基于網(wǎng)絡藥理學與分子對接技術探究葛根調(diào)控膿毒癥腦病的機制

摘要 目的：基于網(wǎng)絡藥理學和分子對接技術，探究傳統(tǒng)中藥葛根有效成分對膿毒癥腦病調(diào)控的分子機制。方法：通過中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）、傳統(tǒng)中醫(yī)百科全書（ETCM）和傳統(tǒng)中藥綜合數(shù)據(jù)庫（TCMID）獲取中藥葛根的有效成分及其潛在靶點。通過人類基因數(shù)據(jù)庫（GeneCards）、在線孟德爾數(shù)據(jù)庫（OMIM）和DisGeNET數(shù)據(jù)庫獲取膿毒癥腦病的潛在致病靶點。使用STRING數(shù)據(jù)庫建立葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因的相互作用網(wǎng)絡圖，并將其導入Cytoscape軟件中，篩選出關鍵靶點基因。利用基因本體（GO）和京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析進一步探討葛根調(diào)控膿毒癥腦病的機制和治療效果。利用分子對接技術分析葛根與膿毒癥腦病關鍵靶基因對接的最佳有效成分。結果：從中藥葛根中篩選出5個活性成分和106個靶基因，其中62個靶基因與膿毒癥腦病靶基因交叉，是潛在的治療靶點。葛根有效成分刺芒柄花素、β-谷甾醇、葛根素、3′-甲氧基大豆苷元和大豆黃酮-4，7-醇二葡萄糖苷分別與膿毒癥腦病靶基因過氧化物酶體增殖物激活受體γ、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1、胱天蛋白酶3、基質金屬蛋白酶-9和原癌基因（FOS）等表現(xiàn)出更好的相關性。葛根有效成分治療膿毒癥腦病有效成分的信號通路包括脂質代謝途徑、B型肝炎途徑、糖尿病并發(fā)癥信號途徑、松弛素信號途徑和細胞凋亡途徑等。分子對接結果表明，葛根素可能為治療膿毒癥腦病的有效成分。結論：葛根有效成分可通過調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體γ等核心靶點調(diào)控脂質代謝等途徑，發(fā)揮治療膿毒癥腦病的作用。

關鍵詞 膿毒癥腦?。桓鸶?；過氧化物酶體增殖物激活受體γ；網(wǎng)絡藥理學；分子對接

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.003

Mechanism of Pueraria Regulating Sepsis Encephalopathy Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Technology

CHEN Mingyuan， XIE Siyi， YANG Wenjing， YANG Fan

Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， Shanxi， China

Corresponding Author YANG Fan， E-mail： fanfan42@sxmu.edu.cn

Abstract Objective：Based on the method of network pharmacology and molecular docking，the molecular mechanism of the regulation of the active components of pueraria on sepsis encephalopathy was explored.Methods：The active components and potential targets of Radix Pueraria were obtained through Traditional Chinese Medicine System Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP），Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine（ETCM） and Comprehensive Database of Traditional Chinese Medicine（TCMID）.Potential pathogenic targets of septic encephalopathy were identified through human Gene Database（GeneCards），online Mendelian database（OMIM），and DisGeNET database.The interaction network diagram of potential target genes for pueraria-sepsis encephalopathy was established using STRING database，and imported into Cytoscape software to screen out key target genes.Gene ontology（GO） and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） enrichment analysis were used to further explore the mechanism and therapeutic effect of pueraria regulating sepsis encephalopathy.Molecular docking technique was used to analyze the best effective components for docking pueraria with key target genes in sepsis encephalopathy.Results：Five active components and 106 target genes were screened from pueraria，of which 62 target genes crossed with the target genes of sepsis encephalopathy and were potential therapeutic targets.The active components of pueraria were thorns，β-sitosterol，puerariain，3′-methoxy soybeanoside，and soy oligition-4，7-alcohol glycoside showed better correlation with peroxisome profierator activated receptor γ，serine/threonine protein kinase 1，Cursin 3，matrix metal protease-9，and proto-oncogene（FOS），respectively.The signaling pathways of pueraria active ingredients for treating septic encephalopathy include lipid metabolism pathway，hepatitis B pathway，diabetes complication signaling pathway，relaxation signal pathway，and cell apoptosis pathway.Molecular docking results indicated that pueraria might be an effective ingredient for the treatment of sepsis encephalopathy.Conclusion：Active components of pueraria can regulate lipid metabolism by regulating core targets such as peroxisome profierator activated receptor γ，and play some roles for the treatment of septic encephalopathy.

Keywords sepsis encephalopathy; pueraria; peroxisome profierator activated receptor γ; network pharmacology; molecular docking

基金項目 國家自然科學基金資助項目（No.82003770）

作者單位 山西醫(yī)科大學（太原 030001）

通訊作者 楊帆，E-mail：fanfan42@sxmu.edu.cn

引用信息 陳明遠，謝思怡，楊雯婧，等.基于網(wǎng)絡藥理學與分子對接技術探究葛根調(diào)控膿毒癥腦病的機制［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3859-3868.

膿毒癥腦?。╯epsis-associated encephalopathy，SAE）是膿毒癥的一種重要并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為譫妄和昏迷，其特征為急性腦功能障礙^［1-2］。流行病學研究表明，在重癥監(jiān)護室（ICU）中膿毒癥腦病的發(fā)病率高達9%～71%，90 d病死率為35.5%^［3-4］。臨床上膿毒癥腦病的治療主要采用液體復蘇與抗生素等方式，近年來其短期病死率雖有所下降，但長期病死率仍沒有改善^［5］。膿毒癥腦病已成為全世界急需攻克的難題，但臨床上現(xiàn)階段尚無治療膿毒癥腦病的特效方法。

研究顯示，中醫(yī)藥對膿毒癥腦病炎癥反應方面醫(yī)治具有悠久歷史?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載，中藥葛根具有“治消渴，身大熱，嘔吐諸痹，起陰氣”等功效?，F(xiàn)代藥理顯示，葛根的提取物葛根素能對膿毒癥引起的心肌損傷炎癥起治療作用^［6-7］?，F(xiàn)有研究也證實，葛根提取物葛根素參與了膿毒癥中多種炎性因子的表達調(diào)控^［8］。在體外實驗中，葛根提取物葛根素通過信號通路抑制炎癥反應，改善脂多糖（LPS）誘導的多器官損傷^［9］。長期臨床應用發(fā)現(xiàn)，使用葛根無嚴重不良反應。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome profierator activated receptor γ，PPARγ）有調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂平衡，抑制炎性因子的生成的功效^［10］。在哺乳動物體內(nèi)廣泛分布。在膿毒癥大鼠中，PPARγ激活可減輕內(nèi)毒素誘導的腎損傷和功能障礙^［10-12］。研究表明，大腦中廣泛存在RRARγ系統(tǒng)，PPARγ表達的增加具有多效性抗炎特性^［13］。因此，RRARγ的調(diào)控可能是治療膿毒癥腦病的一種策略。由于RRARγ在炎癥過程中的重要作用，靶向RRARγ的藥物已成功用于治療各種炎癥性疾病，如吡格列酮、西格列他鈉、Saroglitazar magnesium等。這些RRARγ激動劑已被美國食品和藥物管理局批準用于治療糖尿病、非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、抑郁癥等^［14-16］。然而因其嚴重副作用及暫無證據(jù)表明對膿毒癥腦病病人有效果。

研究發(fā)現(xiàn)，中藥葛根及其活性成分具有良好的抗炎作用，其作用靶點可能與激動RRARγ有關。Li等^［17］研究發(fā)現(xiàn)，葛根可以通過調(diào)節(jié)PPARγ核因子（NF）-κB信號通路抑制LPS誘導的炎癥，并改善心肌缺血再灌注損傷來預防心肌梗死。Zhou等^［18］研究發(fā)現(xiàn)，葛根活性成分通過減輕心肌組織炎癥和氧化損傷，抑制心肌細胞凋亡和鐵死亡，發(fā)揮心臟保護功能。Wei等^［19］研究發(fā)現(xiàn)，葛根能夠通過激活PPARγ，治療非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎所引起的炎癥。基于葛根及其主要活性成分在膿毒癥治療中具有一定代表性和廣泛應用，本研究利用分子對接技術分析葛根作為天然抗膿毒癥腦病最合適的活性成分，對于開發(fā)新型有效的抗膿毒癥腦病具有重要意義。

網(wǎng)絡藥理學是一種有意義的藥物發(fā)現(xiàn)方法^［20］。本研究篩選了葛根的有效成分；分析總結膿毒癥腦病治療中有效成分的作用靶點；通過網(wǎng)絡藥理學、基因本體（GO）和京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析，將這些靶點用于研究活性成分的靶點和靶途徑；利用分子對接技術分析葛根中與PPARγ對接的最佳有效成分，以探索最適合開發(fā)新型有效治療膿毒癥腦病的藥物。

1 資料與方法

1.1 葛根活性成分數(shù)據(jù)庫的建立

分別從中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php，TCMSP）、傳統(tǒng)中醫(yī)百科全書（www.tcmip.cn，ETCM）和傳統(tǒng)中藥綜合數(shù)據(jù)庫（http：//www.megabionet.org/tcmid，TCMID）中搜索和收集葛根的成分。在收集上述成分的基礎上查閱文獻，將生物利用度（OB）≥30%和藥物相似度（DL）≥0.18作為篩選條件共獲得了5種有效成分^［21］。從PubChem數(shù)據(jù)庫（http：//PubChem.ncbi.nlm.nih.gov/）下載活性成分的sdf文件，并利用Chemdraw 3D Ultra軟件將sdf文件轉換為mol2文件，為分子對接做準備^［22］。

1.2 葛根和膿毒癥腦病相關靶基因的收集

根據(jù)化學相似性和藥效團模型，通過TCMSP數(shù)據(jù)庫對葛根相關的靶點基因進行分析。通過UniProt數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/）將這些與葛根相關的目標名稱校準為標準名稱^［23］。從以下3個數(shù)據(jù)庫收集膿毒癥腦病相關的靶基因，即基因名片數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org/，GeneCards）、DisGeNET（https：//disgenetplus.com/）和人類孟德爾遺傳在線數(shù)據(jù)庫（https：//www.omim.org/，OMIM）^［24］。通過Veeny 2.1（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）交叉獲得葛根治療膿毒癥腦病的潛在靶基因（即重疊靶基因）。

1.3 葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因的蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網(wǎng)絡圖的制作

構建了PPI網(wǎng)絡圖，用于預測基因相互作用的潛在目標基因的共表達、融合、鄰域和共定位^［25］。通過字符串數(shù)據(jù)庫（https：//stringdb.org/）輸入潛在目標基因的名稱，并選擇“智人”。其中，節(jié)點表示PPI網(wǎng)絡圖中的蛋白質，邊緣表示蛋白質之間的功能關聯(lián)。將這些結果導入Cytoscape軟件（3.9.1版）并用于網(wǎng)絡生成和分析。

1.4 葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因網(wǎng)絡的構建

通過Cytoscape軟件建立直觀網(wǎng)絡，反映葛根和膿毒癥腦病潛在靶基因之間的復雜關系。并分析獲得活性成分和基因靶點^［26］。在網(wǎng)絡中，節(jié)點表示化合物和目標基因，線表示化合物和目標基因之間的相互關系。分析網(wǎng)絡拓撲參數(shù)，選擇關鍵化合物和目標基因。

1.5 GO和KEGG途徑富集分析

首先，潛在的目標基因名稱通過R包“org.Hs.eg.db，version＝3.8”轉化為entrez ID，這有助于排除由目標名稱的大寫或縮寫引起的錯誤。然后，使用R軟件包對GO生物學功能和KEGG途徑富集分析可視化。

1.6 分子對接研究活性成分與關鍵靶基因的結合能力

利用AutoDock軟件（4.2.6版本）進行分子對接，探索從葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因網(wǎng)絡中選擇的活性成分與PPARγ受體的對接^［27］。PPARγ（蛋白質ID為P37231）和活性成分的PDB文件（從葛根活性成分數(shù)據(jù)庫建立的文件）上傳至AutoDock。確定對接口袋坐標后，使用AutoDock軟件進行分子對接和構象評分。其中，AutoDock vina評分越低，表示與受體結合的配體越穩(wěn)定，可用于初步評估化合物與靶點的結合活性。

2 結 果

2.1 葛根活性成分數(shù)據(jù)庫的建立

從TCMSP、ETCM和TCMID數(shù)據(jù)庫中收集了106種葛根成分?；贠B≥30%和DL≥0.18作為篩選條件并查詢相關文獻，從葛根成分中選擇5種活性成分建立數(shù)據(jù)庫。這些成分包括刺芒柄花素（7-羥基-4′-甲氧基異黃酮）、β-谷甾醇［（3β）-豆甾-5-烯-3-醇］、3′-甲氧基大豆苷元（3′-methoxydaidzein）、大豆黃酮-4，7-醇二葡萄糖苷和葛根素（8-beta-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羥基異黃酮）。詳見表1。

2.2 葛根治療膿毒癥腦病的潛在靶基因和PPI網(wǎng)絡圖

通過搜索GeneCard、OMIM和DisGeNET數(shù)據(jù)庫，共獲得2 790個膿毒癥腦病靶基因，不包括重復基因。同樣，從TCMSP數(shù)據(jù)庫中獲得了葛根種活性成分的154個靶基因。驗證后去除重復序列，得到106個靶基因。使用Venny 2.1軟件獲得62個交叉潛在靶基因（見圖1、表2）。將62個潛在靶基因傳入STRING數(shù)據(jù)庫，獲得PPI網(wǎng)絡圖（見圖2）。將PPI網(wǎng)絡圖結果排名30位基因通過R軟件包（見圖3）進行鑒定，包括絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1、轉錄因子AP-1、腫瘤壞死因子、血管內(nèi)皮生長因子A、胱天蛋白酶3、基質金屬蛋白酶-9、前列腺素G/H合成酶2、內(nèi)皮型一氧化氮合酶3、過氧化體增殖激活受體γ和原癌基因（FOS）等。

2.3 葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因網(wǎng)絡的構建與分析

將62個交集基因輸入Cytoscape軟件，以獲得葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因網(wǎng)絡（見圖4）。從葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因網(wǎng)絡中共獲得62個節(jié)點和242個邊。進一步分析發(fā)現(xiàn)，前13個靶點，即過氧化物酶體增殖物激活受體γ、雄激素受體、鈣結合調(diào)節(jié)劑蛋白、雌激素受體、糖原合酶激酶-3β、熱休克蛋白90抗體、PKA催化亞基、誘導型一氧化氮合酶、前列腺素G/H合酶1、前列腺素G/H合酶2、原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Pim-1、鈉依賴多巴胺轉運體和轉錄因子AP-1，在這一過程中的作用程度較高（Degree＞3）。

2.4 GO和KEGG途徑富集分析

將62個靶基因進行GO富集分析共獲得143個基因的生物學功能（P＜0.05），選擇30個顯著富集的基因生物功能目錄，生成直方圖（見圖5）。這些基因的生物學功能主要包括肽結合、酰胺結合、血紅素結合和DNA結合等。這些結果表明，葛根通過多種基因生物學功能參與膿毒癥腦病的治療，有助于了解葛根的抗炎調(diào)節(jié)機制。

從KEGG途徑富集分析中獲得165條信號通路（P＜0.05），許多信號通路與膿毒癥腦病密切相關，如脂質代謝途徑、乙型肝炎途徑、糖尿病并發(fā)癥信號途徑、松弛素信號途徑和細胞凋亡途徑。詳見圖6、圖7。此外，重要的脂質代謝途徑見圖8。

2.5 分子對接研究活性成分與PPARγ的結合能力

從葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因網(wǎng)絡中選擇的5種活性成分不同程度地結合PPARγ（見表3）。vina評分越低，表明化合物與受體之間的相互作用越強且穩(wěn)定。葛根素、β-谷甾醇、大豆黃酮-4，7-醇二葡萄糖苷、刺芒柄花素和3′-甲氧基大豆苷元的vina評分依次增加，表明葛根素具有最強和最穩(wěn)定的結合親和力朝向PPARγ。表明葛根素可能是天然膿毒癥腦病最合適的物質基礎。葛根素、β-谷甾醇、大豆黃酮-4，7-醇二葡萄糖苷、刺芒柄花素和3′-甲氧基大豆苷元與PPARγ結合的3D圖譜見圖9。

3 討 論

葛根素可降低模型大鼠血清中的炎性細胞因子^［28］。研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可以發(fā)揮抗炎、抗氧化應激和抗凋亡的作用，表明葛根素具有調(diào)控膿毒癥的功能^［29］。本研究結果顯示，葛根治療膿毒癥腦病具有多成分、多靶點的生物學特性。此外，PPI結果表明，62種靶蛋白并非相互獨立，而是相互連接和相互作用，表明葛根可以通過調(diào)節(jié)多種蛋白質參與膿毒癥腦病的緩解和治療。

62個靶基因的GO和KEGG富集結果分析表明，143個生物學功能和165條信號通路直接參與膿毒癥腦病的發(fā)生和發(fā)展，表明這些基因具有生物學活性，信號通路可能是葛根治療膿毒癥腦病的機制。脂質代謝途徑在急性膿毒癥發(fā)病期間和急性膿毒癥緩解期發(fā)揮重要作用^［30-31］。PPARγ在脂質代謝途徑中發(fā)揮關鍵作用^［32］。因此，推測葛根對膿毒癥腦病的治療作用可能是與脂質代謝途徑中PPARγ相關。

本研究發(fā)現(xiàn)，在葛根中篩選出了具有更好OB和DL特性的葛根素，因為其具有最佳的穩(wěn)定性與PPARγ的分子結合能力。研究表明，葛根素對PPARγ具有調(diào)節(jié)作用^［33］。葛根素具有神經(jīng)保護、血管擴張、抗氧化、抗炎、抗癌和抗糖尿病作用，同時葛根素可調(diào)節(jié)PPARγ對前脂肪細胞增殖和分化的作用^［34］。表明葛根素對膿毒癥腦病有良好的治療效果，并調(diào)節(jié)PPARγ，與本研究結果一致。然而，本研究的局限性在于未考慮活性成分之間的相互作用。此外，人體對化合物的吸收不限于OB。需要完成進一步的研究以進行實驗驗證。為進一步開發(fā)中藥葛根和以調(diào)節(jié)PPARγ為基礎的新型抗炎藥物提供了新的方案。

綜上所述，葛根治療膿毒癥腦病具有明顯優(yōu)勢。采用網(wǎng)絡藥理學方法研究了葛根活性成分對膿毒癥腦病靶基因的生物學功能和信號轉導途徑。同時，通過分子對接，獲得了與PPARγ具有最佳分子結合的葛根素，葛根素可以作為合適的天然藥物以及進一步結構修飾進行研究。這些發(fā)現(xiàn)將進一步揭示分子生物學機制葛根在膿毒癥腦病治療中的作用原理，為膿毒癥腦病的臨床治療提供新的方案。

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（收稿日期：2024-05-31）

（本文編輯 鄒麗）