表皮生長因子受體非熱點突變型非小細胞肺癌一線應用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑及化療的療效對比研究

【摘要】 背景 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）是晚期表皮生長因子受體（EGFR）突變型非小細胞肺癌（NSCLC）患者個體化靶向治療方案之一，可顯著改善患者的預后。然而不同類型EGFR的突變對EGFR-TKIs治療的反應不同。目的 比較EGFR非熱點突變型NSCLC一線應用EGFR-TKIs及化療的療效。方法 選取2012年4月—2019年6月在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院接受治療的術后復發(fā)或晚期NSCLC患者，并確認為EGFR非熱點突變型患者共90例。以患者一線治療方案將患者分為一線EGFR-TKIs治療組和一線化療組。收集患者的一般資料及EGFR基因突變情況。所有患者通過電話進行隨訪或復查住院及門診病例獲得患者預后情況，隨訪截止時間為2024-03-31。觀察并比較患者療效及無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。結(jié)果 90例患者中一線EGFR-TKIs治療組52例，一線化療組38例。術后復發(fā)轉(zhuǎn)移患者16例，初診分期為ⅢB～Ⅳ期患者74例。EGFR非熱點突變患者中，單基因突變51例，復合突變39例。一線EGFR-TKIs治療進展后二線EGFR-TKIs治療患者8例，二線化療患者9例。一線化療進展后二線EGFR-TKIs治療患者8例，二線化療患者16例，免疫治療患者1例。EGFR非熱點突變不同亞型接受一線EGFR-TKIs治療的患者PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=24.26，Plt;0.001）。一線EGFR-TKIs治療組與一線化療組的PFS、OS比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。在單突變亞型患者中，一線EGFR-TKIs治療組與一線化療組的PFS、OS比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。在復合位點突變患者中，一線EGFR-TKIs治療組與一線化療組的PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；一線EGFR-TKIs治療組與一線化療組的OS比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。在一線化療進展后的患者中，二線EGFR-TKIs治療（8例）與化療（16例）的中位PFS分別為11.3個月和5.6個月，二線EGFR-TKIs治療與化療患者PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.487，P=0.006）。結(jié)論 在EGFR非熱點突變型術后復發(fā)或晚期NSCLC中，EGFR ex20ins和E20 S768I突變患者與其他突變類型患者接受一線EGFR-TKIs治療后的生存期存在差異。而在各突變亞型中，與一線化療相比，一線EGFR-TKIs治療均明顯延長了患者的生存時間。

【關鍵詞】 非小細胞肺癌；EGFR非熱點突變；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；療效比較研究

【中圖分類號】 R 730.26 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0256

Research on the First-line Efficacy of EGFR-TKIs and Chemotherapy in EGFR Non-hotspot Mutated Non-small Cell Lung Cancer

TAN Zirui1，SHEN Qing2，LIU Junying1，CHEN Yanning1，YAO Jifang1*

1.The Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China

2.Bao Ding NO.1 Central Hospital，Baoding 071000，China

*Corresponding author：YAO Jifang，Chief physician；E-mail：wangyuangr@163.com

TAN Zirui and SHEN Qing are co-first authors

【Abstract】 Background Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs）are one of the individualized targeted therapeutic options for patients with advanced EGFR mutated non-small cell lung cancer（NSCLC），which can significantly improve the prognosis. However，the response to TKIs changed variously depends on different type of EGFR mutations. Objective To explore the efficacy of EGFR-TKIs versus chemotherapy in EGFR non-hotspot mutated non-small cell lung cancer patients. Methods Ninety patients with postoperative recurrent or advanced NSCLC during April 2012 to June 2019 were collected from the Fourth Hospital of Hebei Medical University，of whom were confirmed with EGFR non-hotspot mutations. Patients were divided into first-line EGFR-TKIs treatment group and first-line chemotherapy group depended on first-line treatments. All patients were followed up by telephone or by reviewing in-patient and out-patient cases to obtain their prognosis information. The deadline for follow-up was March 31，2024. The curative effect，progression-free survival（PFS）and overall survival（OS）were observed. Results Among 90 patients，there were 52 cases in EGFR-TKIs treatment group and 38 cases in first-line chemotherapy group. There were 16 patients with postoperative recurrence and metastasis，and 74 patients with initial stage ⅢB-Ⅳ diagnosis. Among the patients with EGFR non-hotspot mutations，there were 51 cases of single gene mutation and 39 cases of compound mutations. After progression of first-line EGFR-TKIs treatment，there were 8 patients treated with EGFR-TKIs and 9 patients treated with chemotherapy. After progression of first-line chemotherapy，8 patients were treated with EGFR-TKIs，16 patients with chemotherapy and 1 patient with immunotherapy. The PFS of patients with different subtypes of EGFR non-hotspot mutations who received first-line EGFR-TKIs treatment was statistically significant（χ2=24.26，Plt;0.001）. Compared with the first-line chemotherapy group，PFS and OS in the first-line EGFR-TKIs treatment group were significantly different（Plt;0.05）. Among the patients with single mutation，there was significant difference in PFS and OS between the first-line EGFR-TKIs treatment group and the first-line chemotherapy group（Plt;0.05）. Among the patients with compound mutation，there was significant difference in PFS between the irst-line EGFR-TKIs treatment group and the first-line chemotherapy group（Plt;0.05）. There was no significant difference in OS between the first-line EGFR-TKIs treatment group and the first-line chemotherapy group（Pgt;0.05）. Among the patients after progression of first-line chemotherapy，the median PFS of second-line EGFR-TKIs treatment（8 cases）and chemotherapy（16 cases）was 11.3 months and 5.6 months，respectively. There was a significant difference of PFS between second-line EGFR-TKIs treatment group and chemotherapy group（χ2=7.487，P=0.006）. Conclusion In postoperative recurrent or advanced NSCLC with non-hotspot EGFR mutations，there was a difference in survival between patients with EGFR ex20ins and E20 S768I mutations and patients with other mutation types treated with first-line EGFR-TKIs treatment. However，in all mutation，treatment with first-line EGFR-TKIs significantly prolonged patient survival compared with first-line chemotherapy.

【Key words】 Non-small cell lung cancer；EGFR non-hotspot mutations；EGFR-TKIs；Comparative effectiveness research

2022年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，肺癌已成為全世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，同時也是癌癥相關疾病的主要死因，相關治療方法主要包括手術、化療、放療和靶向治療等［1］。目前，肺癌相關發(fā)生機制較復雜，大量研究表明，肺癌發(fā)生的一個主要誘因是吸煙，吸煙患者約占所有病例的85%［2］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要亞型，約占所有肺癌的85%［3］，比小細胞肺癌惡性程度低，但起病相對隱匿，部分患者診斷時已進展為疾病的晚期［4-5］。

近年來，隨著分子生物學技術的發(fā)展，NSCLC的分子特征得到了廣泛研究。NSCLC中最常見的驅(qū)動基因突變?yōu)楸砥どL因子受體（EGFR），針對肺癌EGFR突變的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）靶向治療已取得重大突破，成為EGFR突變晚期NSCLC患者的標準治療策略［3］。EGFR基因突變位點主要位于18～21號外顯子，其中19號外顯子缺失、21號外顯子L858R點突變是當前明確的經(jīng)典突變。EGFR基因非熱點突變指除經(jīng)典突變以外的突變，約占總EGFR突變的10%［6］。當前，EGFR-TKIs在EGFR敏感突變型的晚期NSCLC患者中的療效在多項臨床試驗中被證實［7-8］，可顯著延長患者的無進展生存期（progress-free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）［9-11］，約70%的EGFR突變患者達到部分應答［12-13］。但NSCLC患者EGFR非熱點突變的發(fā)生率較低，而且EGFR非熱點突變不同亞型對EGFR-TKIs治療的反應尚不清楚，有待進一步研究。本研究旨在分析EGFR非熱點突變中不同亞型患者對EGFR-TKIs靶向治療的療效，并將一線應用EGFR-TKIs與一線化療的療效進行對比，以期為EGFR非熱點突變亞型患者靶向用藥的選擇提供臨床數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年4月—2019年6月在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院接受治療的術后復發(fā)或晚期NSCLC患者，并確認為EGFR非熱點突變型患者共90例。納入標準：（1）經(jīng)組織學證實為術后復發(fā)或晚期NSCLC，一線接受EGFR-TKIs治療或化療；（2）伴EGFR非熱點突變，非熱點突變定義為除EGFR 19 del與21 L858R的其他所有突變類型。復合突變定義為同一病例腫瘤組織中檢測出2種或以上類型的突變，原發(fā)性T790M突變?yōu)樵贓GFR-TKIs治療前發(fā)生此突變。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）臨床病理資料不完整。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院倫理委員會批準（審批編號：2021KY288），豁免患者知情同意。

1.2 EGFR基因突變檢測方法

本研究所有入組樣本為患者穿刺活檢樣本或術后樣本經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林溶液固定后石蠟包埋組織，基因檢測方法為等位基因特異擴增熒光PCR法或下一代高通量測序（next generation sequencing，NGS），檢測位點均至少包含EGFR基因的第18～21外顯子。

1.3 分組及隨訪

以患者一線治療方案為依據(jù)進行分組，將患者分為一線EGFR-TKIs治療組和一線化療組。收集患者的一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、診斷時臨床分期、疾病程度、遠處轉(zhuǎn)移情況、病理分型情況、突變類型、復合類型等。吸煙史定義：≥1支/d，連續(xù)吸煙超過6個月。所有患者通過電話進行隨訪或復查住院及門診病例獲得患者預后情況，隨訪截止時間為2024-03-31。

1.4 療效評價

對患者療效進行評價，療效評價指標包括PFS、OS、完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進展（disease progression，PD）、客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。PFS定義為從接受一線治療開始到腫瘤進展或因任何原因死亡的時間。OS定義為從接受一線治療開始到患者因任何原因死亡的時間。

1.5 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學處理，采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法進行差異顯著性檢驗，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，采用Log-rank檢驗進行生存率的比較。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一線治療患者分組及后續(xù)治療情況

90例患者在術后復發(fā)或晚期初診時接受EGFR-TKIs或化療，其中包括一線EGFR-TKIs治療組52例，一線化療組38例。術后復發(fā)轉(zhuǎn)移患者16例，初診分期為ⅢB～Ⅳ期患者74例。EGFR非熱點突變患者中，單基因突變51例，復合突變39例。一線EGFR-TKIs治療進展后二線EGFR-TKIs治療患者8例，二線化療患者9例。一線化療進展后二線EGFR-TKIs治療患者8例，二線化療患者16例，免疫治療患者1例。90例患者詳細一般資料見表1。

2.2 接受一線治療患者的治療療效

2.2.1 不同突變亞型患者接受一線EGFR-TKIs治療的療效 ：一線EGFR-TKIs治療患者中，E18 G719X突變患者9例，中位PFS為11.7個月；E20 S768I突變患者2例，PFS為3.0個月和4.0個月；E21 L861Q突變患者6例，中位PFS為14.8個月；復合突變患者23例，中位PFS為14.3個月（表2～3）。耐藥突變中，EGFR ex20ins突變患者2例，接受EGFR-TKIs治療后的PFS分別為3.3、8.0個月；原發(fā)性T790M患者10例，接受EGFR-TKIs治療后的中位PFS為13.3個月（表2、表4）。

依據(jù)突變亞型進行分類，EGFR非熱點突變不同亞型接受一線EGFR-TKIs治療的患者PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=24.26，Plt;0.001）（圖1）。

2.2.2 一線EGFR-TKIs治療組與一線化療組療效比較：一線EGFR-TKIs治療組與一線化療組的中位PFS分別為13.8個月和6個月，兩組患者PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=26.18，Plt;0.001），見圖2A；中位OS分別為25.3個月和19.4個月，兩組患者OS比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.22，P=0.022），見圖2B。

除已知耐藥突變外，單位點突變患者中，一線EGFR-TKIs治療組與一線化療組的中位PFS分別為11.5個月和6.6個月，兩組患者PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.58，P=0.01），見圖3A；中位OS分別為29.5個月和18.1個月，兩組患者OS比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.60，P=0.018），見圖3B。

復合位點突變患者中，一線EGFR-TKIs治療組與一線化療組的中位PFS分別為16.6個月和5.5個月，兩組患者PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=24.08，Plt;0.001），見圖4A；中位OS為21.1個月和25.0個月，兩組患者OS比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.002，P=0.964），見圖4B。

2.2.3 一線治療進展后二線治療療效對比：對于一線EGFR-TKIs治療進展后的患者，二線EGFR-TKIs治療與化療的中位PFS分別為10.0個月和8.2個月，二線EGFR-TKIs治療與化療患者PFS比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.343，P=0.558），見圖5。

在一線化療進展后的患者中，二線EGFR-TKIs治療與化療的中位PFS分別為11.3個月和5.6個月，二線EGFR-TKIs治療與化療患者PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.487，P=0.006），見圖6。

在一線EGFR-TKIs治療與一線化療進展后，二線EGFR-TKIs治療患者的中位PFS分別為11.5個月和11.3個月，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.317，P=0.574），見圖7。

3 討論

NSCLC中常見的EGFR突變包括外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變。大約10%的患者有不常見的EGFR突變（插入缺失、G719、L861和S768密碼子相關的錯義突變，以及外顯子20的插入突變），有些突變對EGFR-TKIs沒有反應。ULLAS等［14］研究強調(diào)，罕見/雙重EGFR突變具有異質(zhì)性，在EGFR突變NSCLC患者隊列中具有不同的臨床特征。關于EGFR-TKIs在攜帶罕見EGFR突變的NSCLC患者中的療效的臨床數(shù)據(jù)有限。因此本研究匯總了臨床治療的EGFR非熱點突變90例，針對NSCLC一線應用EGFR-TKIs及化療療效進行對比研究，以期為EGFR非熱點突變型NSCLC的靶向治療提供數(shù)據(jù)基礎。

COSSO等［15］報道了1例EGFR罕見突變對阿法替尼可產(chǎn)生活性。因此，阿法替尼在EGFR非熱點突變中可能具有重要作用。YANG等［16］匯總了693例EGFR罕見突變的臨床數(shù)據(jù)后得出，阿法替尼在NSCLC中具有針對主要罕見和復合EGFR突變的臨床活性，并且還對其他不常見的EGFR突變和一些外顯子20插入具有廣泛的活性。CHO等［17］在韓國進行的多中心、單臂、開放、Ⅱ期研究中報告了奧希替尼在具有罕見EGFR突變的NSCLC患者中的療效和安全性，認為奧希替尼在攜帶罕見EGFR突變的NSCLC患者中表現(xiàn)出良好的活性和可控的毒性。因此，針對EGFR非熱點突變患者的靶向治療具有良好前景。

EGFR基因的20號外顯子S768I突變占所有EGFR突變的0.5%～1.5%，且常與其他EGFR突變（如L858R或G719X）發(fā)生復合突變［18］。WANG等［19］對具有罕見突變EGFR S768I和復合突變EGFR S768I+L858R的H3255細胞系進行測試后發(fā)現(xiàn)，S768I突變對第一代EGFR-TKIs的反應相對較差。根據(jù)突變類型分組，E20 S768I突變患者與其他突變類型相比，一線接受EGFR-TKIs的PFS較短。在本研究中，G719X合并S768I突變共有15例，其中一線采用EGFR-TKIs治療的患者11例，療效達到PR的患者6例，療效達到SD的患者5例，ORR為54.54%，DCR為100.00%，表明一線采用EGFR-TKIs對EGFR非熱點突變有一定療效。CHIU等［20］收集了攜帶EGFR G719X/L861Q/S768I突變的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者的吉非替尼和厄洛替尼治療結(jié)果數(shù)據(jù)，并與外顯子19缺失或L858R突變患者的結(jié)果進行了比較后顯示，吉非替尼和厄洛替尼在G719X/L861Q/S768I突變患者中有一定療效，但效果不如具有常見突變的位點。因此，G719X與S768I存在共突變的復合型突變可歸類到對EGFR-TKIs靶向治療敏感的變異中，但需謹慎選擇針對其治療的EGFR-TKIs靶向藥物。

有較多研究顯示，EGFR-TKIs的靶向治療作用在復合型突變中，包含經(jīng)典驅(qū)動基因突變的患者療效強于單位點突變患者［21-22］，并且ORR較高。EGFR非熱點突變中，復合型突變的TKIs靶向治療療效較單位點突變好［23-24］。但本研究中尚未發(fā)現(xiàn)一線EGFR-TKIs治療患者中，單位點突變組和復合位點突變組的中位PFS與OS的差異，因此，二者預后特征有待進一步驗證。另外，本研究發(fā)現(xiàn)在復合位點突變患者中，一線EGFR-TKIs治療與一線化療相比，中位PFS與OS具有明顯優(yōu)勢，因此，對于EGFR非熱點復合型位點突變的患者，一線EGFR-TKIs治療更具有優(yōu)勢。

ARRIETA等［25］在一項觀察性前瞻性隊列中，分析了188例來自墨西哥的NSCLC患者后認為只有罕見EGFR突變的患者突變可以接受鉑類化療作為一線治療，因為其對EGFR-TKIs的反應率低且PFS短，EGFR-TKIs可以保留作為二線或三線治療。ZHENG等［26］回顧了203例伴有惡性胸腔積液且攜帶EGFR突變并接受EGFR-TKIs治療的NSCLC患者，結(jié)果顯示，對于一線或二線EGFR-TKIs，未觀察到EGFR 19del和21 L858R突變組之間顯著的毒副作用差異。本研究結(jié)果顯示，一線EGFR-TKIs治療組的PFS和OS均優(yōu)于一線化療組，在一線接受化療的患者進展后二線EGFR-TKIs治療的患者，與二線化療的患者中位PFS分別為13.3個月和6.5個月，并且PFS比較差異有統(tǒng)計學意義。在二線治療中，EGFR-TKIs治療與化療相比，仍能夠帶來更好的預后，并且在藥物安全性和改善患者的生活質(zhì)量方面，EGFR-TKIs均優(yōu)于化療［27-29］。然而，OKAMOTO等［30］針對日本17個醫(yī)療中心的回顧性研究結(jié)果顯示，接受一線化療的患者的5年生存率高于接受一線EGFR-TKIs治療的患者。另外重要的是，一線化療可使EGFR非熱點突變患者在OS上獲益［31-33］。而在本研究中，尚未發(fā)現(xiàn)突變位點中一線EGFR-TKIs治療與一線化療組的明顯反應性，可見一線化療仍然是NSCLC重要的治療方式之一，更多的EGFR非熱點突變尚需積累數(shù)據(jù)進一步研究。

4 小結(jié)

盡管與EGFR 19外顯子缺失或21號外顯子L858R突變相比，EGFR非熱點突變的發(fā)生頻率較低，但了解這些罕見突變的差別和最佳治療策略對于靶向治療和個性化治療非常重要。在非熱點EGFR突變型術后復發(fā)或晚期NSCLC中，EGFR ex20ins和E20 S768I突變患者與其他突變類型患者接受一線EGFR-TKIs治療后的生存期存在差異。但在各突變亞型中，與一線化療相比，一線EGFR-TKIs治療均顯著延長了患者生存時間。

本研究尚存在一定的局限性，本研究是一項回顧性研究，EGFR非熱點突變的發(fā)生率較低，樣本量較小，部分結(jié)果可能存在一定的偏差。本研究團隊將進一步增加研究數(shù)據(jù)，以更好探討EGFR非熱點突變的臨床特征，并為臨床治療提供更有力的證據(jù)。

作者貢獻：檀紫瑞和申青負責論文的構(gòu)思與設計、資料收集與整理、統(tǒng)計分析、初稿撰寫、論文修改；劉俊英負責論文設計與修訂；陳硯凝負責論文設計與指導；姚繼方負責論文設計與修訂，質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-05-10；修回日期：2024-08-06）

（本文編輯：毛亞敏）