新型冠狀病毒感染合并心肌損傷病人院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素分析

摘要 目的：探討新型冠狀病毒感染（COVID-19）合并心肌損傷院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。方法：選取2022年12月20日—2023年2月28日于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院就診的診斷為COVID-19合并心肌損傷的病人326例作為研究對(duì)象。按照預(yù)后將病人分為死亡組（62例）及存活組（264例）。收集病人住院病歷資料及院內(nèi)死亡情況，采用Cox生存分析探討院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建Nomogram預(yù)測(cè)模型，應(yīng)用一致性指數(shù)（C-index）、校準(zhǔn)曲線、決策曲線分析（DCA）評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)性能。結(jié)果：多因素Cox回歸分析顯示，合并呼吸衰竭、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、超敏肌鈣蛋白I（hs-TnI）峰值、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）峰值是COVID-19心肌損傷病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步應(yīng)用以上變量構(gòu)建Nomogram模型，該模型顯示中度判別，一致性指數(shù)為0.792［95%CI（0.575，0.790）］，校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率具有較高的一致性，DCA曲線顯示閾值＞4%時(shí)，預(yù)測(cè)模型顯示良好的臨床獲益。結(jié)論：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、hs-TnI峰值、NT-proBNP峰值、合并呼吸衰竭為COVID-19合并心肌損傷病人院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該模型提供了一個(gè)評(píng)估COVID-19合并心肌損傷病人院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的工具，為臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)高危病人，及時(shí)采取治療措施提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞 新型冠狀病毒感染；心肌損傷；心肌標(biāo)志物；Nomogram預(yù)測(cè)模型

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.025

基金項(xiàng)目 山西省衛(wèi)生健康委員會(huì)資助項(xiàng)目（No.2023XG023）

作者單位 1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（太原 030001）;2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院（太原 030001）

通訊作者 靳春榮，E-mail：jinchunrong525@sina.com

引用信息 南汝炫，代文娟，田晶，等.新型冠狀病毒感染合并心肌損傷病人院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3989-3993.

新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起，迅速在世界范圍內(nèi)傳播^［1］。心臟并發(fā)癥是COVID-19病人最嚴(yán)重的表現(xiàn)之一，包括心肌損傷、心肌炎、心肌梗死、心力衰竭、心律失常和靜脈血栓栓塞事件^［2］。據(jù)報(bào)道，全球COVID-19住院病人急性心肌損傷的患病率為6.9%～36.0%^［3］。同時(shí)，SARS-CoV-2相關(guān)心肌損傷是COVID-19病人死亡率增加的主要原因^［4］。目前，許多研究探索院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，但是國內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少，且缺乏一種簡(jiǎn)單直觀的預(yù)測(cè)模型^［5-7］。本研究探討預(yù)測(cè)COVID-19合并心肌損傷病人院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram預(yù)測(cè)模型，為早期識(shí)別高危病人，及時(shí)采取治療措施提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2022年12月20日—2023年2月28日于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院就診的診斷為COVID-19合并心肌損傷的病人326例作為研究對(duì)象。按照預(yù)后將病人分為死亡組（62例）及存活組（264例）。COVID-19的診斷均嚴(yán)格按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》^［8］中的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診。心肌損傷定義為超敏肌鈣蛋白I（high sensitivity troponin I，hs-TnI）水平高于正常參考值上限的99%且無心肌缺血的臨床證據(jù)^［9］。本研究嚴(yán)格遵循醫(yī)學(xué)倫理及知情同意基本原則，并通過山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No.KYLL-2023-078）。

1.2 資料收集

通過電子病歷系統(tǒng)收集及整理病人的臨床資料，包括1）一般情況：性別、年齡、首發(fā)癥狀、基礎(chǔ)疾病狀況。2）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：收集入院24 h內(nèi)血常規(guī)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transferase，AST）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（creatinine，Cr）、清蛋白、氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、hs-TnI、肌紅蛋白（myohemoglobin，MYO）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、D-二聚體。3）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)住院期間hs-TnI、NT-proBNP水平，收集其最高值數(shù)據(jù)。4）治療措施：有創(chuàng)或無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、抗凝、激素、抗病毒、抗感染治療情況。5）收集病人院內(nèi)臨床結(jié)局：出院或死亡，死亡定義為心血管及非心血管因素導(dǎo)致的全因死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用EpiData3.1對(duì)病例內(nèi)容進(jìn)行雙錄入，采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。模型的構(gòu)建、驗(yàn)證及評(píng)價(jià)均基于R語言（R4.3.3）及相關(guān)的R程序包。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)或四分位間距［M（Q₁，Q₃）］表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)（Mann Whitney U）。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ²檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將單因素分析有意義的變量納入Cox回歸，并采用逐步法（α_入＝0.05，α_出＝0.10）進(jìn)行變量篩選。將篩選出的變量引入Cox回歸方程，分析相關(guān)因素對(duì)COVID-19合并心肌損傷病人院內(nèi)死亡的影響。對(duì)Cox分析結(jié)果構(gòu)建Nomogram預(yù)測(cè)模型。應(yīng)用一致性指數(shù)（concordance index，C-index）、校準(zhǔn)曲線、決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)性能。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人臨床特征比較

入選326例病人中，死亡62例（19%），存活264例（81%）。與存活組相比，死亡組年齡≥60歲人數(shù)更多（P＝0.034）、合并心律失常、呼吸衰竭人數(shù)更多（P＜0.05）；生命體征方面，心率、呼吸頻率更快，收縮壓、舒張壓、血氧飽和度更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿素、肌酐、D-二聚體、乳酸脫氫酶水平更高，血紅蛋白、清蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)更低（P＜0.05）；炎癥指標(biāo)（C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原）水平更高（P＜0.05）；同時(shí)死亡組的心臟標(biāo)志物NT-proBNP峰值、肌紅蛋白、hs-TnI初始、hs-TnI峰值更高（P＜0.05）；治療措施方面，機(jī)械輔助通氣比率、抗凝藥物、激素類藥物、抗生素、抗病毒藥物使用頻率更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 Cox分析結(jié)果

以年齡≥60歲、心律失常、血氧飽和度、呼吸衰竭、白細(xì)胞、尿素、肌酐、清蛋白、hs-TnI初始值、hs-TnI峰值、NT-proBNP峰值、D-二聚體、乳酸脫氫酶、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原為自變量，構(gòu)建多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。結(jié)果顯示，合并呼吸衰竭、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、hs-TnI峰值、NT-proBNP峰值對(duì)生存時(shí)間的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 Nomogram預(yù)測(cè)模型

在最終Cox回歸分析的基礎(chǔ)上，構(gòu)建包括呼吸衰竭、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、hs-TnI峰值、NT-proBNP峰值4個(gè)預(yù)測(cè)因素的Nomogram來估計(jì)院內(nèi)死亡的概率（見圖1）。每個(gè)變量的得分顯示在積分軸上，每個(gè)點(diǎn)相加得到4個(gè)預(yù)測(cè)因素的總分。進(jìn)一步，通過將總點(diǎn)數(shù)投影放在概率軸上，可以直接計(jì)算出院內(nèi)死亡的概率。用C-index來衡量Nomogram模型的辨別能力，用比較預(yù)測(cè)概率和觀測(cè)概率的校準(zhǔn)曲線來評(píng)估校準(zhǔn)，通過DCA曲線來衡量Nomogram的臨床獲益。

本研究Nomogram具有中等的判別能力，C指數(shù)為0.792［95%CI（0.575，0.790）］，校正效果良好。bootstrap（1 000次重采樣）估計(jì)的精度校準(zhǔn)曲線與對(duì)角線高度一致，說明預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡率與實(shí)際概率一致（見圖2）。DCA曲線顯示閾值＞4%時(shí)，預(yù)測(cè)模型顯示良好的臨床獲益（見圖3）。

3 討 論

COVID-19合并心肌損傷病人病死率較高，因此預(yù)測(cè)此類病人院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。目前，國內(nèi)較少研究關(guān)注COVID-19合并心肌損傷院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)模型，并且缺乏一種簡(jiǎn)單直觀的預(yù)測(cè)方式。本研究將Cox分析結(jié)果納入Nomogram預(yù)測(cè)模型，以簡(jiǎn)單直觀的量化院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)，該模型顯示中度判別，校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率具有較高的一致性，DCA曲線顯示閾值＞4%時(shí)，預(yù)測(cè)模型顯示良好的臨床獲益。該模型為臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)COVID-19合并心肌損傷病人院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)，早期識(shí)別高危病人，及時(shí)采取治療措施提供依據(jù)。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲、合并呼吸衰竭、血氧飽和度降低，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、CRP、PCT、D-二聚體、NT-proBNP峰值、hs-TnI峰值、肌紅蛋白水平升高，淋巴細(xì)胞、清蛋白水平降低是COVID合并心肌損傷病人死亡的危險(xiǎn)因素。高齡會(huì)增加COVID-19合并心肌損傷病人死亡風(fēng)險(xiǎn)，這與既往研究結(jié)果一致^［10-11］。D-二聚體水平升高是COVID-19合并心肌損傷病人院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，這與Zhou等^［11］的研究結(jié)果一致，這可能與炎癥誘導(dǎo)促凝血因子和血流動(dòng)力學(xué)變化直接導(dǎo)致斑塊破裂，從而導(dǎo)致缺血和血栓形成有關(guān)^［12］。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，死亡組病人抗凝藥物使用頻率更高，及時(shí)給予抗凝治療是COVID-19高危病人的重要治療措施。既往研究表明，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和清蛋白水平的降低以及鐵蛋白、CRP水平的升高與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)^［10］，本研究得到類似結(jié)論，這與COVID-19導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)。

本研究Cox回歸分析顯示，NT-proBNP峰值、hs-TnI峰值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、合并呼吸衰竭是COVID-19合并心肌損傷病人院內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并進(jìn)一步構(gòu)建Nomogram模型。既往多項(xiàng)研究表明hs-TnI、NT-proBNP是COVID-19病人死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子^［13-15］。不同的是，其他研究大多采用入院24 h內(nèi)肌鈣蛋白及NT-proBNP水平，本研究動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病人住院期間hs-TnI、NT-proBNP水平，采用hs-TnI、NT-proBNP峰值作為預(yù)測(cè)指標(biāo)。病毒誘導(dǎo)的心臟損傷通常需要1～2周才能發(fā)展，直到出現(xiàn)臨床表現(xiàn)和由此產(chǎn)生的hs-TnI升高^［11］，因此，采用hs-TnI峰值、NT-proBNP峰值構(gòu)建預(yù)測(cè)模型會(huì)提高模型的預(yù)測(cè)精度。研究表明，COVID-19合并心肌損傷病人感染指標(biāo)更高，并證實(shí)與COVID-19導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)，COVID-19發(fā)病后7～10 d，分泌高細(xì)胞因子水平，導(dǎo)致COVID-19病人出現(xiàn)高炎癥反應(yīng)^［16］。李伶芝等^［17］研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)是COVID死亡病人的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。COVID-19病人的細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致微血栓形成，引發(fā)心肌細(xì)胞缺血和缺氧，同時(shí)，COVID-19會(huì)增加心肌耗氧量和能量消耗，上述兩個(gè)因素導(dǎo)致COVID-19病人出現(xiàn)低氧血癥^［18-19］。Yang等^［20］研究發(fā)現(xiàn)，氧合指數(shù)是死亡病人獨(dú)立危險(xiǎn)因素；本研究發(fā)現(xiàn)合并呼吸衰竭是死亡病人獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究存在局限性：為單中心回顧性分析，結(jié)論的普適性和外部有效性可能受到一定限制；僅收集了院內(nèi)死亡病人病例，未對(duì)存活組病人進(jìn)行院外隨訪，部分病人可能在出院后死亡，導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚。

綜上所述，hs-TnI峰值、NT-proBNP峰值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、呼吸衰竭是COVID-19病人院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究建立的Nomogram模型圖預(yù)測(cè)性能良好，使用方便，有助于臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)COVID-19合并心肌損傷病人的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)，為及時(shí)發(fā)現(xiàn)高危病人并采取治療措施提供依據(jù)。

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（收稿日期：2024-04-26）

（本文編輯 鄒麗）