未成熟血小板比率聯(lián)合其他指標(biāo)對(duì)膿毒癥嚴(yán)重程度及其預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

【摘要】 背景 膿毒癥是由感染因素引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)，可能會(huì)導(dǎo)致潛在的危及生命的器官功能障礙。目前對(duì)于未成熟血小板比率（IPF）在膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后方面已有一些研究，但關(guān)于IPF聯(lián)合其他指標(biāo)在膿毒癥中應(yīng)用的研究較少。目的 探討IPF聯(lián)合其他指標(biāo)在膿毒癥嚴(yán)重程度及其預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 收集2020年11月—2022年11月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的60例膿毒癥患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。分組情況：嚴(yán)重程度按定義劃分，可分為嚴(yán)重膿毒癥組24例與膿毒性休克組36例；嚴(yán)重程度按序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分劃分，可分為低SOFA組26例（SOFA評(píng)分lt;6分）與高SOFA組34例（SOFA評(píng)分≥6分）；按預(yù)后劃分，可分為生存組39例與死亡組21例。對(duì)比不同分組患者IPF及其他血液指標(biāo)［中性粒細(xì)胞與白蛋白比值（NAR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、乳酸與白蛋白比值（LAR）］的差異，繪制不同聯(lián)合指標(biāo)評(píng)估膿毒癥嚴(yán)重程度和預(yù)后的受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）并比較其評(píng)估價(jià)值。結(jié)果 死亡組患者肺部疾病所占比例、基線急性生理學(xué)與慢性健康狀況量表系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、基線SOFA評(píng)分高于生存組（Plt;0.05）。高SOFA組患者肺部疾病所占比例、基線APACHEⅡ評(píng)分、死亡所占比例高于低SOFA組（Plt;0.05）。對(duì)于治療開始48 h IPF，膿毒性休克組患者高于嚴(yán)重膿毒癥組，高SOFA組患者高于低SOFA組，死亡組患者高于生存組（Plt;0.05）。因不同組患者治療開始48 h IPF均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故截取48 h各實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步研究分析：IPF在預(yù)測(cè)膿毒性休克及高SOFA評(píng)分的AUC分別為0.70（95%CI=0.55～0.83，截?cái)嘀禐?.95%）、0.72（95%CI=0.60～0.86，截?cái)嘀?.70%），預(yù)測(cè)死亡的AUC為0.73（95%CI=0.58～0.89，截?cái)嘀禐?.10%）。IPF+基線APACHEⅡ評(píng)分+NLR、IPF+基線APACHEⅡ評(píng)分+LAR預(yù)測(cè)高SOFA評(píng)分的AUC分別為0.91（95%CI=0.84～0.98）和0.93（95%CI=0.84～0.99）；IPF+NAR+PLR預(yù)測(cè)膿毒癥患者死亡的AUC為0.90（95%CI=0.81～0.98）。結(jié)論 IPF聯(lián)合不同血液指標(biāo)能夠提高臨床實(shí)踐中對(duì)膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估能力，治療開始48 h IPF+基線APACHEⅡ評(píng)分+治療開始48 h NLR及治療開始48 h IPF+基線APACHEⅡ評(píng)分+治療開始48 h LAR在膿毒癥嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)中具有較高效能；而治療開始48 h的IPF+NAR+PLR在預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后方面效能較好。

【關(guān)鍵詞】 膿毒癥；未成熟血小板比率；血液指標(biāo)；序貫器官衰竭評(píng)估；急性生理學(xué)與慢性健康狀況量表系統(tǒng)Ⅱ；預(yù)后；嚴(yán)重程度；預(yù)測(cè)

【中圖分類號(hào)】 R 631 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0776

Clinical Predictive Value of Immature Platelet Fraction Combined with Other Biomarkers for the Severity and Prognosis of Sepsis

ZHANG Lianfang1，ZHENG Yabin2，LIN Xuefeng1，XIE Rongcheng1，MA Jiefei3*

1.Department of Critical Care Medicine，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University（Xiamen Branch），Xiamen 361000，China

2.Department of Laboratory Medicine，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University（Xiamen Branch），Xiamen 361000，China

3.Department of Critical Care Medicine，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China

*Corresponding author：MA Jiefei，Attending physician；E-mail：ma.jiefei@zs-hospital.sh.cn

【Abstract】 Background Sepsis is a systemic inflammatory response caused by an imbalance of the host immune response to infectious factors，potentially leading to life-threatening organ dysfunction. The application of immature platelet fraction（IPF）to assessing the severity and prognosis of sepsis has been previously analyzed. However，the application of IPF combined with other biomarkers to predict sepsis has been rarely reported. Objective To explore the predictive value of IPF combined with other biomarkers in the severity and prognosis of sepsis. Methods A total of 60 sepsis patients admitted to the Department of Critical Care Medicine，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University（Xiamen Branch）from November 2020 to November 2022 were retrospectively recruited for analyzing their clinical data. Patients were classified into the severe sepsis group （n=24） and septic shock group （n=36） based on the severity of sepsis. Divided by the Sequential Organ Failure Assessment （SOFA） score，60 sepsis patients were assigned into the low SOFA group（SOFA scorelt;6 points，n=26）and high SOFA group（SOFA score ≥6 points，n=34）. According to the outcome，there were 39 cases in the survival group and 21 cases in the death group. IPF and other blood indicators，including neutrophil to albumin ratio（NAR），platelet to lymphocyte ratio（PLR），neutrophil to lymphocyte ratio（NLR），and lactate to albumin ratio（LAR）were compared. The receiver operating characteristic（ROC）curves of IPF combined with other biomarkers for predicting the severity and prognosis of sepsis were plotted，and the area under the curve（AUC）was calculated. Results The proportion of lung diseases，baseline Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ（APACHE Ⅱ）scores and baseline SOFA scores were significantly higher in the death group compared to those of the survival group（Plt;0.05）. Similarly，the proportion of lung diseases，baseline APACHE II scores and mortality were significantly higher in the high SOFA group compared to those of the low SOFA group（Plt;0.05）. IPF at 48 hours of treatment was significantly higher in the septic shock group than that of the severe sepsis group，which was significantly higher in the high SOFA group compared to that of the low SOFA group，and significantly higher in the death group compared to that of the survival group（Plt;0.05）. Given the significant difference in 48 h IPF between groups，the laboratory indicators at this time point were selected for further research and analysis. The AUC of IPF in predicting septic shock，a high SOFA score and death was 0.70（95%CI=0.55 to 0.83，cut-off value 3.95%）and 0.72（95%CI=0.60 to 0.86，cut-off value 7.70%），0.73（95%CI=0.58 to 0.89，cut-off value 6.10%），respectively. The AUC of IPF + baseline APACHE Ⅱscore + NLR，and IPF + baseline APACHE Ⅱ score + LAR in predicting a high SOFA score was 0.91（95%CI=0.84 to 0.98）and 0.93（95%CI=0.84 to 0.99），respectively. The AUC of IPF + NAR + PLR in predicting the death in sepsis patients was 0.90（95%CI=0.81 to"0.98）. Conclusion IPF combined with different blood indicators can improve the ability to assess the severity and prognosis of sepsis in clinical practice. Specifically，48 h IPF + baseline APACHE Ⅱ score+48 h NLR and 48 h IPF + baseline APACHE Ⅱscore+48 h LAR have high efficacy in predicting the severity of sepsis；whereas 48 h IPF+NAR+PLR shows a superior efficacy in predicting the prognosis of sepsis.

【Key words】 Sepsis；Immature platelet fraction；Blood markers；Sequential Organ Failure Assessment；Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ；Prognosis；Severity；Forecasting

膿毒癥是急危重癥醫(yī)學(xué)近年面臨的熱門臨床問題，具有病因復(fù)雜、病情危重、發(fā)病率高、病死率高等特點(diǎn)，是患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的常見原因之一［1］。目前膿毒癥和膿毒性休克均可導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其中膿毒性休克的死亡率超過50%［2］，故能夠早期識(shí)別存在膿毒癥高危因素的患者或者易向膿毒性休克發(fā)展的患者，尤為重要。既往研究表明，許多生物標(biāo)志物已被證明與膿毒癥息息相關(guān)，包括乳酸（Lac）、降鈣素原（PCT）、組織壞死因子、白介素（IL）-1β、IL-3、IL-6、miRNA、CD64和瓜氨酸H3等［3］。但上述部分指標(biāo)的檢測(cè)在基層醫(yī)院并未全面開展，且檢測(cè)結(jié)果可能延遲。在臨床工作中，早期識(shí)別膿毒癥需要更簡(jiǎn)單易得的參數(shù)指標(biāo)作為預(yù)警指標(biāo)。

研究發(fā)現(xiàn)，血小板不但能影響凝血功能，其在感染-免疫反應(yīng)中也發(fā)揮不可或缺的作用［4］。同時(shí)，血小板還被證實(shí)是病原體的感受器，與絕大多數(shù)細(xì)菌、病毒、真菌及其產(chǎn)物發(fā)生免疫反應(yīng)，促進(jìn)病原體清除，干擾最終的免疫應(yīng)答效應(yīng)［3］。而未成熟血小板是循環(huán)中含有RNA的血小板的百分比，使用自動(dòng)血細(xì)胞分析儀即可診斷膿毒癥的一個(gè)新參數(shù)；故未成熟血小板比率（IPF）可能是評(píng)估膿毒癥患者疾病嚴(yán)重程度和死亡率的一個(gè)有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)［5］，這在王淼等［6］研究中也已被證實(shí)。IPF作為一種新的診斷生物標(biāo)志物被引入膿毒癥的感染和進(jìn)展研究中［7］。但是，關(guān)于評(píng)估IPF聯(lián)合其他血液指標(biāo)在凝血功能障礙中的臨床價(jià)值或其對(duì)膿毒癥患者預(yù)后價(jià)值的臨床研究并不多見。本研究將IPF聯(lián)合中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、乳酸與白蛋白比值（LAR）、中性粒細(xì)胞與白蛋白比值（NAR）、不同評(píng)分指標(biāo)做進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)估其在膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值，進(jìn)而判斷是否可以進(jìn)一步提高對(duì)膿毒癥的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性分析。收集2020年11月—2022年11月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒癥患者，其中符合納排標(biāo)準(zhǔn)的共60例。以同期25例體檢健康者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)確定IPF基線。

本研究已通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批號(hào)：B2023-050R），并且遵守1975年赫爾辛基宣言的倫理準(zhǔn)則。

1.2 膿毒癥患者納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲。膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年Sepsis 3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，（1）膿毒癥：感染患者，快速的序貫器官衰竭評(píng)估（qSOFA）評(píng)分≥2分，且序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分≥2分；（2）嚴(yán)重膿毒癥：膿毒癥伴器官功能障礙和/或組織灌注不足，低灌注可出現(xiàn)但不限于Lac中毒、少尿或精神狀態(tài)的急性改變等；（3）膿毒性休克：膿毒癥患者出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，盡管進(jìn)行充分液體復(fù)蘇后，仍需血管活性藥物以維持平均動(dòng)脈壓（MAP）≥65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），Lacgt;2 mmol/L。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）長(zhǎng)期應(yīng)用激素、免疫抑制劑；（2）存在血液系統(tǒng)疾??；（3）不接受復(fù)蘇治療；（4）惡性腫瘤；（5）有嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器的慢性病變。

1.3 收集指標(biāo)

1.3.1 記錄患者入ICU時(shí)基本臨床資料：年齡、性別、合并疾病、急性生理學(xué)與慢性健康狀況量表系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、SOFA評(píng)分、感染部位及病原微生物等。

1.3.2 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LY）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、IPF、Lac、白蛋白（ALB）等。記錄治療開始0、24、48、72 h的數(shù)據(jù)值，并計(jì)算?IPF和?IPF-max，?IPF為72 h與0 h的差值，?IPF-max為該指標(biāo)0～72 h的最大波幅，即最大值與最小值的差值。

1.4 隨訪

以患者入住ICU 28 d的生存情況為終點(diǎn)事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類變量以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或 Fisher's確切概率法。連續(xù)變量采用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布以（x-±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；若為非正態(tài)分布，以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney檢驗(yàn)）。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)不同實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估價(jià)值，并計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）；采用Delong檢驗(yàn)比較不同實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)對(duì)膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估的AUC。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

最終納入60例膿毒癥患者，其中嚴(yán)重程度按定義劃分，可分為嚴(yán)重膿毒癥患者24例、膿毒性休克患者36例。所有膿毒癥患者的中位SOFA評(píng)分為6.00（4.00，10.75）分，以中位數(shù)6分為界限，嚴(yán)重程度按SOFA評(píng)分可分為低SOFA組26例（SOFA評(píng)分lt;6分）與高SOFA組34例（SOFA評(píng)分≥6分）。按隨訪結(jié)局將患者分為生存組（39例）和死亡組（21例）。以體檢健康者作為對(duì)照，測(cè)得IPF值作為基線，其中位數(shù)為2.27%。

2.1 各組間臨床資料比較

嚴(yán)重膿毒癥組和膿毒性休克組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、心臟疾病、消化疾病、泌尿疾病、肺部疾病、基線APACHEⅡ評(píng)分、基線SOFA評(píng)分、死亡情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

低SOFA組與高SOFA組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、心臟疾病、消化疾病、泌尿疾病情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；高SOFA組患者肺部疾病所占比例、基線APACHEⅡ評(píng)分、死亡所占比例高于低SOFA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。

生存組和死亡組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、心臟疾病、消化疾病、泌尿疾病情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；死亡組患者肺部疾病所占比例、基線APACHEⅡ評(píng)分、基線SOFA評(píng)分高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

2.2 各組間實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.2.1 各組IPF比較：膿毒性休克組患者治療開始48 h IPF高于嚴(yán)重膿毒癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.440，Plt;0.05）；嚴(yán)重膿毒癥組和膿毒性休克組患者治療開始0 h、24 h、72 h IPF及?IPF、?IPF-max比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

死亡組患者治療開始0、24、48、72 h IPF均高于生存組，且?IPF、?IPF-max亦高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表5。

高SOFA組患者治療開始0、24、48、72 h IPF均高于低SOFA組，且?IPF-max亦高于低SOFA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；低、高SOFA組患者?IPF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表6。

2.2.2 各組其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較：因不同組患者治療開始48 h IPF均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故截取48 h各實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步研究分析。

膿毒性休克組患者PCT高于嚴(yán)重膿毒癥組，PLR低于嚴(yán)重膿毒癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；膿毒性休克組和嚴(yán)重膿毒癥組患者Lac、ALB、NEU、NLR、NAR、LAR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表7。

死亡組患者NEU、NLR、NAR高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；生存組和死亡組患者Lac、ALB、PCT、PLR、LAR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表8。

高SOF組患者Lac、NLR、LAR均高于低SOFA組，而ALB低于低SOFA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；低、高SOFA組患者NEU、PCT、PLR、NAR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表9。

2.3 病原微生物培養(yǎng)結(jié)果及分布

膿毒癥患者共有44例病原微生物培養(yǎng)結(jié)果呈陽性，陽性率為72.1%（44/60），部分檢出2種或以上菌種（圖1）；菌株分布以肺炎克雷伯桿菌、念珠菌、大腸埃希菌為主；其中病原微生物培養(yǎng)呈陽性的患者中死亡18例，占死亡患者的比例為85.7%（18/21）。

病原學(xué)檢測(cè)陽性的膿毒癥患者中，基線APACHEⅡ評(píng)分［19.00（14.50，29.50）分與13.00（9.00，18.00）分，Z=-2.309］、SOFA評(píng)分［7.00（5.00，11.00）分與5.00

（2.00，6.00）分，Z=-2.227］及治療開始48 h IPF［7.10

（3.0，9.60）%與4.2（2.90，5.50）%，Z=-2.497］高于檢測(cè)陰性的膿毒癥患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。繪制ROC曲線后發(fā)現(xiàn)，治療開始48 h IPF預(yù)測(cè)膿毒癥病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果的AUC為0.714，最佳截?cái)嘀禐?.35%，靈敏度為50.0%，特異度為93.7%（圖2）。

2.4 各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)膿毒癥嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值

繪制治療開始48 h IPF單獨(dú)及聯(lián)合同時(shí)間點(diǎn)PLR、PCT預(yù)測(cè)膿毒性休克的ROC曲線（圖3），結(jié)果顯示，治療開始48 h IPF預(yù)測(cè)膿毒性休克的AUC為0.70，截?cái)嘀禐?.95%，靈敏度為82.4%，特異度為54.2%；治療開始48 h IPF+PCT+PLR聯(lián)合預(yù)測(cè)膿毒性休克的AUC為0.74，靈敏度為73.5%，特異度為70.8%（表10）。

繪制基線APACHEⅡ評(píng)分、治療開始48 h IPF、LAR及NLR等單一指標(biāo)預(yù)測(cè)SOFA分組的AUC相近（表10、圖4），引入不同聯(lián)合指標(biāo)，并進(jìn)行Delong檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與治療開始48 h IPF比較，IPF+基線APACHE Ⅱ+NLR（AUC=0.91，靈敏度為87.5%，特異度為80.8%）及IPF+基線APACHE Ⅱ+LAR（AUC=0.93，靈敏度為87.5%，特異度為88.5%）對(duì)SOFA分組的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯增加（Z1=-2.899，Plt;0.05；Z2=-3.357，Plt;0.05）。

繪制治療開始48 h IPF單獨(dú)及聯(lián)合同時(shí)間點(diǎn)NAR、PLR預(yù)測(cè)患者預(yù)后的ROC曲線（圖5），結(jié)果顯示，治療開始48 h IPF預(yù)測(cè)患者死亡的AUC為0.73，截?cái)嘀禐?.10%，靈敏度為73.7%，特異度為74.4%；治療開始48 h IPF+NAR+PLR聯(lián)合預(yù)測(cè)患者預(yù)后的AUC為0.90，靈敏度為94.7%，特異度為74.4%（表10）。

3 討論

膿毒癥是宿主對(duì)感染的炎癥反應(yīng)失調(diào)后的結(jié)局，可導(dǎo)致潛在的隨時(shí)可危及生命的臟器功能障礙。有研究顯示，將IPF作為診斷指標(biāo)之一可為膿毒癥的診斷提供更高的靈敏度和特異度［8］。且據(jù)報(bào)道，IPF在鑒別膿毒癥患者方面與C反應(yīng)蛋白（CRP）和非膿毒癥患者具有相當(dāng)?shù)男?，可以預(yù)測(cè)ICU患者發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)［9］。IPF代表血栓形成過程中的一個(gè)不成熟階段，反映了含有少量RNA和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)［10］的血小板的比例。對(duì)于IPF與膿毒癥的關(guān)系，已經(jīng)提出了幾種合理的解釋：例如，較高的IPF可能是膿毒癥持續(xù)炎癥反應(yīng)失調(diào)的表現(xiàn)，血小板在其中扮演重要角色；且已經(jīng)證明，血小板表達(dá)的Toll樣受體（TLR）可以調(diào)節(jié)對(duì)病原體的先天免疫反應(yīng)，激活導(dǎo)致IL-1β的釋放和中性粒細(xì)胞胞外陷阱的形成，從而將入侵的病原體捕獲在感染部位。因此，當(dāng)TLR介導(dǎo)的機(jī)制被感染觸發(fā)時(shí)，較高的IPF值和較高的血漿血小板生成素反映新形成的血小板的募集［11］。然而IPF參考區(qū)間尚不清楚，在一項(xiàng)針對(duì)丹麥人群的研究中，IPF的參考區(qū)間為1.3%～9.0%［12］，我國(guó)亦有不少學(xué)者研究其參考值，李囡等［13］研究結(jié)果顯示北京地區(qū)健康成年人總體IPF中位數(shù)為3.0%，參考區(qū)間為1.10%～8.27%。本研究中以體檢健康者IPF作為基線，檢測(cè)得出IPF的中位數(shù)為2.27%，嚴(yán)重膿毒癥組及膿毒性休克組分別為4.95%和6.55%，存活組和死亡組分別為5.40%和11.25%，低SOFA組和高SOFA組分別為5.4%和8.3%，提示不同分組IPF值均顯著高于健康者IPF，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在MARIO等［14］的一項(xiàng)研究中，血培養(yǎng)陽性患者的IPF顯著高于血培養(yǎng)陰性患者（分別為4.86%和1.79%），表明IPF可用于細(xì)菌感染的篩查。血小板生成活性一般維持在膿毒癥的急性期。 JONES等［15］探究IPF在ICU菌血癥患者中的研究顯示，相比于CRP和Lac，IPF能夠更快地區(qū)分菌血癥和非菌血癥，入住ICU第1天和第2天的變化絕對(duì)值ΔIPF的AUC高達(dá)0.911 3。本研究結(jié)果在病原學(xué)檢測(cè)陽性的膿毒癥患者中治療開始48 h IPF的AUC為0.714，截?cái)嘀禐?.35%。

在過去幾年中，NLR作為一種新興的疾病標(biāo)志物的評(píng)估已成為生物醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)引人注目的領(lǐng)域［16］。NLR是結(jié)合免疫系統(tǒng)兩面性的一種生物標(biāo)志物：主要由中性粒細(xì)胞引起的先天免疫反應(yīng)，和由淋巴細(xì)胞支持的適應(yīng)性免疫［17］。作為先天性免疫的調(diào)節(jié)劑，中性粒細(xì)胞募集、激活和編程其他免疫細(xì)胞分泌一系列促炎和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子，能夠增強(qiáng)其他免疫細(xì)胞的募集和效應(yīng)功能，例如樹突細(xì)胞、BNK細(xì)胞、CD4、CD8和γδT細(xì)胞，以及間充質(zhì)干細(xì)胞［18］。在細(xì)菌或真菌感染情況下可以觀察到NEU的單獨(dú)升高，以及同時(shí)升高的NLR。NLR雖然可被視為疾病嚴(yán)重程度和死亡率預(yù)測(cè)指標(biāo)的有力預(yù)后標(biāo)志物，但其可受皮質(zhì)類固醇、兒茶酚胺類、創(chuàng)傷、手術(shù)等混雜因素感染影響。在一項(xiàng)對(duì)入住ICU的膿毒癥患者進(jìn)行的單中心前瞻性觀察研究中，NLR值（9.53±2.31）與膿毒癥嚴(yán)重程度相關(guān)的Pearson分析中，根據(jù)SOFA評(píng)分（r=0.65）和Presepsin（可溶性CD14分子亞型，sCD14-T）計(jì)算得出（r=0.56），靈敏度為47%，特異度為78%，AUC 為 0.631（Plt;0.05）［19］。本研究結(jié)果關(guān)于NLR在SOFA分組的相關(guān)分析中，其AUC為0.72，截?cái)嘀禐?7.25，靈敏度為43.8%，特異度為95.8%。在各指標(biāo)分析結(jié)果中，IPF雖然對(duì)膿毒癥嚴(yán)重程度和預(yù)后預(yù)測(cè)的AUC均高于0.70，但NLR的AUC為0.72（95%CI=0.59～0.85），相比于后者其預(yù)測(cè)效能欠佳。

APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)包括急性生理評(píng)分、年齡、慢性健康評(píng)分構(gòu)成；自其發(fā)表以來，便以簡(jiǎn)便和可靠的特點(diǎn)備受醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，且預(yù)測(cè)病死率的正確率達(dá)86%，是目前世界范圍內(nèi)ICU普遍使用的評(píng)分系統(tǒng)。本研究各分組AUC結(jié)果顯示：基線APACHEⅡ評(píng)分在預(yù)測(cè)存活組及死亡組的AUC為0.79，最佳截?cái)嘀禐?9.5分；在SOFA分組中AUC為0.84，截?cái)嘀禐?6.5分；結(jié)果具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究在上述基礎(chǔ)上，IPF聯(lián)合其他指標(biāo)以期進(jìn)一步提高其預(yù)測(cè)效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合指標(biāo)（IPF+基線APACHEⅡ評(píng)分+NLR）預(yù)測(cè)SOFA分組的AUC為 0.91，靈敏度為87.5%，特異度為80.8%，三者聯(lián)合對(duì)于膿毒性休克的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)的預(yù)測(cè)效能，靈敏度和特異度也均得到改善。

Lac作為人體內(nèi)糖無氧酵解過程中的終產(chǎn)物，在正常體內(nèi)含量較低，若是血Lac含量升高，機(jī)體微循環(huán)可能出現(xiàn)受阻，從而導(dǎo)致全身組織器官缺氧、缺血，容易造成相關(guān)器官功能受損，加速器官衰竭，嚴(yán)重危及患者預(yù)后。在疑似膿毒癥的急診科患者中，Lac水平為2.0～3.9 mmol/L，與中度升高的死亡率相關(guān)［20］。因此，早期監(jiān)測(cè)Lac水平，并將其清除對(duì)臟器恢復(fù)供血供氧、改善微循環(huán)失調(diào)具有一定意義。在高、低SOFA組間單因素分析中，0、24、48 h Lac有差異（Plt;0.05），提示SOFA評(píng)分越高，Lac堆積增加，病情越危重。而ALB是一種具有抗炎、抗氧化和抗凝血特性的急性期反應(yīng)蛋白，LEITE等［21］研究表明ALB水平降低可間接反映危重癥患者疾病嚴(yán)重程度，考慮機(jī)制為低蛋白血癥引起血漿膠體滲透壓下降，大量液體潴留于組織間隙，有效循環(huán)血量減少，組織缺血缺氧后發(fā)展成為多器官功能障礙，進(jìn)一步惡化病情，故其對(duì)疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后評(píng)價(jià)有著重要意義。本研究結(jié)果中LAR在嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克組或SOFA分組中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且AUC均較大。早期監(jiān)測(cè)NEU、ALB、NLR、NAR、LAR指標(biāo)變化有助于了解膿毒癥患者病情進(jìn)展的潛在風(fēng)險(xiǎn)，從而更好地指導(dǎo)做出進(jìn)一步?jīng)Q策。而聯(lián)合指標(biāo)（IPF+基線APACHEⅡ評(píng)分+LAR）的AUC明顯升高，AUC為0.93，靈敏度為87.5%，特異度為88.5%，表明其在膿毒性休克的預(yù)測(cè)效能顯著提升。

據(jù)統(tǒng)計(jì)入住ICU的成年重癥患者中，血小板減少的發(fā)生率可達(dá)8.3%～67.6%，且常與預(yù)后不良有關(guān)，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)也明顯提升。一項(xiàng)納入10篇文獻(xiàn)的薈萃分析顯示，有5篇認(rèn)為IPF可以預(yù)測(cè)膿毒癥的發(fā)生，有8篇認(rèn)為IPF的升高與高死亡率相關(guān)［22］。USTUNDAG 等［23］對(duì)330例膿毒癥患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究分析中表明，PLR升高對(duì)于預(yù)測(cè)膿毒癥高死亡率具有一定價(jià)值，其作為一種全新炎癥指標(biāo)，可對(duì)急診科膿毒癥患者的重要不良預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。本研究將其聯(lián)合其他指標(biāo)后，提高了其效能，結(jié)果為IPF+NAR+PLR預(yù)測(cè)患者預(yù)后的AUC為0.90（95%CI=0.81～0.98），靈敏度為94.7%，特異度為74.4%，提示對(duì)膿毒癥預(yù)后具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究存在一定的局限性：研究對(duì)象為單中心回顧性研究，且病例數(shù)量有限，樣本量不夠大；部分?jǐn)?shù)據(jù)存在丟失，資料收集難度大，影響結(jié)果偏倚。擬行前瞻性多中心研究進(jìn)一步證實(shí)和改進(jìn)，論證結(jié)果的準(zhǔn)確性。

4 小結(jié)

IPF與膿毒癥具有一定的臨床相關(guān)性，其聯(lián)合不同血液指標(biāo)能夠提高臨床實(shí)踐中對(duì)膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估能力，對(duì)指導(dǎo)膿毒癥治療有一定的積極作用。治療開始48 h IPF+基線APACHEⅡ評(píng)分+治療開始48 h NLR及治療開始48 h IPF+基線APACHEⅡ評(píng)分+治療開始48 h LAR在膿毒癥嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)中具有較高效能；而治療開始48 h 的IPF+NAR+PLR在預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后方面效能較好。

作者貢獻(xiàn)：張連芳提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，并起草論文；鄭雅斌負(fù)責(zé)研究過程的實(shí)施，檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集和分析；林雪烽、謝榕城負(fù)責(zé)臨床數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、繪制圖表；馬杰飛負(fù)責(zé)最終版本修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-04-10；修回日期：2024-06-10）

（本文編輯：毛亞敏）