血清生物學(xué)指標(biāo)與支架內(nèi)再狹窄的研究進(jìn)展

摘要 綜述炎性因子、白蛋白、S100鈣結(jié)合蛋白A12、免疫球蛋白E在支架內(nèi)再狹窄中的預(yù)測價(jià)值，以期更好地了解血清生物學(xué)指標(biāo)與支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性，為支架內(nèi)再狹窄的發(fā)現(xiàn)及臨床上支架內(nèi)再狹窄的精準(zhǔn)干預(yù)治療起到積極的推動(dòng)作用。

關(guān)鍵詞 支架內(nèi)再狹窄；炎性因子；清蛋白；S100鈣結(jié)合蛋白A12；免疫球蛋白E；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.013

基金項(xiàng)目 山西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（No.201903D321178）；山西省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)科研項(xiàng)目（No.2020XM29）

作者單位 1.山西醫(yī)科大學(xué)（太原 030001）；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（太原 030001）

通訊作者 榮書玲，E-mail：rongshuling@sxmu.edu.cn

引用信息 李倩，榮書玲.血清生物學(xué)指標(biāo)與支架內(nèi)再狹窄的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3931-3933.

冠心病目前的基本治療方案包括藥物治療及手術(shù)介入治療。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)是臨床目前公認(rèn)的最有效、可靠的治療冠心病的方法^［1］。然而在20世紀(jì)90年代中期引入金屬裸支架（bare metal stent，BMS）植入治療缺血性冠心病之后，出現(xiàn)了一種新的并發(fā)癥，即支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR），即在冠狀動(dòng)脈植入支架內(nèi)出現(xiàn)脂質(zhì)沉積、平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)膜增生，以至于造成原靶病變血管的管腔減小。Moussa等^［2］研究表明，支架內(nèi)再狹窄平均發(fā)生率為10.6%，其中藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率呈逐年上升趨勢，金屬裸支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率則從2.6%降至0.9%。這些經(jīng)過干預(yù)治療后的冠心病病人再次發(fā)生支架狹窄時(shí)，常常引起急性冠脈綜合征的癥狀，也呈現(xiàn)多支血管病變，往往需要住院再次行PCI術(shù)開通血管治療；開通再狹窄的血管手術(shù)操作方式通常選擇藥物洗脫支架植入、藥物球囊擴(kuò)張、球囊切割，其操作時(shí)間及難度都遠(yuǎn)超于首次PCI術(shù)。支架內(nèi)再狹窄不僅增加病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且會(huì)嚴(yán)重影響冠心病病人的生活質(zhì)量。

1 支架內(nèi)再狹窄的定義

支架內(nèi)再狹窄是指血管成形術(shù)后血管腔直徑的減小。支架內(nèi)再狹窄也指經(jīng)過冠狀動(dòng)脈血管造影后提示在先前支架狹窄區(qū)域內(nèi)或緊鄰狹窄邊緣5mm處出現(xiàn)≥50%的狹窄^［3］。

2 支架內(nèi)再狹窄發(fā)生機(jī)制

引起支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制尚不明確，可能與機(jī)械性因素（支架斷裂、支架擴(kuò)充不充分、支架長度不足等）、生物學(xué)因素（新生內(nèi)膜增生和新生動(dòng)脈粥樣硬化）、冠狀動(dòng)脈病變（主干開口病變、小血管病變）相關(guān)^［4］。但不論何種因素引起支架內(nèi)再狹窄，其主要病理特點(diǎn)為新生內(nèi)膜增生和新生動(dòng)脈粥樣硬化，新生內(nèi)膜增生是指趨化因子、炎性因子促進(jìn)損傷部位平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)增殖的修復(fù)過程；新生動(dòng)脈粥樣硬化是由于不完全再生的內(nèi)皮細(xì)胞加速了泡沫細(xì)胞的形成，即巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞吞噬脂質(zhì)的過程^［4-7］。

3 血清生物學(xué)指標(biāo)

3.1 細(xì)胞因子與支架內(nèi)再狹窄

炎性因子參與內(nèi)皮細(xì)胞的多重作用，如調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)新生內(nèi)膜增生和血管重塑。Guo等^［8］對(duì)181例下肢動(dòng)脈硬化性閉塞癥病人植入支架后6個(gè)月隨訪的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前及術(shù)后24 h白細(xì)胞介素（IL）-6水平與支架內(nèi)再狹窄顯著相關(guān)，是支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Sun等^［9］對(duì)210例藥物洗脫支架植入冠心病病人術(shù)前炎性因子水平的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-6、IL-8、IL-17A、IL-23與支架內(nèi)再狹窄進(jìn)展相關(guān)，且術(shù)前IL-6、IL-8水平是支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。如上述研究表明，IL-6、IL-8與支架內(nèi)再狹窄顯著相關(guān)，其對(duì)診斷支架內(nèi)再狹窄有極其重要的參考價(jià)值。

3.2 清蛋白與支架內(nèi)再狹窄

炎癥反應(yīng)參與新生動(dòng)脈內(nèi)膜發(fā)展過程，白蛋白作為急、慢性炎癥反應(yīng)產(chǎn)物參與炎癥反應(yīng)。Aksu等^［10］對(duì)1 200例ST段抬高型心肌梗死病人2年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前C反應(yīng)蛋白-清蛋白比值（C-reaction protein/albumin ratio，CAR）與支架內(nèi)再狹窄相關(guān)，Cox比例回歸模型分析CAR是ST段抬高型心肌梗死病人支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；受試者工作特征（ROC）曲線結(jié)果顯示，CAR截?cái)嘀禐?.25時(shí)，敏感度為84%，特異度為70%。?alik等^［11］對(duì)138例髂動(dòng)脈支架植入病人術(shù)前CAR的研究表明，CAR可以獨(dú)立預(yù)測支架內(nèi)再狹窄。Zhang等^［12］在血清清蛋白含量及總血球蛋白比值（albumin to globulin ratio，AGR）與PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血管重塑的研究中發(fā)現(xiàn)，AGR高的人群較少發(fā)生支架內(nèi)再狹窄，通過Cox比例回歸模型分析得出AGR降低是支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素?；谏鲜鑫墨I(xiàn)可知清蛋白作為炎癥反應(yīng)產(chǎn)物參與PCI術(shù)后血管修復(fù)和新生內(nèi)膜形成，能夠作為診斷支架內(nèi)再狹窄的血清學(xué)指標(biāo)之一。

3.3 S100鈣結(jié)合蛋白A12（S100 calcuim-blinding protein A12，S100A12）與支架內(nèi)再狹窄

S100A12是S100鈣結(jié)合蛋白家族成員之一，由單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等所表達(dá)的一種促炎蛋白，通過MOK蛋白激酶和Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（cell receptors for advanced glycation end products，RAGE）蛋白發(fā)揮促炎效應(yīng)。S100A12促進(jìn)炎癥免疫反應(yīng)的主要機(jī)制可能為：1）可與晚期糖基化終末產(chǎn)物的羧基端相連促進(jìn)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞活化，通過釋放炎性因子及黏附分子發(fā)揮炎癥作用，也可上調(diào)白細(xì)胞分化抗原36（CD₃₆）發(fā)揮炎癥作用；2）通過與TLR4作用下調(diào)單核細(xì)胞CD₃₆；3）S100A12與CD₃₆結(jié)合激活核因子-κB（NF-κB）途徑，釋放炎性因子^［13-16］。同時(shí)S100A12還可能通過以下重要機(jī)制參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)沉積斑塊的形成：1）與晚期糖基化終末產(chǎn)物的羧基端相連通過氧化低密度脂蛋白、氧化應(yīng)激等方式參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成及氧化降解過程；2）與體內(nèi)TLR4酶體相結(jié)合后能夠直接促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的快速增殖吞噬脂質(zhì)分子和形成大量脂肪泡沫細(xì)胞，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成^［16］。Liang等^［17］在血清S100A12對(duì)藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測研究中發(fā)現(xiàn)，與非狹窄組相比，狹窄組中血清S100A12顯著升高，多因素回歸分析顯示，S100A12是支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC分析提示當(dāng)S100A12截?cái)嘀禐?4.75 ng/mL時(shí)，其敏感度為72.8%，特異度為79.1%，可以預(yù)測支架內(nèi)再狹窄。Zhang等^［18］研究表明，S100A12可以預(yù)測急性心肌梗死以及急性心肌梗死1年內(nèi)嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率。Xie等^［19］也證實(shí)S100A12可以獨(dú)立預(yù)測急性心肌梗死的發(fā)生，尤其是在發(fā)病2 h內(nèi)的診斷價(jià)值優(yōu)于高敏肌鈣蛋白T和肌酸激酶。S100A12通過炎癥反應(yīng)、粥樣硬化兩條途徑參與支架內(nèi)再狹窄的形成，其不僅能夠預(yù)測支架內(nèi)再狹窄，甚至可以作為診斷急性心肌梗死的指標(biāo)，作為診斷支架內(nèi)再狹窄新的血清指標(biāo)應(yīng)用于臨床。

3.4 免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）與支架內(nèi)再狹窄

IgE可通過與特異性Fcε受體蛋白結(jié)合后發(fā)揮作用，IgE與高親和性FcεR1結(jié)合后促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)，分化為M1亞型巨噬細(xì)胞，即泡沫細(xì)胞，激活炎癥細(xì)胞浸潤以及分泌炎性因子、氧化物、基質(zhì)金屬蛋白酶參與粥樣硬化形成及斑塊破裂^［20］。Zhang等^［21］在一項(xiàng)動(dòng)物研究中闡明了IgE在動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗、糖耐量受損疾病發(fā)病過程中的病理機(jī)制，該項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明IgE缺乏小鼠可以明顯減少內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞表達(dá)，巨噬細(xì)胞活化，脂質(zhì)斑塊的形成以及巨噬細(xì)胞-脂質(zhì)反應(yīng)網(wǎng)（MSRN）復(fù)合物（補(bǔ)體C3、低密度脂蛋白受體相關(guān)受體-1、轉(zhuǎn)鐵蛋白、脂蛋白脂肪酶）的基因表達(dá)。IgE主要通過以下3個(gè)方面促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，1）巨噬細(xì)胞極化：IgE與FcεR1、Nhe1結(jié)合通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（PI3K/AKT/mTOR）通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，與FcεR1結(jié)合促進(jìn)FcεR1-TLR4復(fù)合物形成，參與炎癥及黏附分子的表達(dá)及活化^［22-23］；2）泡沫細(xì)胞形成：IgE與高親和性FcεR1結(jié)合后促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)，分化為M1亞型巨噬細(xì)胞，即泡沫細(xì)胞；3）TNF-γ調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞-脂質(zhì)反應(yīng)網(wǎng)（MSRN）基因表達(dá)：其可能是分子代謝性疾?。ㄌ悄虿?、胰島素抵抗）實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的主要途徑，IgE還通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑減少M(fèi)SRN的基因表達(dá)，從而減少脂質(zhì)斑塊形成^［21］。Liu等^［24］在2型糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛病人支架植入后再狹窄的研究中發(fā)現(xiàn)，IgE是支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以預(yù)測支架內(nèi)再狹窄。

4 小 結(jié)

綜上所述，有創(chuàng)性操作如冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像和PCI，在診斷支架內(nèi)再狹窄方面優(yōu)于生物學(xué)指標(biāo)。此外，本研究陳述的相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)，結(jié)合發(fā)病癥狀和體征可以對(duì)支架內(nèi)再狹窄作出初步診斷，為支架內(nèi)再狹窄的診療提供了一定的參考價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

［1］GRüNTZIG A R，SENNING ?，SIEGENTHALER W E.Nonoperative dilatation of coronary-artery stenosis［J］.New England Journal of Medicine，1979，301（2）：61-68.

［2］MOUSSA I D，MOHANANEY D，SAUCEDO J，et al.Trends and outcomes of restenosis after coronary stent implantation in the United States［J］.J Am Coll Cardiol，2020，76（13）：1521-1531.

［3］MEHRAN R，DANGAS G，ABIZAID A S，et al.Angiographic patterns of in-stent restenosis：classification and implications for long-term outcome［J］.Circulation，1999，100（18）：1872-1878.

［4］BUCCHERI D，PIRAINO D，ANDOLINA G，et al.Understanding and managing in-stent restenosis：a review of clinical data，from pathogenesis to treatment［J］.Journal of Thoracic Disease，2016，8（10）：E1150-E1162.

［5］PLEVA L，KUKLA P，HLINOMAZ O.Treatment of coronary in-stent restenosis：a systematic review［J］.Journal of Geriatric Cardiology，2018，15（2）：173-184.

［6］NAKAZAWA G，OTSUKA F，NAKANO M，et al.The pathology of neoatherosclerosis in human coronary implants bare-metal and drug-eluting stents［J］.Journal of the American College of Cardiology，2011，57（11）：1314-1322.

［7］WANG Z C，LIU C，F(xiàn)ANG H.Blood cell parameters and predicting coronary In-stent restenosis［J］.Angiology，2019，70（8）：711-718.

［8］GUO S，ZHANG Z，WANG L，et al.Six-month results of stenting of the femoropopliteal artery and predictive value of interleukin-6：Comparison with high-sensitivity C-reactive protein［J］.Vascular，2020，28（6）：715-721.

［9］SUN J L，YU H，LIU H N，et al.Correlation of pre-operative circulating inflammatory cytokines with restenosis and rapid angiographic stenotic progression risk in coronary artery disease patients underwent percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents［J］.Journal of Clinical Laboratory Analysis，2020，34（3）：e23108.

［10］AKSU U，GULCU O，AKSAKAL E，et al.The association between CRP/Albumin ratio and in-stent restenosis development in patients with ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Journal of Clinical Laboratory Analysis，2019，33（4）：e22848.

［11］?ALIK A N，INAN D，KARATA?M B，et al.The association of preprocedural C-reactive protein/albumin ratio with in-stent restenosis in patients undergoing iliac artery stenting［J］.Journal of Cardiovascular and Thoracic Research，2020，12（3）：179-184.

［12］ZHANG R，TAO Z，GONG J，et al.Albumin to globulin ratio was associated with in-stent restenosis and revascularization events after percutaneous coronary intervention［J］.Clin Transl Sci，2022，15（5）：1187-1195.

［13］MAHAJAN N，MALIK N，BAHL A，et al.Receptor for advanced glycation end products（RAGE） and its inflammatory ligand EN-RAGE in non-diabetic subjects with pre-mature coronary artery disease［J］.Atherosclerosis，2009，207（2）：597-602.

［14］LI H，SUN B.Toll-like receptor 4 in atherosclerosis［J］.J Cell Mol Med，2007，11（1）：88-95.

［15］HOFMANN M A，DRURY S，F(xiàn)U C，et al.RAGE mediates a novel proinflammatory axis：a central cell surface receptor for S100/calgranulin polypeptides［J］.Cell，1999，97（7）：889-901.

［16］FAROKHZADIAN J，MANGOLIAN SHAHRBABAKI P，BAGHERI V.S100A12-CD₃₆ axis：a novel player in the pathogenesis of atherosclerosis？［J］.Cytokine，2019，122：154104.

［17］LIANG H Y，CUI Y Q，BU H R，et al.Value of S100A12 in predicting in-stent restenosis in patients with coronary drug-eluting stent implantation［J］.Experimental and Therapeutic Medicine，2020，20（1）：211-218.

［18］ZHANG X L，CHENG M H，GAO N J，et al.Utility of S100A12 as an early biomarker in patients with ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Frontiers in Cardiovascular Medicine，2021，8：747511.

［19］XIE J，LUO C J，MO B H，et al.Inflammation and oxidative stress role of S100A12 as a potential diagnostic and therapeutic biomarker in acute myocardial infarction［J］.Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2022，2022：2633123.

［20］LIBBY P，RIDKER P M，HANSSON G K，et al.Inflammation in atherosclerosis：from pathophysiology to practice［J］.Journal of the American College of Cardiology，2009，54（23）：2129-2138.

［21］ZHANG X，LI J，LUO S Y，et al.IgE contributes to atherosclerosis and obesity by affecting macrophage polarization，macrophage protein network，and foam cell formation［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2020，40（3）：597-610.

［22］WANG J，CHENG X，XIANG M X，et al.IgE stimulates human and mouse arterial cell apoptosis and cytokine expression and promotes atherogenesis in ApoE^-/-mice［J］.J Clin Invest，2018，128（11）：5184.

［23］LIU C L，ZHANG X，LIU J，et al.Na^＋-H^＋ exchanger 1 determines atherosclerotic lesion acidification and promotes atherogenesis［J］.Nature Communications，2019，10（1）：3978.

［24］LIU J M，CHEN Q J，LU L，et al.Association of circulating IgE and CML levels with In-stent restenosis in type 2 diabetic patients with stable coronary artery disease［J］.Journal of Cardiovascular Development and Disease，2022，9（5）：157.

（收稿日期：2023-03-30）

（本文編輯 鄒麗）