舒芬太尼調節(jié)JAK2/STAT3信號通路對燒傷膿毒癥大鼠肝損傷的影響

摘要：目的 探討舒芬太尼（suf）調節(jié)Janus激酶2（JAK2）/信號轉導和轉錄激活子3（STAT3）信號通路對燒傷膿毒癥大鼠肝損傷的影響。方法 將SD大鼠隨機分為對照組、模型組、suf低劑量組（0.75 μg/kg）、suf高劑量組（3 μg/kg）、 亞胺培南組（90 mg/kg）、suf高劑量+庫馬霉素組（3 μg/kg suf+4 mg/kg庫馬霉素）。檢測血清肝功能指標丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）水平；HE染色觀察肝組織病理變化；酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測肝組織腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白細胞介素（IL）-6含量；末端脫氧核苷酸轉移酶介導的dUTP尼克末端標記（TUNEL）染色檢測肝細胞凋亡情況；Western blot檢測肝組織中p-JAK2、p-STAT3蛋白表達。結果 與對照組相比，模型組血清ALT、AST水平升高，肝組織中肝細胞腫脹、有大量炎性細胞浸潤，肝組織TNF-α、MCP-1、IL-6含量，肝細胞凋亡率及p-JAK2、p-STAT3蛋白表達水平升高（P＜0.05）；與模型組相比，suf低、高劑量組和亞胺培南組血清ALT、AST水平降低，肝組織病理損傷有所改善，肝組織TNF-α、MCP-1、IL-6含量，肝細胞凋亡率及p-JAK2、p-STAT3蛋白表達水平降低（P＜0.05），且suf高劑量組上述指標改變較suf低劑量組顯著（P＜0.05），與亞胺培南組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；庫馬霉素抑制了高劑量suf對燒傷膿毒癥大鼠肝損傷的改善作用。結論 suf可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路改善燒傷膿毒癥大鼠肝損傷。

關鍵詞：燒傷；膿毒癥；舒芬太尼；Janus激酶2；STAT3轉錄因子；炎癥；細胞凋亡

中圖分類號：R631 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20240681

Impact of sufentanil on liver injury in burn-induced sepsis rats by regulating

JAK2/STAT3 signaling pathway

XU Fang1， LIANG Yi1， HE Yong1△， XU Julong2

1 Department of Anesthesiology， 2 Department of Critical Care Medicine， Suining Central Hospital， Suining 629000， China

△Corresponding Author E-mail： 21198317@163.com

Abstract： Objective To investigate the effect of sufentanil （suf） on hepatic injury in burn sepsis rats by regulating Janus kinase 2 （JAK2）/signal transduction and transcriptional activator 3 （STAT3） signaling pathway. Methods SD rats were randomly divided into the control group， the model group， the suf low-dose group （0.75 μg/kg）， the suf high-dose group （3 μg/kg）， the imipenem group （90 mg/kg） and the suf high-dose + kumamycin group （3 μg/kg suf+4 mg/kg kumamycin）. Serum liver function indexes including alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST） were detected. The pathological changes of liver tissue were observed by HE staining. The contents of tumor necrosis factor-α （TNF-α）， monocyte chemoattractant protein-1 （MCP-1） and interleukin （IL）-6 were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Terminal deoxynucleotide transferase mediated dUTP nick end labeling （TUNEL） staining was used to detect hepatocyte apoptosis. Western blot assay was used to detect the expression of p-JAK2 and p-STAT3 proteins in liver tissue. Results Compared with the control group， the model group showed elevated serum levels of ALT and AST， swelling of liver cells and infiltration of numerous inflammatory cells in liver tissue. The levels of TNF-α， MCP-1 and IL-6 in liver tissue， apoptosis rate of liver cells， and expression levels of p-JAK2 and p-STAT3 proteins were increased （P＜0.05）. Compared with the model group， serum levels of ALT and AST were reduced in the suf low-dose group and the suf high-dose group， and pathological damages of liver tissue were improved. The contents of TNF-α， MCP-1 and IL-6 in liver tissue， the apoptosis rate of liver cells， and the expression levels of p-JAK2 and p-STAT3 proteins were reduced （P＜0.05）. Moreover， changes in above indicators were significantly higher in the suf high dose group of suf than those in the suf low dose group（P＜0.05）， and there was no significant difference compared with the imipenem group. Kumamycin inhibited the improvement effect of high-dose suf on liver injury in rats with burn sepsis （P＞0.05）. Conclusion Sufentanil may improve liver injury in burn-induced sepsis rats by inhibiting the JAK2/STAT3 signaling pathway.

Key words： burns; sepsis; Sufentanil; Janus kinase 2; STAT3 transcription factor; inflammation; apoptosis

膿毒癥是燒傷后的常見并發(fā)癥，也是燒傷患者死亡的主要原因；與其他創(chuàng)傷性患者相比，燒傷患者更容易發(fā)生膿毒癥，這歸因于皮膚屏障功能嚴重受損，導致燒傷創(chuàng)面感染不受控制，并誘發(fā)持續(xù)的過度炎癥［1］。有研究報道，膿毒癥引起的肝損傷是重癥監(jiān)護病房膿毒癥患者死亡的獨立危險因素［2］。因此，尋找有效藥物改善膿毒癥引起的肝損傷對降低膿毒癥病死率至關重要。舒芬太尼（sufentanil，suf）作為臨床上廣泛使用的阿片類鎮(zhèn)痛藥具有鎮(zhèn)痛、抗炎作用［3］。據(jù)報道，suf可減輕膿毒癥誘導的大鼠急性肺損傷［4］。但關于suf對燒傷膿毒癥大鼠肝損傷的影響鮮有報道。有研究顯示，Janus激酶2（JAK2）/信號轉導和轉錄激活子3（STAT3）信號通路的激活抑制了膿毒癥大鼠肝細胞增殖，并促進了細胞凋亡［5］。但suf能否通過調節(jié)JAK2/STAT3信號通路改善燒傷膿毒癥大鼠肝損傷尚不可知。基于此，本研究通過構建燒傷膿毒癥大鼠模型，探討suf對模型大鼠肝損傷的影響及其作用機制。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 動物 SPF級SD大鼠72只，雌雄各半，6周齡，體質量200～210 g，購自廣東萊迪生物醫(yī)藥研究院有限公司，生產許可證號：SCXK（粵）2022-0064，實驗使用許可證號：SYXK（川）2022-0004。本實驗經我院動物倫理委員會批準（批準號：20231015）。

1.1.2 試劑、藥品及儀器 枸櫞酸舒芬太尼注射液購自云南福石科技有限公司；銅綠假單胞菌購自國家菌種保藏中心；亞胺培南購自深圳市海濱制藥有限公司；JAK2激活劑庫馬霉素、一步法末端脫氧核苷酸轉移酶介導的dUTP尼克末端標記（TUNEL）細胞凋亡檢測試劑盒購自美國MCE公司；大鼠腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白細胞介素（IL）-6酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒購自南京億迅生物公司；p-JAK2、GAPDH、p-STAT3、STAT3、JAK2抗體及山羊抗兔/鼠二抗IgG均購自英國Abcam公司。SmartChem 200全自動化學分析儀購自理加聯(lián)合科技有限公司；CX33型光學顯微鏡購自日本奧林巴斯公司；ST-360型酶標儀購自上海科華儀器廠；FCK-50C型熒光顯微鏡購自上海蔡康光學儀器廠；DYCZ-24DN型蛋白電泳儀購自北京六一儀器廠。

1.2 實驗方法

1.2.1 燒傷膿毒癥模型構建 麻醉大鼠，剔除其背部40%面積的毛，將中央為空心長方形的石棉板按于大鼠脫毛的背部，用固體乙醇對大鼠背部進行持續(xù)30 s的灼燒，造成大鼠背部40%面積的Ⅲ度燒傷。燒傷后立即腹腔注射生理鹽水（40 mL/kg）復蘇，24 h后再通過腹腔注射1 mL銅綠假單胞菌（菌量為2×108 CFU）以構建燒傷膿毒癥大鼠模型，若大鼠出現(xiàn)發(fā)熱（超過正常溫度37 ℃）、心率加快（超過正常心率400～600次/min）及呼吸頻率增加（正常呼吸頻率66～114次/min），則為模型構建成功［6］。

1.2.2 動物分組及處理 采用隨機數(shù)字表法將SD大鼠分為對照組、模型組、suf低劑量組、suf高劑量組、亞胺培南組、suf高劑量+庫馬霉素組，每組12只。對照組僅造成背部40%面積的Ⅲ度燒傷，其余組大鼠均構建燒傷膿毒癥模型。建模成功后立即給藥處理，給藥劑量參考文獻及通過預實驗確定，suf低、高劑量組大鼠分別尾靜脈注射0.75 μg/kg、3 μg/kg suf［4］，且灌胃10 mL/kg生理鹽水；亞胺培南組大鼠灌胃90 mg/kg亞胺培南［7］，且尾靜脈注射5 mL/kg生理鹽水；suf高劑量+庫馬霉素組［8］大鼠灌胃10 mL/kg生理鹽水，且尾靜脈注射3 μg/kg suf和4 mg/kg庫馬霉素；模型組和對照組大鼠均灌胃10 mL/kg生理鹽水且尾靜脈注射5 mL/kg生理鹽水。每日給藥1次，共給藥2周。

1.2.3 標本采集 末次處理24 h后麻醉大鼠，收集腹主動脈血4 mL置于真空采血管中，用于丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）的檢測；處死大鼠，剪開腹腔，冷凍生理鹽水沖洗肝臟，取出肝臟，放至干燥的EP管中，立即置于-80 ℃冰箱保存。收集大鼠肝組織，均分為兩部分，一部分固定于4%多聚甲醛中用于HE和TUNEL染色，另一部分置于-80 ℃保存，用于ELISA和Western blot檢測。

1.2.4 ALT和AST水平的檢測 將大鼠腹主動脈血在常溫下以4 000 r/min離心10 min，收集上清液，通過全自動化學分析儀自動加樣血清并測量ALT、AST水平。

1.2.5 HE染色檢測大鼠肝組織病理變化 4%多聚甲醛固定的肝組織經包埋、切片（5 μm），然后用蘇木精溶液染色5 min，經蒸餾水沖洗，梯度乙醇脫水后，再用伊紅染色3 min，染色后的切片經乙醇脫水、二甲苯透明、封片處理后，觀察肝臟病理變化。

1.2.6 ELISA檢測肝組織中TNF-α、MCP-1、IL-6含量 取0.5 g肝組織，加入1 mL生理鹽水，用電動勻漿器制備肝組織勻漿，據(jù)ELISA試劑盒說明書檢測大鼠肝組織勻漿TNF-α、MCP-1、IL-6含量。

1.2.7 TUNEL染色檢測大鼠肝組織中肝細胞凋亡 取1.2.5中的肝組織石蠟切片，二甲苯脫蠟、梯度乙醇水化后，加入蛋白酶K（20 mg/L），在37 ℃下孵育20 min。PBS洗滌3次后，加入50 μL TUNEL試劑在37 ℃下染色1 h，PBS清洗3次，每次5 min，細胞核用DAPI染色15 min。隨機讀取5個視野，通過FCK-50C型熒光顯微鏡在200倍下觀察細胞凋亡情況。呈綠色熒光的為凋亡細胞，藍色熒光染色的是細胞核。肝細胞凋亡率（%）=綠色熒光細胞數(shù)/藍色熒光細胞數(shù)×100%。

1.2.8 Western blot檢測大鼠肝組織中p-JAK2、p-STAT3蛋白表達 RIPA裂解緩沖液用于提取1.2.6中肝臟組織樣品勻漿總蛋白，BCA法測定蛋白濃度后，取35 μg蛋白樣品在" "100 V恒壓下進行10%十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳分離，再以0.65 mA/cm2恒流電轉移2 h至PVDF膜，PVDF膜經5%脫脂奶粉阻斷封閉1 h后，在4 ℃下將膜與抗體p-JAK2（1∶6 000）、GAPDH（1∶5 000）、p-STAT3（1∶4 000）、JAK2（1∶2 000）、STAT3（1∶1 000）孵育過夜。TBST漂洗3次后，再與山羊抗兔/鼠二抗IgG（1∶5 500）孵育1 h，TBST漂洗3次后，ECL試劑觀察蛋白條帶，Image J軟件評估蛋白條帶灰度值。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用GraphPad Prism 8.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以[[x] ±s]表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較行SNK-q檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 suf對大鼠肝功能的影響 與對照組相比，模型組ALT和AST水平升高（P＜0.05）；與模型組相比，suf低、高劑量組和亞胺培南組ALT和AST水平降低（P＜0.05）；與suf低劑量組相比，suf高劑量組和亞胺培南組ALT和AST降低更顯著，但該兩組水平差異無統(tǒng)計學意義，suf高劑量+庫馬霉素組較suf高劑量組ALT和AST水平升高（P＜0.05），見表1。

2.2 suf對各組大鼠肝組織病理變化的影響 對照組肝組織結構正常；模型組肝組織結構異常，表現(xiàn)為肝細胞形態(tài)腫脹，并有大量炎性細胞浸潤；與模型組相比，suf低劑量組、suf高劑量組、亞胺培南組大鼠肝組織病理損傷有所改善；與suf高劑量組比較，suf高劑量+庫馬霉素組大鼠肝組織病理損傷嚴重，見圖1。

2.3 suf對各組大鼠肝組織中TNF-α、MCP-1、IL-6含量的影響 與對照組相比，模型組TNF-α、MCP-1和IL-6含量升高（P＜0.05）；與模型組相比，suf低、高劑量組和亞胺培南組TNF-α、MCP-1和IL-6含量降低（P＜0.05）；與suf低劑量組相比，suf高劑量組和亞胺培南組TNF-α、MCP-1和IL-6降低更顯著，但該兩組水平差異無統(tǒng)計學意義，suf高劑量+庫馬霉素組較suf高劑量組TNF-α、MCP-1、IL-6含量升高（P＜0.05），見表2。

2.4 suf對各組大鼠肝組織中肝細胞凋亡的影" " 響 各組肝細胞凋亡率差異有統(tǒng)計學意義（F=680.708，n=6，P＜0.05）。與對照組（4.15%±0.12%）相比，模型組（18.83%±0.79%）肝細胞凋亡率升高（P＜0.05）；與模型組相比，suf低（14.57%±0.56%）、高劑量組（7.89%±0.31%）和亞胺培南組（7.93%±0.32%）肝細胞凋亡率降低（P＜0.05）；與suf低劑量組相比，suf高劑量組和亞胺培南組肝細胞凋亡率降低更顯著，但該兩組水平差異無統(tǒng)計學意義，suf高劑量+庫馬霉素組較suf高劑量組肝細胞凋亡率升高（12.28%±0.59%，P＜0.05），見圖2。

2.5 suf對肝組織中p-JAK2、p-STAT3蛋白表達的影響 與對照組相比，模型組p-JAK2、p-STAT3蛋白表達水平升高（P＜0.05）；與模型組相比，suf低、高劑量組和亞胺培南組p-JAK2、p-STAT3蛋白表達水平降低（P＜0.05）；與suf低劑量組相比，suf高劑量組和亞胺培南組p-JAK2、p-STAT3蛋白降低更顯著，但該兩組水平差異無統(tǒng)計學意義，suf高劑量+庫馬霉素組較suf高劑量組大鼠p-JAK2、p-STAT3蛋白表達水平升高（P＜0.05），見表3、圖3。

[A][B][C][D][E][A—F分別為對照組、模型組、suf低劑量組、suf高劑量組、亞胺培南組、suf高劑量+庫馬霉素組。

3 討論

膿毒癥是一種危及生命的器官功能障礙疾病，由宿主對感染的反應失調引起，是全球公共衛(wèi)生行業(yè)面臨的重大挑戰(zhàn)。肝臟尤其易受累，肝功能在膿毒癥的任何階段均可能受損。膿毒癥期間，重度肝功能不全通常導致預后不良［9］。膿毒癥誘發(fā)的肝損傷機制復雜，一般來說，免疫與炎癥失衡是膿毒癥肝損傷發(fā)病機制的初始基礎，因宿主對病原體的初始反應通常促使巨噬細胞吞噬病原體并產生大量促炎因子。此外，在膿毒癥過程中，大量肝細胞凋亡會導致肝功能異常及肝損傷［10］。因此，炎性細胞因子紊亂和細胞凋亡是膿毒癥肝損傷病理過程的關鍵因素。本研究構建了燒傷膿毒癥大鼠模型，結果顯示模型組ALT和AST水平明顯高于對照組，且模型組肝組織中肝細胞腫脹、大量炎性細胞浸潤，表明燒傷膿毒癥大鼠肝功能異常且存在肝損傷。有研究表明，膿毒癥誘導的肝損傷伴有促炎因子TNF-α、IL-6的過量產生［11］。此外，MCP-1是一種屬于趨化因子家族的小細胞因子，是預測膿毒癥的生物標志物［12］。本研究結果顯示，燒傷膿毒癥大鼠肝組織中促炎因子TNF-α、IL-6和趨化因子MCP-1含量均較對照組明顯升高，肝細胞凋亡率顯著增加，表明炎癥反應和肝細胞凋亡是參與燒傷膿毒癥大鼠肝損傷的原因之一。因此，抑制炎癥及細胞凋亡可能成為改善燒傷膿毒癥大鼠肝損傷的有效策略之一。

suf是芬太尼的衍生物，被認為是一種阿片類藥物，對阿片受體具有高親和力，且具有抗炎和抗氧化的作用［13］。Zhou等［14］研究顯示，suf可保護大鼠肝臟免受缺血/再灌注誘導的炎癥和細胞凋亡；馬祥倜等［15］闡明suf可減輕肝缺血再灌注損傷大鼠肝組織損傷程度。以上研究提示suf對肝組織具有保護作用。本研究結果顯示，低、高劑量suf均可抑制燒傷膿毒癥大鼠炎癥反應及肝細胞凋亡，并減輕肝組織病理損傷，且suf高劑量組改善燒傷膿毒癥大鼠肝損傷的作用明顯優(yōu)于suf低劑量組。亞胺培南是臨床上常用于治療膿毒癥的藥物［16］。本研究設置該藥物為陽性對照藥物，結果發(fā)現(xiàn)高劑量suf與亞胺培南對燒傷膿毒癥大鼠肝損傷的改善作用無明顯差異，提示suf可能成為改善燒傷膿毒癥大鼠肝損傷的潛在有效藥物之一。suf在反復或大劑量使用后可能會出現(xiàn)體質量改變、便秘和瘙癢等［17］，本研究尚未觀察到上述行為的明顯變化，可能與用藥時間短以及用藥劑量低有關。

STAT3是一種必需的信號轉導分子，主要與JAK2偶聯(lián)，參與細胞外下游信號的轉導過程，如促炎因子可以激活和磷酸化JAK2，進一步誘導STAT3磷酸化，從而參與基因轉錄的調節(jié)并介導多種促炎因子的表達［18］。據(jù)報道，阻斷JAK2/STAT3信號通路可減弱細胞凋亡和炎癥反應，從而改善糖尿病小鼠的肝損傷［19］；抑制JAK2/STAT3通路可減輕潰瘍性結腸炎小鼠的腸道炎癥和細胞凋亡［20］。本研究結果顯示，低、高劑量suf均可降低燒傷膿毒癥大鼠肝組織中p-JAK2、p-STAT3蛋白表達水平，且高劑量suf的降低作用較低劑量suf顯著，推測suf改善燒傷膿毒癥大鼠肝損傷的機制可能與阻斷JAK2/STAT3通路有關。為了驗證該推測，本實驗采用高劑量suf作用和JAK2激活劑庫馬霉素共同處理燒傷膿毒癥大鼠，結果顯示庫馬霉素抑制了高劑量suf對燒傷膿毒癥大鼠肝損傷的改善作用，證實了推測的合理性。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，抑制JAK2/STAT3/細胞因子信號傳導抑制因子3通路（SOCS3）可對二甲基亞硝胺誘導的肝損傷大鼠發(fā)揮保肝作用［21］；抑制JAK2/STAT3和JAK2/p38/核因子κB（NF-κB）通路可對D-半乳糖誘導的肝損傷小鼠發(fā)揮抗炎作用［22］。

綜上所述，suf可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路改善燒傷膿毒癥大鼠肝損傷，但其作用機制較為復雜，除了與阻斷JAK2/STAT3通路有關外，是否與調控該通路下游因子或者其他通路有關還有待研究驗證。

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（2024-06-03收稿 2024-07-03修回）

（本文編輯 陳麗潔）