放射性核素骨閃爍掃描術(shù)診斷心臟淀粉樣變性的臨床研究

摘要 目的：評價放射性核素骨閃爍掃描術(shù)，即^99mTc-焦磷酸鹽（PYP）顯像在心臟淀粉樣變性（CA）中的診斷價值。方法：回顧性研究2021年9月—2023年11月于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行^99mTc-PYP單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）顯像的病人59例，所有病人均接受^99mTc-PYP顯像，包括早期顯像（注射顯像劑1 h后）、延遲顯像（注射顯像劑3 h后）及斷層顯像，根據(jù)最終的臨床診斷，分析所有病人不同顯像方法得到的顯像結(jié)果。結(jié)果：59例疑似CA病人中，臨床最終診斷CA 8例，其中轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型（ATTR-CA）6例，免疫球蛋白輕鏈型（AL-CA）2例。6例ATTR-CA病人1、3 h的視覺平面顯像、半定量顯像及斷層顯像均為陽性；2例AL-CA病人中1例早期視覺平面顯像陽性，延遲顯像、半定量顯像和1、3 h斷層顯像均為陰性；51例非CA病人視覺評分顯像、半定量顯像及斷層顯像均為陰性，其中4例病人行心內(nèi)膜活檢后排除CA。延遲平面顯像、1 h及3 h斷層顯像診斷ATTR-CA的靈敏度、特異性、陽性及陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確性均為100%。ATTR-CA組、AL-CA組與非CA組早期顯像與延遲顯像，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。臨床最終診斷CA與^99mTc-PYP顯像診斷CA的有較好的一致性（P＜0.001），臨床最終診斷ATTR-CA與^99mTc-PYP顯像診斷ATTR-CA的一致性為高度一致（P＜0.001）。結(jié)論：^99mTc-PYP顯像有助于幫助臨床醫(yī)生無創(chuàng)地診斷ATTR-CA，其中延遲平面顯像、1 h及3 h斷層顯像結(jié)果準(zhǔn)確性高，1 h及3 h斷層顯像結(jié)果無明顯差異。

關(guān)鍵詞 心臟淀粉樣變性；轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白；單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像；放射性核素骨閃爍掃描術(shù)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.026

作者單位 1.山西醫(yī)科大學(xué)（太原 030001）；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院（太原 030001）

通訊作者 郭小閃，E-mail：gxstg@163.com

引用信息 李慧敏，郭小閃.放射性核素骨閃爍掃描術(shù)診斷心臟淀粉樣變性的臨床研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3994-3997.

淀粉樣變性是指由于多種因素導(dǎo)致的淀粉樣物質(zhì)沉積在體內(nèi)各個臟器細(xì)胞間，致使受累臟器逐漸功能衰竭，當(dāng)?shù)矸蹣游镔|(zhì)累及心臟，即心臟淀粉樣變性（cardiac amyloidosis，CA）時，其預(yù)后最差^［1］。心臟淀粉樣變包括轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（transthyretin amyloidosis，ATTR）、免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性（light chain amyloidosis，AL）和其他前體蛋白［如血清淀粉樣蛋白A、載脂蛋白A1（ApoA1）、免疫球蛋白重鏈、纖維蛋白原α鏈、凝溶膠蛋白］^［2］，其中以ATTR及AL最常見，占所有心臟淀粉樣變性診斷的95%以上，二者的中位生存期及治療方法存在較大差異^［3］。另外，隨著治療ATTR-CA藥物的出現(xiàn)，早期診斷及準(zhǔn)確分型對于此類病人的治療更加重要。

心內(nèi)膜心肌活檢仍是當(dāng)前確診CA的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，其操作有創(chuàng)傷性，嚴(yán)重時可造成穿孔、心包壓塞、心律失常和三尖瓣損傷等并發(fā)癥^［4］。隨著進(jìn)一步研究，放射性核素骨閃爍掃描術(shù)被發(fā)現(xiàn)可以輔助無創(chuàng)性診斷ATTR-CA，但其確切分子機(jī)制尚未明確，目前推測可能的機(jī)制是ATTR淀粉樣蛋白纖維中的鈣與放射性示蹤劑中的磷酸結(jié)構(gòu)域結(jié)合所致^［5］，其中臨床最常用的是^99mTc-焦磷酸鹽（pyrophosphate，PYP），具有較高的敏感度和特異性，并且可與其他病因進(jìn)行區(qū)分，如肥厚型心肌病，有助于ATTR-CA的早期診斷^［6］。本研究擬通過分析^99mTc-PYP視覺平面顯像、半定量顯像及斷層顯像結(jié)果，評價其診斷CA的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2021年9月—2023年11月于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行^99mTc-焦磷酸鹽（pyrophosphate，PYP）心肌灌注單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）顯像的臨床疑似CA病人59例的臨床資料，男39例，女20例，年齡13～89歲，中位年齡51歲。臨床資料包括臨床表現(xiàn)、臨床診斷、游離輕鏈（free light chain，F(xiàn)LC）及免疫球蛋白、超聲心動圖、心臟或其他組織活檢結(jié)果、基因檢測結(jié)果等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過［編號：〔2021〕倫審字（043）號］。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）超聲心動圖或心臟磁共振提示為CA；2）發(fā)病原因不明的心力衰竭病人，左室壁增厚（男＞12 mm，女＞10 mm）；3）年齡＞60歲原因不明的心力衰竭病人；4）原因不明的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，雙側(cè)腕管綜合征或房性心律失常（無高風(fēng)險因子如心力衰竭和竇房結(jié)病變）；5）對確診或懷疑為家族性淀粉樣變的病人進(jìn)行心臟病變的評價^［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）不能平躺；2）紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅳ級心力衰竭；3）妊娠或哺乳期婦女；4）對^99mTc-PYP顯像劑過敏。

1.3 設(shè)備與方法

顯像設(shè)備為SIEMENS Symbia T16 SPECT/CT儀。^99mTc-PYP標(biāo)記藥物放化純＞90%。依據(jù)指南標(biāo)準(zhǔn)^［8］，病人檢查前無需禁食，靜脈注射^99mTc-PYP 740 MBq，于1、3 h后行胸部前位及左側(cè)位顯像，放大倍數(shù)1.46，矩陣256×256，每幀計數(shù)750×10³。胸部平面顯像后行SPECT/CT斷層顯像，從右前斜45°開始到左后斜45°順時針旋轉(zhuǎn)180°，采集40幀，20 s/幀，放大倍數(shù)為1。

1.4 圖像分析及數(shù)據(jù)處理方法

1）平面顯像視覺評分法：比較心臟區(qū)域與肋骨

^99mTc-PYP放射性活度攝取程度。具體評分標(biāo)準(zhǔn)如下：無心肌攝取和正常骨攝取為0分，心肌攝取量小于肋骨攝取量為1分，心肌攝取量等于肋骨攝取量為2分，心肌攝?。纠吖菙z取及肋骨輕度/無攝取為3分，0～1分為^99mTc-PYP顯像陰性，2～3分為顯像陽性^［9］。2）平面顯像半定量分析法：在心臟區(qū)域用圓形勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI）（最大限度地包括左心室，同時小心避開胸骨區(qū)域和相鄰肺），將ROI鏡像至對側(cè)胸部（避開骨折、乳腺假體、右心、膈下器官及金屬植入物等異常攝取區(qū)域），計算ROI平均計數(shù)，獲得心臟與對側(cè)肺攝取比值H/CL值^［8］。1 h圖像H/CL≥1.5判斷圖像陽性，＜1.5為陰性；3 h圖像H/CL≥1.3判斷圖像陽性，＜1.3為陰性^［8］。3）斷層圖像視覺評價：心肌彌漫性攝取^99mTc-PYP為陽性，心腔血液滯留或局灶性心肌攝取為陰性^［10］。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1）心內(nèi)膜心肌活檢陽性。2）其他活檢證實ATTR淀粉樣變，且其他影像檢查高度懷疑CA。3）未行活檢但基因檢測證實為ATTR且病人有明顯的心臟癥狀，根據(jù)其他影像學(xué)檢查高度懷疑心肌受累^［11］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，采用單因素方差分析。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ²檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Kappa一致性檢驗分析臨床診斷CA與^99mTc-PYP顯像診斷CA的一致性。

2 結(jié) 果

2.1 臨床結(jié)果

59例行^99mTc-PYP顯像的病人中，陽性病人6例，臨床根據(jù)顯像結(jié)果均診斷為ATTR-CA，有2例行心內(nèi)膜心肌活檢明確診斷ATTR-CA，其中1例病人行兩次顯像結(jié)果均強(qiáng)烈提示ATTR-CA；53例^99mTc-PYP顯像陰性病人中，經(jīng)骨髓活檢、腹壁皮膚活檢確診AL-CA 2例，經(jīng)心內(nèi)膜心肌活檢、皮膚活檢等排除CA 4例，其余臨床最終診斷均不考慮CA。詳見表1。

2.2 CA與非CA組病人^99mTc-PYP顯像結(jié)果

2.2.1 CA組^99mTc-PYP顯像結(jié)果

1 h平面顯像陽性7例，ATTR-CA 6例，其中5例視覺評分3分（1例行兩次顯像結(jié)果均為3分），1例2分；AL-CA 1例，視覺評分2分。^99mTc-PYP早期顯像診斷ATTR-CA的靈敏度100%（6/6），特異性98.11%（52/53），陽性預(yù)測值為85.71%（6/7），陰性預(yù)測值為100%（52/52），準(zhǔn)確性為98.31%（58/59）。3 h平面顯像陽性6例，均為ATTR-CA，其中1例早期平面顯像陽性的AL-CA評分降為1分，診斷為陰性。^99mTc-PYP延遲顯像診斷ATTR-CA的靈敏度100%（6/6），特異性100%（53/53），陽性預(yù)測值為100%（6/6），陰性預(yù)測值為100%（53/53），準(zhǔn)確性為100%（59/59）。早期及延遲顯像視覺評分ATTR-CA組、AL-CA組與非CA組結(jié)果比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；對應(yīng)的H/CL結(jié)果比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。1 h和3 h斷層顯像陽性6例，均為ATTR-CA病人，陰性顯像2例，均為AL-CA病人。顯像陽性圖像中，可見顯像劑分布聚集在左心室心肌，攝取程度高于肋骨。顯像陰性圖像中，各室壁心肌均未見顯像劑的攝取，部分可見顯像劑分布在心血池中。1 h和3 h斷層顯像ATTR-CA組、AL-CA組與非CA組結(jié)果比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但1 h和3 h斷層顯像對診斷ATTR-CA無明顯差異。臨床最終診斷CA與^99mTc-PYP顯像診斷CA的有較好的一致性（Kappa值為0.841，P＜0.001），臨床最終診斷ATTR-CA與^99mTc-PYP顯像診斷ATTR-CA的一致性為高度一致（Kappa值為1.000，P＜0.001）。詳見表2。

2.2.2 非CA組病人^99mTc-PYP顯像結(jié)果

51例非CA病人中，1 h和3 h平面視覺評分、半定量H/CL值、斷層顯像結(jié)果均為陰性，斷層顯像中，部分非CA病人可見心血池顯像劑攝取增高，但心肌未見攝取，由此可排除診斷ATTR-CA。

3 討 論

首例ATTR-CA于1952年報道以來，便開始對其進(jìn)行探索，診療技術(shù)日益成熟。既往認(rèn)為CA是罕見疾病，但隨著不斷研究發(fā)現(xiàn)，ATTR-CA可能與很多老年人中不明原因的射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）有關(guān)^［12］，其發(fā)病機(jī)制暫不明確，可能通過誘導(dǎo)自噬和蛋白毒性對心肌細(xì)胞功能產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致早期心肌氧化應(yīng)激，并在疾病后期誘導(dǎo)膠原沉積^［13］。CA病人較相同年齡的對照組更易發(fā)生血栓和栓塞性腦卒中^［14］。心肌肌鈣蛋白的輕微升高可能提示小血管閉塞或肌原纖維沉積，臨床醫(yī)生可以通過肌鈣蛋白和N末端B型利尿鈉肽原（NT-proBNP）水平來根據(jù)風(fēng)險對病人進(jìn)行分層及預(yù)后，并監(jiān)測治療是否促進(jìn)心臟重構(gòu)^［15］。雖然心臟淀粉樣蛋白表現(xiàn)為收縮功能保留的限制性心肌病，但伴隨心肌細(xì)胞壞死和間質(zhì)纖維化的疾病進(jìn)展可能導(dǎo)致收縮功能障礙^［16］。

放射性核素骨閃爍掃描術(shù)自從被發(fā)現(xiàn)可用于輔助無創(chuàng)性診斷ATTR-CA后，國內(nèi)外開始廣泛研究其臨床價值，其中臨床最常用的顯像劑為^99mTc-PYP。國內(nèi)2021年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的專家共識^［17］將^99mTc-PYP顯像作為診斷ATTR-CA的輔助檢查，2022年3月發(fā)布了該檢查的技術(shù)操作規(guī)范^［8］。本研究均采集1 h及3 h斷層顯像。目前，已有的專家共識均認(rèn)為^99mTc-PYP顯像與血（尿）FLC檢測聯(lián)合使用可提高診斷ATTR-CA的靈敏度和準(zhǔn)確性^［8］。在本研究中，6例行^99mTc-PYP顯像結(jié)果陽性者，有2例接受了心肌活檢證實ATTR-CA。由此可見，在^99mTc-PYP顯像結(jié)果陽性后，化驗FLC排除AL-CA，且其他影像學(xué)檢查結(jié)果也高度懷疑CA時，診斷ATTR-CA的準(zhǔn)確性較高。1例AL-CA病人早期視覺評分2分，延遲期視覺評分降為1分，早期及延遲期H/CL評分及斷層顯像均為陰性，其原因可能是顯像劑聚集在左心心血池，有文獻(xiàn)報道其機(jī)制可能與AL-CA病人病變更易累及腎臟，導(dǎo)致腎臟排泄慢，血漿清除率減低有關(guān)^［11］。由此可見，早期視覺評分有一定的誤差，需結(jié)合延遲視覺評分顯像或斷層顯像來進(jìn)一步明確診斷。而且，本研究的結(jié)果1 h與3 h斷層顯像結(jié)果相比，無明顯差異，均能明確顯示心肌或心血池攝取，提示只需進(jìn)行一次斷層顯像就可以滿足臨床需要。另有4例病人在行^99mTc-PYP顯像提示陰性后行心內(nèi)膜心肌活檢及其他活檢，結(jié)果排除診斷CA，可見^99mTc-PYP顯像可用于明確ATTR-CA的診斷，協(xié)助排除CA的診斷。比較臨床最終診斷CA與^99mTc-PYP顯像診斷CA的有較好的一致性（Kappa值為0.841，P＜0.001），臨床最終診斷ATTR-CA與^99mTc-PYP顯像診斷ATTR-CA的一致性為高度一致（Kappa值為1.000，P＜0.001）。

對診斷CA并對其進(jìn)行分型，只進(jìn)行^99mTc-PYP顯像尚不能完全明確診斷，在此次研究中，1例AL-CA病人早期視覺評分顯像為陽性，但延遲顯像及斷層顯像均為陰性，有文獻(xiàn)報道有部分AL-CA病人^99mTc-PYP顯像為陽性^［18］，所以需要探索出能準(zhǔn)確對CA并對其進(jìn)行分型的無創(chuàng)顯像方法。目前，有很多研究表示，正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET）淀粉樣蛋白類示蹤劑，如¹⁸F-Florbetapir（¹⁸F-AV45），其最初用于阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白的成像，有助于診斷CA。放射自顯影研究表明，心臟AL和ATTR型淀粉樣變性尸檢病例中攝取了¹⁸F-AV45，但對照樣本中沒有攝取^［19］，Dorbala等^［20］對CA病人進(jìn)行¹⁸F-AV45 PET/CT研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CA病人的左心室滯留指數(shù)（RI）、靶與背景比（TBR）、左室心肌標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）和左室心肌對肝臟的SUV均較高，但所測試的各項指標(biāo)均未明確區(qū)分AL-CA和ATTR-CA。據(jù)此，結(jié)合¹⁸F-AV45 PET/CT顯像和^99mTc-PYP顯像的雙核素顯像有望成為一種識別心臟淀粉樣蛋白并對其進(jìn)行分型的新方法，可在行¹⁸F-AV45 PET/CT顯像結(jié)果提示陽性后，初步診斷CA，再行^99mTc-PYP顯像及結(jié)合臨床化驗（FLC、免疫球蛋白等）后對其分型，但這仍需要大量臨床數(shù)據(jù)驗證其準(zhǔn)確性及可行性。

由于CA屬于臨床罕見病，確診病例少，而且入選標(biāo)準(zhǔn)范圍較廣，致^99mTc-PYP顯像陽性率低，所以目前關(guān)于此類的研究都面臨這樣的問題，但是根據(jù)目前的研究結(jié)果可以為臨床提供一些有意義的信息，對于存在的問題需要嚴(yán)格臨床路徑逐級診斷和排除，同時加大樣本量進(jìn)一步研究；另外由于大多數(shù)病人無法接受心內(nèi)膜心肌活檢及其他組織活檢，所以針對顯像陰性的病人仍需長期隨訪觀察。

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（收稿日期：2024-03-24）

（本文編輯 鄒麗）