾病治療提供了新的方向。

4 總結(jié)

AN是郎飛結(jié)區(qū)軸突上的NF140/186和結(jié)旁區(qū)髓鞘上的NF155、軸膜上的CNTN1及Caspr1上的相關(guān)抗體介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)感覺周圍神經(jīng)病。早期急性進(jìn)展可誤診為GBS，而結(jié)旁區(qū)抗體多見于CIDP，故鑒別GBS、CIDP和AN具有很重要的意義。AN具有與GBS及CIDP不同的臨床表型，病理上沒有明顯的炎癥或巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的脫髓鞘，故當(dāng)診斷為GBS或CIDP而采取該疾病相關(guān)治療反應(yīng)欠佳時(shí)，應(yīng)及時(shí)考慮AN的可能。有條件時(shí)可常規(guī)采取CBS行結(jié)區(qū)、結(jié)旁區(qū)抗體檢測。在治療上有常規(guī)的糖皮質(zhì)激素、IVIg、血漿置換等。但AN患者IgG4亞型對(duì)IVIg反應(yīng)欠佳，臨床上利妥昔單抗、艾加莫德等一些靶向生物制劑的應(yīng)用越來越普遍。同時(shí)，一些新型藥物正在研發(fā)，顯示出巨大的臨床前景。

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（收稿日期：2024-07-24） （本文編輯：占匯娟）