心肌缺血再灌注致腦損傷的研究進展

摘要 綜述心肌缺血再灌注致腦損傷的相關機制及其治療的科學進展，介紹該病的研究和治療現(xiàn)狀。缺血性心臟病是一組冠狀動脈缺血導致的心臟疾病，具有高發(fā)病率、高死亡率等特點。開通閉塞冠狀動脈是缺血性心臟病恢復血運的常見治療方法，但同時也可導致心肌缺血再灌注損傷。

關鍵詞 心肌缺血再灌注；腦損傷；作用機制；治療現(xiàn)狀；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.014

基金項目 中國高校產(chǎn)學研創(chuàng)新基金（教育部高等學校科學研究發(fā)展中心）項目（No.2023HT052）

作者單位 1.長治醫(yī)學院（山西長治 046000）；2.臨汾市中心醫(yī)院（山西臨汾 041000）

通訊作者 李萬英，E-mail：c13669103099@163.com

引用信息 陳茜茜，李萬英，朱瑜.心肌缺血再灌注致腦損傷的研究進展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3934-3939.

心腦血管疾病，特別是缺血性心臟病和腦卒中，是全球死亡和致殘的主要原因?；仡櫲?0年來心血管疾病的總負擔和發(fā)展趨勢，如今死于心血管疾病的人數(shù)仍在穩(wěn)步上升^［1］。在發(fā)病12 h之內(nèi)迅速開通閉塞冠狀動脈，恢復血流，能夠挽救心肌缺血半暗帶，改善預后，是急性心肌梗死治療的確定手段，其中包括冠狀動脈旁路移植術、血管成形術、支架植入術和溶栓治療等。然而再灌注治療也可導致致命性組織、器官功能障礙和結(jié)構損傷，稱為心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）^［2］。近年來，相關研究表明心肌缺血再灌注可以導致大腦器質(zhì)性病變^［3］、認知障礙^［4-5］等腦損傷，這也讓人們逐漸認識到心腦軸^［6-7］的存在。MIRI導致腦損傷相關機制以及如何改善MIRI致腦損傷逐漸受到基礎與臨床研究的廣泛關注，本研究將對此方面的研究現(xiàn)狀進行歸納與闡述。

1 MIRI致腦結(jié)構損傷及其功能改變

MIRI是心肌缺血的核心病理環(huán)節(jié)。盡管急性心肌梗死的治療手段以及預防MIRI策略不斷完善，但是從多項研究中可見，MIRI導致腦損傷難以避免。

Meybohm等^［8］通過4個主要領域（記憶、運動技能、注意力和執(zhí)行功能）對心臟手術病人在術前1d、術后5～7 d和術后3個月進行術后認知功能障礙（POCD）評估，發(fā)現(xiàn)術后5～7 d、術后3個月分別有47.5%、27.9%病人出現(xiàn)POCD，且記憶、運動技能、注意力和執(zhí)行功能都出現(xiàn)了不同程度的下降。由此可見，MIRI會導致腦功能改變。

心肌缺血再灌注誘發(fā)激活了海馬區(qū)細胞自噬，并導致實驗動物認知水平下降^［5］。海馬體通過稀疏聯(lián)結(jié)神經(jīng)編碼的方式，將不同的皮層表征項目及其時空背景結(jié)合成連貫的表征，從而在記憶、導航和認知方面發(fā)揮作用^［9］，這表明心肌缺血再灌注導致的認知功能障礙與海馬區(qū)細胞自噬水平升高息息相關。一項實驗研究顯示，小鼠經(jīng)過冠狀動脈閉塞30 min、再灌注72 h后，在針對海馬認知功能的行為測試中表現(xiàn)更差，與之對應的是，海馬亞區(qū)CA1、CA3和齒狀回的反應性小膠質(zhì)細胞增生明顯^［10］。通過上述研究可以看出MIRI對腦組織尤其是海馬區(qū)產(chǎn)生損傷，進而對認知功能造成影響。

2 MIRI致腦損傷相關機制及其治療

2.1 MIRI致腦損傷相關機制

MIRI引發(fā)腦損傷主要通過以下7個機制：細胞內(nèi)鈣超載、炎癥反應與小膠質(zhì)細胞的激活、線粒體損傷與氧化應激、神經(jīng)元凋亡和樹突棘丟失、血腦屏障完整性的破壞、腦灌注不足、阿爾茨海默?。ˋD）相關蛋白的改變。上述機制相互作用，可能共同導致了腦損傷的發(fā)生（見圖1）。

2.1.1 細胞內(nèi)鈣超載

在心肌缺血和再灌注期間，恢復血液供應后缺血組織細胞中Ca^2＋的含量會顯著增加，從而導致鈣超載的細胞損傷^［11］。經(jīng)過長時間的缺氧，心肌細胞的代謝異常，大量的H^＋聚集導致細胞內(nèi)pH值降低，H^＋/Na^＋泵起作用，結(jié)果細胞內(nèi)Na^＋增加。大量的Na^＋聚集會促使Na^＋/Ca^2＋交換蛋白發(fā)揮作用，導致Ca^2＋的細胞內(nèi)聚集，進而導致鈣超負荷。再灌注后，細胞外氧濃度增加，細胞外液pH值增加，細胞膜內(nèi)外H^＋濃度差異增加，上述交換不斷加強，導致鈣超載進一步加重^［12-13］。增加Ca^2＋細胞內(nèi)的濃度，刺激細胞內(nèi)酶類激活，這些酶導致脂肪酸形成，特別是花生四烯酸^［14］，花生四烯酸由細胞色素P450家族的環(huán)氧化酶催化，產(chǎn)生環(huán)氧二十碳三烯酸（EETs），導致Ca^2＋的流入^［15］，加重鈣超載水平。

心肌細胞中鈣超載會導致血管及內(nèi)皮細胞結(jié)構和功能發(fā)生變化，改變血管的通透性，進而引起中性粒細胞黏附、游走、趨化、激活，發(fā)揮吞噬和免疫作用，其還通過釋放炎性介質(zhì)（如蛋白水解酶、化學介質(zhì)和氧自由基等）引起正常的心肌損傷^［16］。研究證明，心搏驟?；謴秃蟮拇x衰竭和細胞內(nèi)Ca^2＋增加損害線粒體功能，導致神經(jīng)細胞內(nèi)酸中毒持續(xù)存在，進而造成腦損傷^［17］。由此可得，MIRI可能通過鈣超載造成腦損傷。

2.1.2 炎癥反應與小膠質(zhì)細胞的激活

心肌缺血再灌注致腦損傷過程中，炎癥反應占據(jù)舉足輕重的地位。急性心肌缺血行再灌注治療后，血液及腦組織中血紅素加氧酶1（HO-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素（IL）-1β等炎性因子表達增加，同時造成了腦損傷^［18］。Toll樣受體4（TLR4）經(jīng)過Toll/IL-1受體結(jié)構域中的髓樣分化因子88（MYD88）激活，刺激絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）磷酸化，隨后激活轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）和AP-1，導致新的炎癥介質(zhì)合成，其中包括細胞因子和趨化因子，從而增強炎癥反應^［19］。研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血再灌注后，在心肌誘導缺血區(qū)域TLR4和NF-κB的表達顯著增加，并且在用藥物降低TLR4和NF-κB表達后，同時也下調(diào)了血清和心肌TNF-α的表達，縮小了心肌梗死面積，降低了心肌細胞凋亡水平^［20］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)高遷移率族蛋白1（HMGB1）/TLR4軸可顯著抑制NF-κB的表達，表現(xiàn)出炎性細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表達下調(diào)，改善心肌缺血再灌注后心肌損傷^［21］。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是神經(jīng)組織中一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶，在心搏驟停復蘇后血清HMGB1和NSE在早期階段呈正相關，且血清HMGB1水平與復蘇后神經(jīng)系統(tǒng)評分也存在顯著正相關^［22］。由此可得出，通過HMGB1/TLR4軸調(diào)節(jié)NF-κB的表達引發(fā)的炎癥反應可以導致腦損傷，神經(jīng)元也可以在接收到刺激后釋放出HMGB1介導神經(jīng)免疫炎癥反應^［23］。

小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細胞^［24］，一旦被激活，就會分泌可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損害的炎性因子^［25］。正常生理條件下的小膠質(zhì)細胞呈現(xiàn)高度分枝狀，被稱為“靜息小膠質(zhì)細胞”，可以用來監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)的環(huán)境并調(diào)節(jié)突觸連接^［26-27］。當炎癥、感染、創(chuàng)傷等發(fā)生時，小膠質(zhì)細胞迅速被激活變?yōu)槿ブ螤?，形態(tài)呈阿米巴狀，并獲得了吞噬功能^［27-28］。除了形態(tài)變化外，小膠質(zhì)細胞特定細胞表面蛋白Iba-1也可以用來反映小膠質(zhì)細胞的炎性激活^［29］。研究表明，MIRI后腦組織內(nèi)Iba-1陽性細胞數(shù)量顯著增加，并且在形態(tài)學上小膠質(zhì)細胞呈現(xiàn)典型的去枝化表現(xiàn)^［30］。進一步研究顯示，MIRI既導致了反應性小膠質(zhì)細胞增生，而且介導了認知障礙和炎癥反應的發(fā)生^［10］。因此，MIRI可激活小膠質(zhì)細胞、釋放炎性物質(zhì)，導致腦損傷。

2.1.3 線粒體損傷與氧化應激

線粒體是細胞中至關重要的細胞器，主要功能是通過氧化磷酸化合成三磷酸腺苷（ATP）與線粒體呼吸相結(jié)合產(chǎn)生能量。大腦消耗的氧氣和葡萄糖幾乎是其他組織的10倍，所以大多數(shù)線粒體損傷會損害腦組織并導致腦功能病變^［31］。在靜息條件下，線粒體可以通過呼吸鏈產(chǎn)生活性氧（ROS），ROS生成增多反映了活性物質(zhì)產(chǎn)生和氧化防御之間的不平衡，導致氧化應激，進而通過膜脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化修飾和DNA損傷造成細胞損傷^［32］。研究表明，MIRI可通過促進腦線粒體ROS產(chǎn)生、腦線粒體去極化和腦線粒體腫脹導致腦線粒體功能障礙^［33］。通過抑制ROS/核因子紅細胞2-相關因子2（Nrf2）信號通路可以降低微管相關蛋白1輕鏈3（LC3）、Beclin-1和NF-κB蛋白的表達，同時使細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達下調(diào)，抑制神經(jīng)炎癥，改善神經(jīng)元死亡^［34］。由此可見，MIRI促進ROS生成導致的氧化應激可能是MIRI致腦損傷的機制之一。

2.1.4 神經(jīng)元凋亡和樹突棘丟失

引發(fā)細胞凋亡的途徑主要有以下兩種：外源性途徑和內(nèi)源性途徑。內(nèi)源性途徑也可稱為Bcl-2調(diào)節(jié)途徑，由Bcl-2蛋白家族的促凋亡成員和抗凋亡成員共同參與調(diào)節(jié)。而外源性途徑則通過連接腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族成員來激活^［35］。細胞凋亡通過細胞自主而有序的死亡以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，促進各系統(tǒng)的發(fā)育。經(jīng)過MIRI處理的大鼠腦組織中TNF-α和Bcl-2表達上調(diào)，這意味著MIRI通過外源和內(nèi)源兩個途徑導致腦損傷^［36］。

樹突棘是神經(jīng)元樹突上的球狀突起，上面分布著大量興奮性突觸。突觸結(jié)構的可塑性和神經(jīng)回路重塑離不開樹突棘的形態(tài)變化^［37］。研究表明，心肌缺血再灌注后，樹突棘大量丟失，損傷神經(jīng)傳導，造成了腦功能下降^［36］。因此，MIRI可能通過清除樹突棘造成腦損傷。

2.1.5 血腦屏障完整性的破壞

血腦屏障是保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)和維持大腦穩(wěn)態(tài)的主要屏障，由周細胞、腦毛細管內(nèi)皮細胞、基膜、星形膠質(zhì)細胞足突和腦血管內(nèi)皮細胞間的緊密連接組成，可以有效抵御血液中的外來病原體和毒素等^［38］。腦組織中的小膠質(zhì)細胞被激活后與星形膠質(zhì)細胞相互作用可釋放出細胞因子，包括IL-1β、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β、ROS等，這些細胞因子會影響血腦屏障的完整性^［39］。血腦屏障的破壞會導致腦組織損傷、細胞水腫、炎癥反應和神經(jīng)功能障礙等^［40］。因此，血腦屏障的破損有可能是MIRI致腦損傷的機制之一。Claudin-5是腦內(nèi)皮細胞中主要的緊密連接蛋白，其在生理條件下的表達可阻止物質(zhì)通過血腦屏障，下調(diào)Claudin-5的表達可以破壞血腦屏障的完整性^［41］。研究表明，心肌缺血再灌注小鼠Claudin-5表達下調(diào)，血腦屏障遭到破壞，并且提高Claudin-5表達可減輕腦損傷^［42］。因此，MIRI可能通過破壞血腦屏障造成腦損傷。

2.1.6 腦灌注不足

大腦約占人體體重的2%，但是消耗超過25%的可用循環(huán)葡萄糖和20%的氧氣^［43-44］。腦灌注不足會引起氧化應激、神經(jīng)炎癥反應和血腦屏障的破壞，進而導致腦損傷^［45］。一般來說，血壓波動只要在自動調(diào)節(jié)范圍內(nèi)，就不會因為大腦自動調(diào)節(jié)導致腦血流量有明顯變化。研究表明，心排血量減少30%時，腦血流量降低約10%^［46］。長遠來說，在被診斷為慢性心力衰竭的病人中，認知功能障礙的患病率增高^［47］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，無論是心肌缺血還是再灌注過程都會削弱心排血量，造成腦血流量減少，損傷腦組織^［48］。因此，心肌缺血再灌注可能通過降低腦灌注來損傷腦組織。

2.1.7 AD相關蛋白的改變

研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮層細胞內(nèi)微管相關蛋白tau的過度磷酸化（p-tau）增加了神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFT），而NFT是AD的病理特征之一，與淀粉樣蛋白-β（Aβ）以細胞外斑塊的形式積累共同導致AD的發(fā)生^［49-50］。Ashton等^［51］認為心搏驟?；謴秃笱錋β₄₂水平急性升高。與此同時，Mattsson等^［52］發(fā)現(xiàn)心搏驟停后血清tau水平增高與較差的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局息息相關，并且血清tau是心搏驟停后神經(jīng)系統(tǒng)不良預后的標志物。這使得血清Aβ與tau水平是否與MIRI致腦損傷有關得到了廣泛關注。進一步研究表明，MIRI后大鼠腦組織內(nèi)發(fā)生Aβ蛋白細胞外聚集^［42］和tau的過度磷酸化^［3］。因此，MIRI可能通過促進腦組織內(nèi)Aβ蛋白細胞外聚集和tau過度磷酸化來導致腦損傷，致使AD的發(fā)生。

2.2 MIRI致腦損傷的治療

2.2.1 西藥治療

隨著MIRI致腦損傷研究的深入，如何改善MIRI致腦損傷成了一大熱點。研究表明，磷脂酶C（PLC）在細胞的磷酸肌醇途徑和Ca^2＋穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。將磷脂酶Cδ1（PLCδ1）與細胞通透性蛋白轉(zhuǎn)導域Hph1融合，在缺氧和再灌注條件下處理大鼠，發(fā)現(xiàn)其顯著抑制了心肌細胞內(nèi)Ca^2＋超載、氧化應激、線粒體損傷，從而抑制了心肌細胞凋亡，減少了心肌梗死面積，改善了心功能^［53］。因此，Hph1-PLCδ1可抑制MIRI的細胞線粒體凋亡通路，獲得有效的心臟保護作用。但是，Hph1-PLCδ1是否能夠通過這一途徑減輕MIRI導致的腦損傷還需進一步研究。與之相似的是，Irisin被證實可顯著減輕MIRI所致的心肌損傷，但并未證實其對MIRI致腦損傷有保護作用^［33］，這為將來的研究提供了方向。

乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊被證明具有神經(jīng)保護作用。在心肌缺血再灌注后應用多奈哌齊，表現(xiàn)為Claudin-5表達上調(diào)，炎癥反應和氧化應激減輕，線粒體功能改善，Aβ積累和小膠質(zhì)細胞活化減少，從而減輕神經(jīng)元凋亡和樹突棘丟失，保護了腦組織功能^［54］。所以，多奈哌齊可能對MIRI后的腦組織起到保護作用。Benjanuwattra等^［42］給心肌缺血再灌注大鼠注射二甲雙胍，發(fā)現(xiàn)其通過減輕腦線粒體功能障礙、腦細胞凋亡和Aβ聚集減輕了腦損傷，卻未能提高Claudin-5和occludin的表達，也就是說，大腦屏障的完整性未能保留。但是，對于非糖尿病病人應用二甲雙胍減輕MIRI致腦損傷在臨床上是一個挑戰(zhàn)。腸促胰島素是一類多肽類激素，包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），在臨床上廣泛應用于糖尿病病人降糖治療。基礎研究發(fā)現(xiàn)，用DA3-CH（GLP-1/GIP雙受體激動劑）預處理腦缺血再灌注損傷大鼠模型，通過激活Nrf2/抗氧化反應元件（ARE）通路抑制氧化應激反應并減低神經(jīng)功能缺損程度，具有顯著的神經(jīng)保護作用^［55］。DA3-CH是否對MIRI致腦損傷有明顯神經(jīng)保護作用還需后續(xù)探索。

2.2.2 中藥治療

一般認為，MIRI的主要證候類型為“氣虛血瘀”，吳偉教授結(jié)合現(xiàn)代研究成果及嶺南地區(qū)人們生活習慣提出“熱毒血瘀”證候，并創(chuàng)立清熱活血方。清熱活血方中主要的藥物活性成分包括丹參酮、棕櫚酸、大黃酚等^［56］。腦缺血再灌注期間NALP3炎性小體激活導致腦組織損傷，研究表明，丹參酮ⅡA通過抑制NLRP3炎性小體的活化和Th17/Treg細胞的分化改善炎癥反應，減輕了MIRI的心肌損傷^［57］。棕櫚酸通過誘導心肌細胞炎癥，導致心肌細胞死亡^［58］。有基礎研究證明，大黃酚可抑制NALP3炎性小體的活化，從而減輕腦缺血再灌注損傷^［59］。此外，清熱活血方中的有效成分黃芩苷通過JAK/STAT通路調(diào)節(jié)巨噬細胞從M1（促炎亞群）轉(zhuǎn)變?yōu)镸2（抗炎亞群），減輕炎癥并緩解心肌缺血再灌注致心肌損傷^［60］。以上研究表明，清熱活血方通過抗炎、抗氧化應激、抑制細胞凋亡等作用減輕MIRI致心肌損傷^［57］。除此之外，國醫(yī)大師張學文教授提出“毒瘀交夾”的病機學說，打破傳統(tǒng)溫陽活血治法思路，提倡以清熱解毒、活血化瘀的方法來治療中風^［61］。然而，目前清熱活血方治療MIRI的相關機制報道尚少，有待進一步研究證實。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，MIRI可能通過細胞內(nèi)鈣超載、炎癥反應與小膠質(zhì)細胞的激活、線粒體損傷與氧化應激、神經(jīng)元凋亡和樹突棘丟失、血腦屏障完整性的破壞、腦灌注不足、AD相關蛋白的改變等病理過程相互作用導致腦損傷。各種藥物治療可能通過抑制上述病理過程發(fā)揮MIRI后腦保護作用。然而，目前研究仍存在以下問題：1）改善心肌缺血再灌注后腦損傷的相關研究仍處于初步探索階段，以動物實驗研究為主，臨床研究較為缺乏。2）改善MIRI的相關分子機制還需進一步研究。3）部分藥物只證實了通過抑制相同機制改善心肌缺血再灌注后心肌損傷，是否可改善心肌缺血后腦損傷仍有待深入研究?？傊?，心肌缺血再灌注后腦損傷的治療將是未來研究的重點。

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（收稿日期：2024-03-12）

（本文編輯 鄒麗）