達比加群酯聯(lián)合替格瑞洛對老年心房顫動伴不穩(wěn)定型心絞痛患者凝血功能及心肌指標的影響

【摘要】 目的：研究達比加群酯聯(lián)合替格瑞洛對老年心房顫動伴不穩(wěn)定型心絞痛患者凝血功能及心肌指標的影響。方法：選取2020年1月—2023年6月廈門大學附屬中山醫(yī)院97例老年心房顫動伴不穩(wěn)定型心絞痛患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法將其分為研究組（n=49）與對照組（n=48）。對照組行華法林聯(lián)合替格瑞洛治療，研究組行達比加群酯聯(lián)合替格瑞洛治療，兩組均持續(xù)治療12個月。比較兩組治療前后凝血功能[凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、血漿活化部分凝血酶時間（APTT）、國際標準化比值（INR）]、心肌指標[血漿肌鈣蛋白I（troponin I，cTnI）、N端氨基腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血清脂蛋白（a）]，統(tǒng)計兩組不良反應發(fā)生率。結果：研究組治療后的TT、PT、APTT、INR均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；研究組治療后的cTnI、NT-proBNP、脂蛋白（a）均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；研究組的不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。結論：相較于華法林聯(lián)合替格瑞洛方案，達比加群酯聯(lián)合替格瑞洛方案更加有益于老年心房顫動伴不穩(wěn)定型心絞痛患者凝血功能的改善，有助于患者心肌損傷的預防，安全性更好。

【關鍵詞】 心房顫動 不穩(wěn)定型心絞痛 華法林 達比加群酯 替格瑞洛 凝血功能 心肌損傷

Effect of Dabigatran Etexilate Combined with Ticagrelor on Coagulation Function and Myocardial Indicators in Elderly Patients with Atrial Fibrillation and Unstable Angina Pectoris/YANG Shaojun， ZHU Jielin， WANG Xiaoxia. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： 0-030

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Dabigatran Etexilate combined with Ticagrelor on coagulation function and myocardial indicators in elderly patients with atrial fibrillation and unstable angina pectoris. Method： A total of 97 elderly patients with atrial fibrillation and unstable angina pectoris at Zhongshan Hospital Affiliated to Xiamen University from January 2020 to June 2023 were selected as the study subjects. They were divided into study group （n=49） and control group （n=48） by random number table method. The control group was treated with Warfarin combined with Ticagrelor， while the study group was treated with Dabigatran Etexilate combined with Ticagrelor. Both groups were treated for 12 months. The coagulation function [thrombin time （TT）， prothrombin time （PT）， plasma activated partial thromboplastin time （APTT）， international normalized ratio （INR）]， myocardial indicators [plasma troponin I （cTnI）， N-terminal pro brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， serum lipoprotein （a）] of the two groups before and after treatment were compared. The incidence of adverse reactions in the two groups was analyzed. Result： The TT， PT， APTT and INR of the study group were lower than those of the control group after treatment， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The cTnI， NT-proBNP and lipoprotein （a） levels in the study group were lower than those in the control group after treatment， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： Compared with the combination of Warfarin and Ticagrelor， the combination of Dabigatran Etexilate and Ticagrelor is more beneficial for improving coagulation function in elderly patients with atrial fibrillation and unstable angina， helping to prevent myocardial injury， and has better safety.

[Key words] Atrial fibrillation Unstable angina pectoris Warfarin Dabigatran Etexilate Ticagrelor Coagulation function Myocardial injury

First-author's address： Department of Cardiovascular Medicine， Zhongshan Hospital Affiliated to Xiamen University， Xiamen 361000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.007

心房顫動作為當前臨床最為常見的一種持續(xù)性心律失常，在導致患者心悸、胸悶等臨床癥狀的同時還會面臨心功能惡化、心力衰竭、癡呆、卒中等并發(fā)癥風險，對患者生活質(zhì)量及生命安全均造成嚴重威脅[1-2]。且心房顫動的發(fā)病率隨人群年齡增長而增加，統(tǒng)計顯示該病的年齡（≥18歲）標準化患病率高達1.6%，80歲以上人群中該病發(fā)病率已達5.9%[3]。藥物治療是當前臨床針對心房顫動患者的主要方案，可針對患者心室率控制、復律、預防血栓栓塞等選擇對應藥物，選擇華法林、達比加群酯等抗凝藥物對預防心房顫動導致的患者血栓栓塞等并發(fā)癥有積極效果[4]。值得注意的是，上述抗凝藥物在與抗血小板藥物（如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等）聯(lián)合治療的情況下可進一步減少心房顫動缺血及血栓風險，對提升心血管疾病患者的抗凝療效有積極作用[5-6]?；诖?，本研究選取心房顫動伴不穩(wěn)定型心絞痛患者為對象，將達比加群酯、華法林二者分別與替格瑞洛聯(lián)合用于此類患者治療中并對其療效進行對比分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2023年6月廈門大學附屬中山醫(yī)院97例老年心房顫動伴不穩(wěn)定型心絞痛患者為研究對象，納入標準：符合文獻[7]《老年人非瓣膜性心房顫動診治中國專家建議（2016）》、文獻[8]《高齡老年冠心病診治中國專家共識》中心房顫動及不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標準；年齡≥60歲。排除標準：研究前6個月內(nèi)有出血病史；處于昏迷狀態(tài)或長期臥床狀態(tài)；伴惡性腫瘤疾病、認知功能障礙；對本次研究中所用藥物過敏。按隨機數(shù)字表法將患者分為研究組（n=49）與對照組（n=48）?；颊呒凹覍倬橥獠⒑炇鹬橥鈺?。本次研究經(jīng)廈門大學附屬中山醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組患者入院后均行常規(guī)藥物治療，包括β受體阻滯劑、他汀類藥物等。

對照組同時行華法林（生產(chǎn)廠家：Orion Corporation Orion Pharma，注冊證號：國藥準字H20171095，規(guī)格：3 mg）聯(lián)合替格瑞洛（生產(chǎn)廠家：Astrazeneca AB，批準文號：國藥準字J20130020，規(guī)格：90 mg）治療。治療中華法林以3 mg為初始劑量，依照國際標準化比值（international normalized ration，INR）進行用藥劑量調(diào)整，INR每周檢查一次，用藥劑量增加0.75 mg/次，直至患者INR到達2.0～3.0，以此劑量為維持劑量，1次/d；替格瑞洛90 mg/次，2次/d。

研究組則行達比加群酯（生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co.KG，注冊證號：國藥準字J20130064，規(guī)格：110 mg）聯(lián)合替格瑞洛治療。治療中達比加群酯110 mg/次，2次/d；替格瑞洛90 mg/次，2次/d。

兩組上述用藥方案均持續(xù)12個月。

1.3 觀察指標

（1）凝血功能：治療前后均以凝固法檢測兩組凝血酶時間（thrombin time，TT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、血漿活化部分凝血酶時間（activated partial thrombin time，APTT）、INR。（2）心肌指標：治療前后均以酶聯(lián)免疫法檢測血漿肌鈣蛋白I（troponin I，cTnI）、N端氨基腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-pro BNP）、血清脂蛋白（a）。（3）不良反應發(fā)生情況：統(tǒng)計兩組治療期間出血相關不良反應的發(fā)生率，包括上消化道出血、皮膚出血、口腔及鼻腔出血等。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

研究組中男26例，女23例；年齡60～88歲，平均（68.96±5.37）歲；體重指數(shù)19.5～24.5 kg/m2，平均（22.38±1.31）kg/m2；心房顫動血栓危險程度評分（CHA2DS2-VASc）[9]2～5分，平均（2.97±0.49）分。對照組中男28例，女20例；年齡60～89歲，平均（69.52±5.51）歲；體重指數(shù)19.2～24.8 kg/m2，平均（22.56±1.29）kg/m2；CHA2DS2-VASc評分2～5分，平均（2.98±0.54）分。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 凝血功能

治療前，兩組TT、PT、APTT、INR比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；兩組治療后TT、PT、APTT、INR均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；研究組治療后的TT、PT、APTT、INR均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表1。

2.3 心肌指標

治療前，兩組cTnI、NT-proBNP、脂蛋白（a）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；兩組治療后cTnI、NT-proBNP、脂蛋白（a）均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。研究組治療后cTnI、NT-proBNP、脂蛋白（a）均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 不良反應

研究組的不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.261，P=0.039），見表3。

3 討論

不穩(wěn)定型心絞痛作為一種非ST段抬高的急性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，其與心房顫動互為影響因素的情況下兩者疾病常合并存在，是導致患者心源性休克、心律失常、心力衰竭等終末性心臟疾病的重要病因[10-11]。雖然當前臨床尚無不穩(wěn)定型心絞痛患者與心房顫動共病患者的流行病學調(diào)查結果，但相關研究顯示冠心病患者群體中合并心房顫動的比例為6%～21%，而心房顫動患者群體中合并冠心病的比例高達20%～30%[12]。在兩者疾病的治療過程中，冠心病患者需要接受抗血小板治療方案以預防心肌缺血事件的發(fā)生，而心房顫動患者則需要接受抗凝治療以預防缺血和血栓栓塞事件的發(fā)生，因此兩者共病存在時需要接受抗血小板與抗凝雙重治療（總稱為抗栓治療）以保證和提升患者預后效果[13]。此前心房顫動伴冠心病患者的抗栓治療中，其多使用以華法林為主的二聯(lián)方案或三聯(lián)方案。其中二聯(lián)方案的降低出血風險效果更好，對患者不良心血管事件的發(fā)生率亦無明顯影響[14-15]。

本研究中在老年心房顫動伴不穩(wěn)定型心絞痛患者的抗栓治療中亦使用二聯(lián)方案，研究組行達比加群酯聯(lián)合替格瑞洛治療，而對照組行華法林聯(lián)合替格瑞洛治療。選擇達比加群酯的原因在于該藥屬于直接凝血酶抑制劑，在人體中的應用能與凝血酶的特異性結合位點進行選擇性結合反應，阻斷纖維蛋白原轉化為纖維蛋白的分解過程，從而參與凝血途徑并發(fā)揮抑制血栓形成的功能，與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林相比有起效速度更快、出血風險更低、過程可逆等特點[16-17]。同時該藥在抗栓治療中無需對患者INR進行持續(xù)監(jiān)測，更無需肝素矯正，因此使用過程更加簡單和舒適，適宜用于老年心房顫動伴冠心病患者的抗栓治療中。最終本結果中兩組治療后的TT、PT、APTT、INR均高于治療前，同時研究組均低于對照組（Plt;0.05）。說明達比加群酯與華法林均有助于老年心房顫動伴不穩(wěn)定型心絞痛患者凝血功能的改善，但達比加群酯能避免此類患者凝血功能的過度加強。結合研究組的不良反應發(fā)生率低于對照組（Plt;0.05）的結果，能說明達比加群酯對老年心房顫動伴不穩(wěn)定型心絞痛患者凝血功能的改善更加適度和安全，有益于患者凝血功能的綜合控制，總體安全性更好，與文獻[18-19]結果相近。同時本結果中研究組治療后的cTnI、NT-proBNP、脂蛋白（a）均低于對照組（Plt;0.05）。亦可說明達比加群酯對老年心房顫動伴不穩(wěn)定型心絞痛患者的心肌損傷情況有更好的改善效果，與文獻[20-21]結果相近。但需要注意的是，本研究有未能進行長期隨訪的局限性，后續(xù)應對老年心房顫動伴不穩(wěn)定型心絞痛患者的長期預后效果進行監(jiān)測，以便更加深入的觀察達比加群酯對此類患者的預后改善效果。

綜上所述，達比加群酯聯(lián)合替格瑞洛有助于老年心房顫動伴不穩(wěn)定型心絞痛患者的凝血功能改善及心肌指標改善，其安全性更好。

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（收稿日期：2024-09-03） （本文編輯：田婧）