腦心通膠囊聯(lián)合rt-PA治療急性腦梗死的臨床研究

摘要 目的：探討腦心通膠囊聯(lián)合重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（rt-PA）對(duì)急性腦梗死（ACI）病人的治療效果。方法：采用回顧性分析方法，選取2020年3月—2022年11月平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院收治的118例ACI病人作為研究對(duì)象，單獨(dú)采用rt-PA治療的54例病人作為對(duì)照組，加用腦心通膠囊的64例病人作為觀察組。兩組均治療14 d。比較兩組臨床療效，治療前后腦血流灌注情況、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分和神經(jīng)功能相關(guān)因子水平變化，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組較治療前腦血容量（CBV）、平均血流量（Q_mean）增加，阻力指數(shù)（RI）降低，血流峰值時(shí)間（TTP）縮短，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組NIHSS評(píng)分較治療前降低，MoCA評(píng)分增加，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組血清中樞神經(jīng)特異蛋白（S100β）水平較治療前降低，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平增加，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療期間對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)7例，觀察組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)8例，兩組病人總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：腦心通膠囊聯(lián)合rt-PA治療可改善ACI病人腦血流灌注情況，促進(jìn)機(jī)體神經(jīng)功能重建和神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善認(rèn)知功能，安全有效。

關(guān)鍵詞 急性腦梗死；腦心通膠囊；重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑；腦血流灌注；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.027

作者單位 1.平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院（河南平頂山 467000），E-mail：w06260316@126.com；2.山西醫(yī)科大學(xué)食療科技研究中心

引用信息 王典，楊俊.腦心通膠囊聯(lián)合rt-PA治療急性腦梗死的臨床研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3998-4001.

急性腦梗死（ACI）是指因各種原因引起的腦組織缺血、缺氧進(jìn)而導(dǎo)致腦組織局限性缺血性壞死或軟化的一種腦部血液循環(huán)障礙性疾病，約占所有急性腦血管病的70%左右，顱內(nèi)及頸部大動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致該病發(fā)生最主要的誘因，ACI發(fā)病急、病情進(jìn)展快，可引起病人神經(jīng)功能障礙和運(yùn)動(dòng)功能缺損，若不及時(shí)治療短時(shí)間內(nèi)即可導(dǎo)致病人死亡^［1］。盡早恢復(fù)腦組織血流灌注是ACI臨床治療的主要目的，早期靜脈溶栓可快速恢復(fù)腦組織血流灌注，而成為ACI的主要治療方式，但受時(shí)間窗的限制，部分病人溶栓效果并不理想；此外，部分病人單純靜脈溶栓后還可能引起缺血再灌注而對(duì)腦組織造成二次損傷^［2-3］。中醫(yī)認(rèn)為ACI屬“中風(fēng)”范疇，風(fēng)、火、虛、痰、瘀導(dǎo)致機(jī)體陰陽(yáng)失調(diào)、氣血紊亂是該病發(fā)生的主要病機(jī)，故而中醫(yī)認(rèn)為該病的治療重在活血祛瘀^［4］。近些年，大量研究均顯示，在ACI早期給予中醫(yī)藥治療可有效防止病情加重，提高西醫(yī)治療效果，促進(jìn)各項(xiàng)功能的恢復(fù)^［5-7］。腦心通膠囊可益氣活血、化瘀通絡(luò)，多用于心腦血管疾病的輔助治療^［8］。

本研究主要通過(guò)觀察腦心通膠囊聯(lián)合注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（rt-PA）對(duì)ACI病人的治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究采用回顧性分析方法，選取2020年3月—2022年11月平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院收治的118例ACI病人作為研究對(duì)象，單獨(dú)采用rt-PA治療的54例病人作為對(duì)照組，加用腦心通膠囊的64例病人作為觀察組。對(duì)照組，男28例，女26例；年齡49～77（66.56±7.22）歲；發(fā)病至入院時(shí)間1～8（4.87±1.02）h；牛津郡社區(qū)卒中研究（OCSP）分型：后循環(huán)梗死23例，部分前循環(huán)梗死16例，腔隙性梗死10例，全循環(huán)梗死5例；梗死灶體積3.76～10.87（6.03±2.11）cm³。觀察組，男30例，女34例；年齡47～79（67.46±7.81）歲；發(fā)病至入院時(shí)間1～9（4.99±1.10）h；OCSP分型：后循環(huán)梗死28例，部分前循環(huán)梗死19例，腔隙性梗死14例，全循環(huán)梗死3例；梗死灶體積3.22～12.12（6.66±2.59）cm³。兩組病人一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，編號(hào)：2020-01（24）-N。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》^［9］及《中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》^［10］中ACI及中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；首次發(fā)病，且發(fā)病至入院時(shí)間＜12 h者；各項(xiàng)臨床資料齊全者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并有其他腦血管疾病者，如蛛網(wǎng)膜下隙出血、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)腫瘤等；肝、腎功能障礙或衰竭者；惡性腫瘤者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者等。

1.4 治療方法

兩組均接受抗血小板聚集、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)等常規(guī)治療，對(duì)照組采用注射用阿替普酶靜脈溶栓治療，1 min內(nèi)靜脈推注起始5 mg，剩余45 mg于60 min內(nèi)靜脈輸注完畢，每日1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合腦心通膠囊（陜西步長(zhǎng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025001）治療，每次0.8～1.6 g，每日3次，口服。兩組均治療14 d。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效

采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）^［11］評(píng)分評(píng)估臨床療效，NIHSS評(píng)分下降＞90%、下降46%～90%、下降18%～45%、下降＜18%分別為基本痊愈、顯效、有效和無(wú)效。

1.5.2 腦血流灌注變化

采用KJ-2V7M型經(jīng)顱多普勒超聲儀（山東來(lái)寶醫(yī)療器械有限公司）檢測(cè)病人腦血容量（CBV）、平均血流量（Q_mean）、阻力指數(shù)（RI）及血流峰值時(shí)間（TTP）。

1.5.3 神經(jīng)功能和認(rèn)知功能

采用NIHSS評(píng)估神經(jīng)功能，總分42分，評(píng)分越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重^［11］；采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)估認(rèn)知功能，總分30分，評(píng)分越高，認(rèn)知功能越好^［12］。

1.5.4 神經(jīng)功能相關(guān)因子

分別于治療前后采集病人靜脈血約3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中樞神經(jīng)特異蛋白（S100β）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平。

1.5.5 不良反應(yīng)

記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ²檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組腦血流灌注指標(biāo)比較

治療后，兩組較治療前CBV、Q_mean增加，RI降低，TTP縮短，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組NIHSS、MoCA評(píng)分比較

治療后，兩組NIHSS評(píng)分較治療前降低，MoCA評(píng)分增加，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后神經(jīng)功能相關(guān)因子水平比較

治療后，兩組血清S100β水平較治療前降低，BDNF水平增加，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng)比較

治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)7例，觀察組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)8例，兩組病人總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

ACI主要由腦組織急性血液供應(yīng)障礙引起，與動(dòng)脈粥樣硬化、血栓局灶性積聚及穩(wěn)定斑塊脫落等密切相關(guān)。ACI病人因梗死區(qū)域腦組織缺血、缺氧，導(dǎo)致局部神經(jīng)元細(xì)胞壞死，線粒體代謝功能障礙，腦組織細(xì)胞內(nèi)代謝毒物堆積，誘發(fā)腦組織局部炎癥反應(yīng)，加重腦損傷，進(jìn)而影響病人神經(jīng)功能^［13］。然而，研究表明，梗死區(qū)域周圍存在缺血半暗帶，及時(shí)恢復(fù)該區(qū)域血流灌注可挽救局部神經(jīng)元細(xì)胞，促進(jìn)其神經(jīng)功能的恢復(fù)^［14］。

靜脈溶栓是通過(guò)溶栓藥物溶解腦組織梗死部位血栓中的纖維蛋白原，疏通堵塞的血管，達(dá)到恢復(fù)腦組織局部血供的目的。rt-PA在體內(nèi)可激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，降解纖維蛋白，溶解血栓，恢復(fù)血供^［15-16］。然而，rt-PA靜脈溶栓時(shí)間窗限制較為嚴(yán)格，一般要求在急性缺血性腦卒中癥狀發(fā)生后的4.5 h內(nèi)進(jìn)行治療效果較好，且治療效果具有時(shí)間依賴性，治療越早，獲益的可能越大，所以對(duì)于腦卒中癥狀發(fā)生時(shí)間較長(zhǎng)的病人，該藥的治療效果有限。

中醫(yī)認(rèn)為ACI的發(fā)生與脈絡(luò)痹阻、氣滯血瘀密切相關(guān)，活血化瘀應(yīng)貫穿治療始終。腦心通膠囊組方源于《醫(yī)林改錯(cuò)·卷下·癱痿論》中經(jīng)典名方補(bǔ)陽(yáng)還五湯，是由黃芪、赤芍、丹參、地龍、全蝎、水蛭等16味中藥精制而成的中成藥制劑，可益氣活血、化瘀通絡(luò)，在多種心腦血管疾病如腦梗死、冠心病、心絞痛等中廣泛應(yīng)用。方中黃芪大補(bǔ)元?dú)?；赤芍、丹參、?dāng)歸、川芎、桃仁、紅花6味中藥均是養(yǎng)血活血化瘀的良藥；乳香、沒(méi)藥配伍活血化瘀、定痛止痛；雞血藤、桂枝、桑枝配伍通經(jīng)活絡(luò)，補(bǔ)血行血；牛膝補(bǔ)益肝腎，逐瘀通經(jīng)；地龍、全蝎、水蛭乃是疏通經(jīng)絡(luò)的良藥，活血化瘀功效甚好；諸藥合用，共奏益氣活血、化瘀通絡(luò)之功^［17］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，腦心通膠囊可降低血腦屏障通透性，改善大腦動(dòng)脈缺血再灌注損傷，抑制腦水腫，減少缺血區(qū)神經(jīng)元壞死，進(jìn)而改善神經(jīng)功能；此外，其還具有抗血小板聚集、降血脂、預(yù)防血栓形成等藥理作用^［18-20］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CBV、Q_mean均明顯高于對(duì)照組，RI低于對(duì)照組，TTP短于對(duì)照組，且觀察組治療后的總有效率明顯高于對(duì)照組，但兩組不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，說(shuō)明腦心通膠囊聯(lián)合rt-PA治療可更明顯地改善ACI病人腦血流灌注情況，整體臨床療效優(yōu)于單純靜脈溶栓治療，安全性高，與相關(guān)研究^［21］結(jié)果一致，推測(cè)是因?yàn)槟X心通膠囊的疏通經(jīng)絡(luò)、活血化瘀功效增加了腦組織局部血流灌注，抑制了腦水腫形成和血小板聚集，所以增強(qiáng)了靜脈溶栓藥物rt-PA溶栓效果的緣故。

S100β屬于S100蛋白家族中活性最強(qiáng)的分子，以二聚體活性形式存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，正常情況下外周血中含量極少，當(dāng)腦損傷或血腦屏障損傷時(shí)，其可快速釋放入血，其腦脊液或血清水平與腦損傷程度及預(yù)后又緊密相關(guān)，所以S100β也被作為腦損傷程度的重要生化標(biāo)志物^［22-23］。BDNF主要有以下3方面作用：1）增加突觸可塑性；2）促進(jìn)海馬的神經(jīng)發(fā)生；3）維持和促進(jìn)5-羥色胺和多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育、生長(zhǎng)及再生，所以BDNF被認(rèn)為是修復(fù)損傷神經(jīng)功能、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)的重要因子，其血清水平越高，提示機(jī)體神經(jīng)功能重建程度越高^［24］。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組病人血清S100β水平及NIHSS評(píng)分均降低，BDNF水平及MoCA評(píng)分均增加，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明腦心通膠囊聯(lián)合rt-PA治療可更明顯地保護(hù)ACI病人受損腦組織，促進(jìn)機(jī)體神經(jīng)功能的重建和恢復(fù)，進(jìn)而改善病人神經(jīng)功能和認(rèn)知功能，與相關(guān)研究^［25］結(jié)果一致。

綜上所述，腦心通膠囊聯(lián)合rt-PA治療ACI可改善病人腦血流灌注情況，促進(jìn)機(jī)體神經(jīng)功能重建和神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善認(rèn)知功能，安全有效。

參考文獻(xiàn)：

［1］杜誠(chéng)，葉新春，張衛(wèi)，等.接受血管內(nèi)治療的急性腦梗死患者預(yù)后影響因素分析［J］.山東醫(yī)藥，2021，61（21）：31-34.

［2］WANG R，ZENG J，WANG F，et al.Risk factors of hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis with rt-PA in acute cerebral infarction［J］.QJM，2019，112（5）：323-326.

［3］LIU X Y，RAO S L，WANG J J.Intravenous thrombolysis in combination with mild hypothermia therapy in the treatment of acute cerebral infarction［J］.Pakistan Journal of Medical Sciences，2019，35（4）：1161-1166.

［4］高志，孫培養(yǎng).中醫(yī)辨證治療腦梗死急性期的研究進(jìn)展［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2023，35（6）：1243-1247.

［5］馬驪珠，喬亞光.復(fù)方血栓通膠囊結(jié)合阿托伐他汀片對(duì)急性腦梗死神經(jīng)功能和血脂指標(biāo)的影響［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2022，40（2）：227-230.

［6］LYU J，XIE Y M，SUN M H，et al.Clinical evidence and GRADE assessment for breviscapine injection（DengZhanHuaSu） in patients with acute cerebral infarction［J］.Journal of Ethnopharmacology，2020，262：113137.

［7］張志強(qiáng)，鄭利群，孫春梅.急性腦梗死中醫(yī)藥治療進(jìn)展評(píng)述［J］.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2022，29（12）：34-38.

［8］MENG H C，WANG Z T，WANG T，et al.Effect of Xuesaitong injection（血塞通注射液）on muscle strength and walking function in patients with post-stroke muscle spasm under guidance of ultrasound［J］.Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine，2022，40（2）：173-176.

［9］中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018［J］.中華神經(jīng)科雜志，2018，51（9）：666-682.

［10］中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)神經(jīng)科專業(yè)委員會(huì).中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，38（2）：136-144.

［11］KWAH L K，DIONG J.National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）［J］.Journal of Physiotherapy，2014，60（1）：61.

［12］CARSON N，LEACH L，MURPHY K J.A re-examination of Montreal Cognitive Assessment （MoCA） cutoff scores［J］.International Journal of Geriatric Psychiatry，2018，33（2）：379-388.

［13］YU L，LI X T，HOU Y T，et al.Incidence and clinical features of acute multiple small cerebellar infarction［J］.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases，2022，31（11）：106777.

［14］ANDERSON M A，O′SHEA T M，BURDA J E，et al.Required growth facilitators propel axon regeneration across complete spinal cord injury［J］.Nature，2018，561（7723）：396-400.

［15］陳亞絨，屈興漢.阿替普酶靜脈溶栓對(duì)急性腦梗死患者的療效分析［J］.血栓與止血學(xué)，2022，28（3）：404-405.

［16］王輝，張若青，李佳玲，等.腦心通膠囊聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死的療效及對(duì)凝血功能、血液流變學(xué)和認(rèn)知功能的影響［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2021，21（19）：3723-3727.

［17］韓奇，張燕飛，鄭旭寧.腦心通膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇對(duì)急性腦梗死患者血流變和炎性因子及神經(jīng)功能的影響［J］.微循環(huán)學(xué)雜志，2022，32（3）：28-33.

［18］李偉霞，張書琦，趙藝丹，等.腦心通膠囊化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.中國(guó)中藥雜志，2018，43（10）：1998-2005.

［19］WANG Y L，XIAO G X，HE S，et al.Protection against acute cerebral ischemia/reperfusion injury by QiShenYiQi via neuroinflammatory network mobilization［J］.Biomedecine amp; Pharmacotherapie，2020，125：109945.

［20］尤星宇，陳璐，李春曉，等.腦心通膠囊對(duì)心肌缺血大鼠血小板聚集及其凝血功能的影響［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（15）：835-1838.

［21］張麗娜，譚逸海，丁薇，等.疏血通注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死療效與安全性的Meta分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（4）：607-613;620.

［22］LANGEH U，SINGH S.Targeting S100β protein as a surrogate biomarker and its role in various neurological disorders［J］.Current Neuropharmacology，2021，19（2）：265-277.

［23］ARRAIS A C，MELO L H M F，NORRARA B，et al.S100β protein：general characteristics and pathophysiological implications in the central nervous system［J］.The International Journal of Neuroscience，2022，132（3）：313-321.

［24］郭振元.神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合長(zhǎng)春西汀對(duì)急性腦梗死病人腦血流灌注、神經(jīng)功能重建的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2020，18（21）：3679-3682.

［25］張美英，馬文群，張金霞.腦蛋白水解物聯(lián)合腦心通膠囊治療缺血性腦血管病患者的療效觀察及對(duì)其血漿BNDF、NSE和S100β表達(dá)影響［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2021，20（14）：1470-1473.

（收稿日期：2024-03-12）

（本文編輯 鄒麗）