血小板免疫功能與自身免疫性疾病的關(guān)系

【摘要】 血小板傳統(tǒng)上被認(rèn)為主要參與止血過程。然而，近年來的研究表明，血小板在免疫調(diào)節(jié)中也扮演著關(guān)鍵角色。血小板表面具有多種免疫相關(guān)受體和分子，使其能夠與免疫細(xì)胞相互作用，參與機(jī)體免疫應(yīng)答。同時，血小板釋放的細(xì)胞因子和化學(xué)介質(zhì)也參與了炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)過程。本文就血小板在自身免疫性疾病中的作用進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 血小板免疫功能 自身免疫性疾病 血小板胞外囊泡 血小板參數(shù)

Relationship between Platelet Immune Function and Autoimmune Diseases/WANG Xuzhong， LUO Pengli. //Medical Innovation of China， 2024， 21（30）： -177

[Abstract] Traditionally， platelets have been thought to primarily participate in the hemostatic process. However， recent studies have shown that platelets also play a key role in immune regulation. The surface of platelets has a variety of immune-related receptors and molecules， which enable them to interact with immune cells and participate in the body's immune response. At the same time， cytokines and chemical mediators released by platelets are also participated in the regulation of inflammation and immune response. This article reviews the role of platelets in autoimmune diseases.

[Key words] Platelet immune function Autoimmune diseases Platelet extracellular vesicles Platelet parameters

First-author's address： Department of Nephrology， Qinghai University Affiliated Hospital， Xining 810000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.30.040

血小板在血管生物學(xué)中發(fā)揮著多種作用，是主要的止血和血栓形成介質(zhì)[1]。近年來，血小板在炎癥過程中的重要性逐步得到了認(rèn)識。在正常情況下，血液中的血小板數(shù)量為每微升100 000～300 000個[2]。由于血小板的數(shù)量極多，而且能夠釋放炎癥介質(zhì)，因此血小板在發(fā)揮哨兵作用和向免疫細(xì)胞提供早期信號方面有理想的地位。血小板有大量的受體和分泌分子，當(dāng)各種因素激活血小板后，刺激這些物質(zhì)釋放并影響機(jī)體生理和病理過程，包括炎癥、免疫反應(yīng)、組織再生與修復(fù)、癌癥進(jìn)展和擴(kuò)散[3]。有研究顯示，血小板參與了多種免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎（antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）[4-6]。在本綜述中，將重點關(guān)注血小板的免疫調(diào)節(jié)功能，并討論它們在幾種自身免疫性疾病中的作用。

1 血小板的免疫調(diào)節(jié)功能

各種原因造成血管損傷后，膠原纖維暴露在血液循環(huán)中，并與血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）形成復(fù)合物，通過組成型表達(dá)的糖蛋白Ⅰbα（glycoprotein Ⅰbα，GPⅠbα）識別vWF/膠原蛋白復(fù)合物，并誘導(dǎo)糖蛋白Ⅵ（GPⅥ）膠原蛋白受體的構(gòu)象變化，增加對膠原的親和力[7-8]。GPⅥ隨后識別膠原蛋白，啟動血小板活化，引起其牢固黏附、形狀改變并釋放α顆粒內(nèi)容物。自分泌的腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）和血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的自識別可引起血小板的激活，啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)[9]，同時，還會釋放多種血小板源性炎癥介質(zhì)和趨化因子，招募白細(xì)胞局部聚集，誘導(dǎo)炎癥[3]。

血小板含有多種炎癥介質(zhì)，包括細(xì)胞因子如IL-1β、TNF-α、IL-6，以及化學(xué)因子如趨化因子CXC配體（CXCL）4、趨化因子CC配體（CCL）5，這些介質(zhì)通過激活血小板的α顆粒和致密顆粒釋放，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。血小板釋放的CXCL4能夠促進(jìn)T細(xì)胞的遷移和激活；血小板通過釋放sCD40L激活B細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化、同種型轉(zhuǎn)換和記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生；血小板還可通過其表面的TLRs識別外源性病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），激活血小板并觸發(fā)下游信號通路，如MyD88依賴的NF-κB激活，導(dǎo)致炎癥因子的釋放[10]。已有研究表明，在敗血癥、COVID-19、神經(jīng)系統(tǒng)疾等疾病中，血小板通過釋放炎癥介質(zhì)和與免疫細(xì)胞相互作用，參與疾病的病理生理過程[9，11-12]。

胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是一種膜囊泡，包括微囊泡、微顆粒和外泌體。它作為一種跨細(xì)胞交換信息的新方式，是近30年來生物學(xué)中最具革命性和劃時代意義的發(fā)現(xiàn)。EVs可調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡、感染和免疫反應(yīng)[13-14]。與有核細(xì)胞一樣，血小板也會產(chǎn)生EVs，傳遞血小板信號。有研究表明，血小板胞外囊泡（platelet extracellular vesicles，PEVs）含有大量免疫調(diào)節(jié)分子，如CD40L、IL-1β和PF-4等，表明PEVs參與了免疫反應(yīng)，進(jìn)一步的研究表明，PEVs通過運輸、傳輸和直接作用積極參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。它們還通過自身抗原、激活補(bǔ)體和形成免疫復(fù)合物參與免疫反應(yīng)，成為自身免疫性疾病的病理過程“加速器”[15]。

2 血小板在自身免疫性疾病中的作用

2.1 RA

RA是一種常見的慢性、全身自身免疫性疾病，主要特征是慢性滑膜炎和軟骨破壞[16]。有文獻(xiàn)報道，RA在全球和我國的發(fā)病率均較高，且可發(fā)生于任何年齡階段[17]。作為一種自身免疫性疾病，免疫細(xì)胞對關(guān)節(jié)細(xì)胞的反應(yīng)是RA病理生理學(xué)的核心。

在RA患者中，血小板計數(shù)（platelet count，PLT）、血小板壓積（plateletcrit，PCT）、血小板體積分布寬度（platelet distribution width，PDW）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）均發(fā)生了改變，并與疾病活動度存在密切的相關(guān)性[6，18]，提示血小板參與了RA的發(fā)生發(fā)展過程?；罨笱“遽尫哦喾N細(xì)胞因子作為強(qiáng)效激動劑參與RA的發(fā)生發(fā)展，包括IL-1α、IL-1β、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、CXCL4、CXCL7、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、凝血酶和TXA2[6]。其中，IL-1α在RA患者血漿中的濃度升高，并能通過碎裂的巨核細(xì)胞引發(fā)血栓形成[19]。這些炎癥介質(zhì)的長期存在擴(kuò)大并維持了最初的血小板反應(yīng)，并增加了血小板和免疫細(xì)胞的招募。血小板通過釋放存儲在內(nèi)部的分子，如PDGF、CXCL7、CXCL4和CCL5等來促進(jìn)新血管生成、組織肥大及炎癥細(xì)胞向組織部位募集，增強(qiáng)RA的炎癥反應(yīng)[6]。隨后被招募的細(xì)胞也會釋放趨化因子，擴(kuò)大局部的炎癥反應(yīng)[20]，造成炎癥反應(yīng)的持續(xù)和擴(kuò)大。此外，RA成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（fibroblast-like synoviocytes，RA-FLS）的運動性在滑膜炎癥和關(guān)節(jié)侵蝕的發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，有研究表明PEVs可通過CXC趨化因子受體2（CXCR2，一種CXCL7受體）信號通路介導(dǎo)的NF-κB途徑促進(jìn)RA-FLS的遷移和侵襲，加速RA病理生理的進(jìn)展[21]。

在RA急性炎癥期間，血漿纖維蛋白原濃度增加，它也是多種血小板受體的黏附配體。在RA中，這種纖維蛋白原作為異常纖維蛋白的前體，形成了一種更為緊密且難以溶解的結(jié)構(gòu)，無論是正常的還是異常的纖維蛋白，它們都與病理狀態(tài)和高凝狀態(tài)密切相關(guān)[22]?？雇凸习彼峄w維蛋白原抗體是RA特異性抗體，氨基酸鏈的后翻譯修飾，特別是瓜氨酸化（citrullination）和同型瓜氨酸化（homocitrullination），會導(dǎo)致原生蛋白如纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為新的自身抗原，成為RA免疫系統(tǒng)的靶標(biāo)[23]。這種經(jīng)過修飾的纖維蛋白原還可能成為血小板受體的配體[24]。上述分子共同加劇了血小板和其他細(xì)胞在局部和全身的炎癥反應(yīng)。

2.2 SLE

MPV是全身性炎癥或慢性疾病的生物標(biāo)志物，有研究表明，SLE活動期患者的MPV明顯大于緩解期患者[25]。在SLE患者中，血小板表達(dá)的P選擇素和5-羥色胺含量均減少，這表明激活的血小板釋放了α顆粒和致密顆粒的成分[26]。SLE患者的血液中代表血小板活化的PEVs含量增加，可釋放促炎因子（如IL-1β）[27]。此外，在SLE發(fā)病期間，無論是血小板的轉(zhuǎn)錄組還是蛋白組都可以識別出Ⅰ型干擾素的信號[28]。已有研究表明，活化的血小板與漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cells，pDC）相互作用，并通過CD40-CD154相互作用增強(qiáng)α干擾素（IFN-α）分泌，而IFN-α是SLE病理生理學(xué)的核心細(xì)胞因子[29]。作為一個放大循環(huán)，每個活化的血小板都會產(chǎn)生許多血小板衍生微粒（platelet-derived microparticles，PMPs），這些微粒會釋放促炎癥因子[30]。這也說明血小板是SLE發(fā)生發(fā)展過程免疫系統(tǒng)激活和血栓形成的促進(jìn)因素。此外，血小板大小已被證明可以反映血小板活性，它與多種促進(jìn)血栓形成和炎癥反應(yīng)的疾病相關(guān)[31]。

血小板通過釋放可溶性CD40配體（sCD40L）、與中性粒細(xì)胞相互作用，以及在SLE患者中活化程度增強(qiáng)，顯著影響狼瘡性腎炎的嚴(yán)重程度和血栓形成的風(fēng)險，其中FcγRⅡA的表達(dá)和抗磷脂抗體的存在進(jìn)一步加劇了這一過程。血小板是sCD40L的主要來源[9]，sCD40L是血管炎癥的標(biāo)志物。已有相關(guān)研究表明，在SLE患者中觀察到血小板反應(yīng)性增強(qiáng)和血清sCD40L升高[32-33]。Melki等[27]的研究表明，在小鼠體內(nèi)，骨髓細(xì)胞表達(dá)FcγRⅡA會嚴(yán)重加重狼瘡腎炎并加速死亡，在表達(dá)FcγRⅡA的小鼠中可觀察到血小板轉(zhuǎn)錄組發(fā)生變化、血小板與中性粒細(xì)胞相互作用、肺部和腎臟血栓形成，F(xiàn)cγRⅡA介導(dǎo)的對循環(huán)免疫復(fù)合物的識別是血小板活化增強(qiáng)的原因。此外，40%的SLE患者有血栓事件史，抗磷脂抗體（aPL）是導(dǎo)致SLE患者心血管死亡的一個重要危險因素，存在aPL會導(dǎo)致未來發(fā)生血栓事件的風(fēng)險增加3倍。aPL抗體通過兩種可能的機(jī)制導(dǎo)致血栓形成增加：一是通過延長凝血酶的產(chǎn)生，干擾磷脂依賴性抗凝系統(tǒng)；二是通過結(jié)合活化血小板上表達(dá)的磷脂，從而進(jìn)一步活化血小板，這也被稱為“雙重打擊”現(xiàn)象[34]。

2.3 AAV

AAV是臨床最常見的一類系統(tǒng)性小血管炎[35]。AAV特點是多個器官系統(tǒng)的小血管出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤。髓過氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）是抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）的主要靶抗原[36]。血小板是與血管炎活動密切相關(guān)的炎癥效應(yīng)細(xì)胞[37]，AAV患者體內(nèi)PMPs增加，會引發(fā)AAV的急性炎癥狀態(tài)[38]。

CD40和CD40L表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和上皮細(xì)胞，它們的信號傳導(dǎo)介導(dǎo)了血管炎癥的多個過程。如sCD40L-CD40可介導(dǎo)血小板與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和生長因子（如IL-1β、IL-2、TNF-α、VEGF），并增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞黏附蛋白（如ICAM-1、VCAM-1、P選擇素）的表達(dá)[39]；還通過產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，還可直接激活中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)ROS釋放和巨噬細(xì)胞1抗原表達(dá)[40]。此外，活化的血小板可通過釋放可溶性P選擇素刺激中性粒細(xì)胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NET）的形成[41]，而NET可促進(jìn)血小板聚集，進(jìn)一步刺激血小板的活化[42]。

血管炎的發(fā)生與補(bǔ)體系統(tǒng)的活性也有關(guān)。補(bǔ)體替代途徑的激活，會導(dǎo)致血小板上的膜攻擊復(fù)合體（membrane attack complex，MAC）沉積，并產(chǎn)生炎癥因子C3a和C5a[36]。這兩種補(bǔ)體效應(yīng)分子會引起內(nèi)皮細(xì)胞上P選擇素、ICAM-1和VCAM-1等細(xì)胞黏附分子的表達(dá)及細(xì)胞因子/趨化因子和相關(guān)受體（如VEGFC-R、IL-6R、IL-18R）的產(chǎn)生[43]。由于血小板表面存在C3aR和C5aR，C3a和C5a還能促進(jìn)血小板活化，支持AAV的凝血和炎癥反應(yīng)[5]。C5a還可能觸發(fā)ANCA致敏的中性粒細(xì)胞釋放表達(dá)組織因子的微顆粒和ROS[44]。

2.4 其他自身免疫性疾病

血小板在其他的自身免疫性疾病中也發(fā)揮著重要作用。原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病。ITP患者的血小板表面P選擇素表達(dá)呈增加趨勢，并且活化的GPⅡb/Ⅲa水平升高[45]。有研究表明，在ITP患者中，血小板膜糖蛋白的糖基化表達(dá)異常，與該病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，血小板膜表面的α2，6-SA是ITP兒童的新型標(biāo)志物和治療靶點[46]。在系統(tǒng)性硬化（systemic sclerosis，SSc）方面的研究，實驗證據(jù)表明，血管病變是SSc中普遍且早期的發(fā)現(xiàn)，可能會激活血小板，隨后釋放多種促纖維化介質(zhì)，如血清素和TGF-β；血小板也可能與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致釋放分子，如胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP），這些分子可能觸發(fā)纖維化或維持血管損傷；最后，活化的血小板表達(dá)CD40L，為B細(xì)胞提供共刺激幫助，這可能有助于免疫耐受的破壞[47]。血小板參數(shù)對于SSc的病情評估也有著重要作用，血小板衍生的炎癥指數(shù)，尤其是血小板與淋巴細(xì)胞比（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR），可能有助于診斷SSc特定的并發(fā)癥[48]。炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種慢性免疫介導(dǎo)的腸道炎癥，血小板異常是IBD中一個已經(jīng)確立的臨床特征，IBD患者的血液處于一種高凝狀態(tài)，血小板數(shù)量的增加和反應(yīng)性的增強(qiáng)與IBD的血清學(xué)疾病標(biāo)志物相關(guān)聯(lián)[49]。一項meta分析表明，與健康個體相比，IBD患者PLT和PCT更高，MPV顯著減小，血小板參數(shù)可以評估IBD的嚴(yán)重程度，為理解IBD潛在的病理生理機(jī)制提供可靠的理論基礎(chǔ)[50]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，PLT/ALB和PCT分別是評估潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者內(nèi)鏡下IBD活動度較為合適的炎癥生物標(biāo)志物[51]。

3 血小板在自身免疫性疾病治療中的潛在應(yīng)用

自身免疫性疾病傳統(tǒng)治療方法主要是抑制免疫系統(tǒng)活性，但這種方法可能導(dǎo)致免疫功能的全面抑制，增加感染等風(fēng)險。因此尋找更為精確和有效的治療方法成為醫(yī)學(xué)界的研究重點之一。近年來，血小板作為重要的細(xì)胞參與了自身性免疫疾病的發(fā)病和進(jìn)展過程，其在治療中的潛在應(yīng)用逐漸引起了關(guān)注。

針對自身免疫性疾病中的血小板活化，傳統(tǒng)的治療方法以羥氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）、氯吡格雷等藥物為主。HCQ是一種抗瘧化合物，是SLE的一線治療藥物[52]。HCQ治療機(jī)制之一是抑制血小板聚集和脫顆粒[5]。另一種阻斷血小板活化的治療方法是使用P2Y12受體抑制劑氯吡格雷。血小板可使單核細(xì)胞轉(zhuǎn)向促炎表型，P2Y12抑制劑可減輕血小板誘導(dǎo)的單核細(xì)胞活化，減少炎癥的發(fā)生[53]。有研究發(fā)現(xiàn)，在狼瘡易感小鼠中，氯吡格雷治療可抑制血小板分泌的sCD40L和P選擇素的釋放[28]。Dapirolizumab pegol（DZP）是一種抗CD40L的Fab抗體片段，通過抑制CD40-CD40L介導(dǎo)的信號通路來治療SLE，是一種有效的生物療法，在1期臨床試驗中未出現(xiàn)血栓栓塞不良反應(yīng)[54]。他汀類藥物也能抑制CD40L信號傳導(dǎo)，因為這類小分子化合物能降低血小板中的CD40L含量，從而降低sCD40L水平[55]。因此，他汀類藥物治療SLE可以降低血小板的血栓活性，降低血栓形成的風(fēng)險[56]。

近些年，已開發(fā)出許多小分子抑制劑和單克隆抗體。P選擇素在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，針對P選擇素的新型單克隆抗體Inclacumab被考慮用于治療自身免疫性疾病[5]。此外，利用PEVs膜構(gòu)建的生物仿生納米微粒也被應(yīng)用于炎癥靶向治療。RA-FLS的遷移和侵襲在關(guān)節(jié)炎癥和骨質(zhì)破壞中起著重要作用。當(dāng)RA-FLS的高爾基體被破壞時，可有效減少骨損傷和炎癥介質(zhì)的釋放。Deng等[57]設(shè)計了一種由SXYQRL序列的高爾基體靶向肽修飾的PEVs膜，用于向RA-FLS的高爾基體靶向遞送全反式維甲酸（一種高爾基體干擾劑），結(jié)果表明PEVs膜封裝全反式維甲酸可有效降低RA患者體內(nèi)炎癥因子和趨化因子等致病因子的濃度，同時有效減少骨侵蝕。血小板的活化受到大量不同途徑的控制，根據(jù)這些信號傳導(dǎo)途徑可能會開辟出新的治療方案。

4 展望

血小板活化可能是自身免疫性疾病活動的生物標(biāo)志，這一觀點越來越明顯。血液循環(huán)中的多種化合物，如ICs、DAMPs、vWF和膠原蛋白，可刺激血小板持續(xù)活化。血小板表面的補(bǔ)體因子沉積似乎進(jìn)一步促進(jìn)了血小板的活化。然而，關(guān)于血小板與補(bǔ)體之間相互影響的更多細(xì)節(jié)仍有待研究。血小板激活后會釋放多種促炎介質(zhì)，如sCD40L、P選擇素、PDGFs和TGF-β，這些釋放的因子有助于免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致慢性炎癥和局部組織損傷?；罨难“逋ㄟ^分泌免疫介質(zhì)或與樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞等免疫細(xì)胞直接發(fā)生細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的功能。PEVs涉及自身免疫性疾病發(fā)生的方方面面，從治療的角度來看，PEVs是自身免疫性疾病靶向治療的一個突破口。此外，還值得研究血小板衍生的新型生物標(biāo)志物，如MPV、PCT等血小板參數(shù)，以預(yù)測和評估相關(guān)疾病的狀況。這些見解不僅為我們提供了許多治療自身免疫性疾病的新視角，也為我們提供了治療血小板活化引發(fā)的各種疾病特異性事件的新視角。

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（收稿日期：2024-08-02） （本文編輯：陳韻）

①青海大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科 青海 西寧 810000

通信作者：羅朋立