非苯二氮?類藥物治療失眠共病睡眠呼吸暫停的臨床效果評(píng)價(jià)研究新進(jìn)展

【摘要】 失眠共病睡眠呼吸暫停（COMISA）是一種高患病率的臨床綜合征，其特點(diǎn)是同時(shí)伴有失眠和阻塞性睡眠呼吸暫停，且相比單獨(dú)失眠或睡眠呼吸暫停（OSA）患者，其導(dǎo)致的日間功能和生活質(zhì)量的損害更為嚴(yán)重。非苯二氮?類藥物（NBZDs）可改善失眠癥狀、提高睡眠質(zhì)量，是治療失眠的一線用藥，但因其可能會(huì)增加呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）和惡化OSA嚴(yán)重程度而不推薦用于OSA治療。目前，NBZDs對(duì)COMISA的治療效果尚不明確，還有待深入研究。因此，本文采用系統(tǒng)回顧的方式，整理了OSA和COMISA患者使用NBZDs的相關(guān)文獻(xiàn)，分析NBZDs對(duì)AHI、氧減指數(shù)、睡眠質(zhì)量等多個(gè)指標(biāo)的影響，評(píng)價(jià)了佐匹克隆、右佐匹克隆、唑吡坦及扎來普隆等藥物治療的臨床效果及安全性，旨在為COMISA患者如何合理使用NBZDs提供借鑒。

【關(guān)鍵詞】 失眠共病睡眠呼吸暫停；佐匹克?。挥易羝タ寺?；唑吡坦；扎來普?。痪C述

【中圖分類號(hào)】 R 741 R 563.8 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0133

Advance in Evaluation of the Clinical Efficacy of Non-benzodiazepine Drugs in Treating Comorbid Insomnia and Sleep Apnea

DONG Menglong，LIN Zhifeng，F(xiàn)AN Mengmeng，XUE Shengwen，LIU Yuhang，WANG Yi，CHENG Jinxiang*

Department of Neurology，the Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University，Xi'an 710038，China

*Corresponding author：CHENG Jinxiang，Attending physician；E-mail：chengjinxiang423@foxmail.com

【Abstract】 Comorbid insomnia and sleep apnea is a highly prevalent disorder characterized by both insomnia and sleep apnea，leading to more severe impairment of daytime function and quality of life than in patients with either insomnia or obstructive sleep apnea（OSA） alone. Non-benzodiazepine drugs（NBZDs） are frontline medications for insomnia treatment，as they can improve insomnia symptoms and enhance sleep quality. However，they are not recommended for OSA treatment due to their potential to increase the apnea-hypopnea index（AHI） and worsen the severity of sleep-disordered breathing. Currently，the therapeutic effects of NBZDs on COMISA are not well-established and require further investigation. Therefore，this article adopts a systematic review approach to compile relevant literature on the use of NBZDs in patients with OSA and COMISA，analyzing the impact of NBZDs on various indicators such as AHI，oxygen desaturation index，and sleep quality. It evaluates the clinical efficacy and safety of medications including zopiclone，eszopiclone，zolpidem，and zaleplon in the treatment of COMISA，aiming to provide guidance on the rational use of NBZDs for these patients.

【Key words】 Comorbid insomnia and sleep apnea；Zopiclone；Eszopiclone；Zolpidem；Zaleplon；Review

失眠和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是臨床上常見的睡眠障礙，兩者共病很常見，這是一種與夜間睡眠、日間功能和生活質(zhì)量嚴(yán)重?fù)p害有關(guān)的臨床綜合征，被稱為失眠共病睡眠呼吸暫停（comorbid insomnia and sleep apnea，COMISA）［1］。COMISA患者可表現(xiàn)為各種形式的失眠，如入睡困難、易醒、早醒、睡眠感缺乏，其中睡眠維持困難型遠(yuǎn)多于入睡困難型［2］。此外，這些患者還有睡眠打鼾、呼吸暫停、憋醒、口干等睡眠呼吸暫停癥狀［3］，并更多地共病慢性疼痛［2］。與單純失眠患者相比，COMISA患者多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）的睡眠參數(shù)中顯示淺睡眠階段（N1期）占比升高，呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）較高，呼吸暫停最長(zhǎng)時(shí)間及低通氣最長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，最低血氧飽和度較低，覺醒指數(shù)較高及睡眠時(shí)周期性腿動(dòng)發(fā)生率高［4］，這些指標(biāo)提示COMISA患者睡眠結(jié)構(gòu)更加紊亂，睡眠效率更低，睡眠質(zhì)量更差。COMISA患者表現(xiàn)為更為嚴(yán)重的焦慮、抑郁情緒，其認(rèn)知功能減退，記憶力、空間能力、注意力和執(zhí)行功能也顯著下降［5］。與單獨(dú)失眠或OSA患者相比，COMISA導(dǎo)致的日間功能和生活質(zhì)量的損害更為嚴(yán)重，臨床治療也更為復(fù)雜。

針對(duì)COMISA患者，無論是治療失眠癥狀，還是改善呼吸暫停，均較單純失眠或OSA更加困難［6］。失眠的藥物治療主要包括非苯二氮?類藥物（non-benzodiazepine drugs，NBZDs）、褪黑素受體激動(dòng)劑和食欲素受體拮抗劑等，其中NBZDs是目前臨床上治療失眠的一線治療藥物。NBZDs在臨床上常用于改善失眠癥狀，提高睡眠質(zhì)量，能否用于OSA治療還存在爭(zhēng)議，對(duì)于COMISA患者治療的有效性和安全性研究報(bào)道較少。

本文總結(jié)了近年來NBZDs用于OSA或COMISA患者的臨床試驗(yàn)，通過文獻(xiàn)回顧的方式，評(píng)估了佐匹克隆、右佐匹克隆、唑吡坦及扎來普隆對(duì)總睡眠時(shí)間、入睡后覺醒時(shí)間、睡眠效率、AHI、覺醒指數(shù)、血氧飽和度下降指數(shù)（qxygen desaturation index，ODI）等指標(biāo)的影響，評(píng)價(jià)了NBZDs用于COMISA患者的療效和安全性，以提高對(duì)共病現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)，為后續(xù)治療研究提供參考依據(jù)。

1 本文文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Web of Science、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于NBZDs治療COMISA的臨床試驗(yàn)研究，檢索時(shí)間自建庫(kù)至2023年12月，檢索方式以主題詞+自由詞形式。以“失眠OR失眠癥OR入睡和睡眠障礙”“睡眠呼吸暫停OR睡眠呼吸暫停綜合征”“非苯二氮?類OR非苯二氮?類藥物”“右佐匹克隆OR右佐匹克隆片”“唑吡坦OR酒石酸唑吡坦片”“扎來普隆”“隨機(jī)對(duì)照OR隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)OR RCT”為中文檢索詞。以“insomnia OR sleep initiation and maintenance disorders”“osa OR sleep apnea syndromes”“non-benzodiazepine”“zopiclone”“eszopiclone”“zolpidem”“zaleplon” “randomized controlled trial OR randomized OR RCT”為英文檢索詞。

2 NBZDs概述

2.1 NBZDs治療失眠的作用機(jī)制及臨床效果

苯二氮?類藥物（benzodiazepine drugs，BZD）與NBZDs屬于苯二氮?類受體激動(dòng)劑，主要通過作用于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的A受體（GABAA）的α1亞基，影響GABA能神經(jīng)功能，進(jìn)而抑制睡眠中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用［7］。NBZDs和BZD基本藥理學(xué)作用相同，與BZD相比，增強(qiáng)了GABA介導(dǎo)的神經(jīng)元抑制，具有更短的t1/2和作用持續(xù)時(shí)間，且對(duì)α1的選擇性增加［8］，對(duì)α2和α3亞基的親和力較低，肌肉松弛和呼吸中樞抑制作用較弱［9］，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，催眠作用更好，對(duì)失眠患者的療效是確切的，一直是失眠的一線用藥，常用NBZDs主要包括佐匹克隆、右佐匹克隆、唑吡坦和扎來普隆等。

佐匹克隆是一種環(huán)吡咯酮類藥物，對(duì)α1亞基具有高親和力，對(duì)α2和α3亞基的親和力較低，催眠作用迅速，t1/2較長(zhǎng)（3.5～6.5 h），可減少覺醒和早醒次數(shù)，縮短睡眠潛伏期。成人常用劑量為7.5 mg/d，推薦用于與睡眠誘導(dǎo)和維持相關(guān)的嚴(yán)重睡眠障礙。佐匹克隆有潛在的濫用、依賴性和誤用風(fēng)險(xiǎn)，停藥后有戒斷綜合征的報(bào)道，但并不常見，重癥肌無力、嚴(yán)重呼吸功能不全、重度睡眠呼吸暫停綜合征患者禁用。

右佐匹克隆是佐匹克隆的右旋體，對(duì)α2和α3亞單位具有高親和力，能夠縮短入睡潛伏期，延長(zhǎng)慢波睡眠時(shí)間和總睡眠時(shí)間。成年人起始劑量為1 mg，臨床常用劑量為3 mg/晚，按需服用，推薦用于治療各類失眠。右佐匹克隆常見的不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、嗜睡、口干、感染、背痛、皮疹、皮膚瘙癢、消化不良、惡心、嘔吐和腹瀉等。右佐匹克隆普遍耐受良好，部分因日間思睡與苦味等不良反應(yīng)而停藥，在長(zhǎng)期應(yīng)用中未見依賴性與反跳性失眠發(fā)生。右佐匹克隆可能會(huì)降低免疫功能，從而增加感染風(fēng)險(xiǎn)［10］。根據(jù)其說明書重癥肌無力、嚴(yán)重呼吸功能不全、重度睡眠呼吸暫停綜合征患者禁用。

唑吡坦屬于咪唑吡啶類，通過增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、抗焦慮活性，其特點(diǎn)是起效快，t1/2短（2.5 h）［8］。成年人常用劑量為10 mg/d，推薦用于入睡困難的失眠患者。唑吡坦的不良反應(yīng)主要為眩暈、疲倦、頭痛、乏力等中樞神經(jīng)系統(tǒng)問題，還可能會(huì)出現(xiàn)夢(mèng)游、幻覺、多動(dòng)、焦慮和攻擊性等復(fù)雜睡眠行為反應(yīng)［8］。值得注意的是，唑吡坦雖對(duì)精神運(yùn)動(dòng)功能無影響，但從事車輛駕駛、機(jī)械操作等注意力高度集中和精細(xì)運(yùn)動(dòng)的工作時(shí)應(yīng)特別注意，服藥的次日上午可能有疲乏感及困意。根據(jù)其說明書急性酒精中毒者、OSA綜合征患者、妊娠及哺乳期婦女禁用［11］。

扎來普隆是一種速效鎮(zhèn)靜催眠藥，與GABAA復(fù)合物上的α1亞型BZD受體結(jié)合的親和力較低，具有起效快、t1/2極短（1 h）的特點(diǎn)，而且在臨床中未觀察到戒斷癥狀和反彈效應(yīng)［8］。成年人常用劑量為5～10 mg/次，睡前或入睡困難時(shí)服用，能縮短入睡時(shí)間，但還未表明能增加睡眠時(shí)間和減少覺醒次數(shù)，推薦用于入睡困難型失眠的短期治療。扎來普隆常見的不良反應(yīng)包括嗜睡、頭暈、腹瀉和注意力下降等，偶爾會(huì)發(fā)生異常思想和行為，如攻擊性行為、混亂、激動(dòng)、幻覺、情緒問題惡化（包括抑郁癥惡化）、自殺念頭等［12-13］。根據(jù)其說明書重癥肌無力患者、睡眠呼吸暫停綜合征患者、嚴(yán)重呼吸困難或胸部疾病者禁用。

在一項(xiàng)關(guān)于失眠藥物有效性、安全性和耐受性評(píng)價(jià)的系統(tǒng)綜述和網(wǎng)絡(luò)Meta分析中，共納入153項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，中高度確定性證據(jù)表明，與安慰劑相比，NBZDs組主觀和客觀測(cè)量的總睡眠時(shí)間、入睡潛伏期及入睡后清醒時(shí)間均顯著改善［14］。綜述中僅考慮了原發(fā)性失眠患者，未考慮其他合并癥，沒有明確是否排除OSA，評(píng)價(jià)指標(biāo)中也沒有包含AHI。由于失眠的診斷并不需要使用PSG，根據(jù)失眠患者中共病OSA的高患病率，在臨床實(shí)踐中該類藥物實(shí)際可能會(huì)用于合并OSA的失眠患者。

雖然NBZDs對(duì)α2和α3亞基的親和力較低，但依然存在較弱的肌肉松弛和呼吸中樞抑制作用，因此，NBZDs可能會(huì)引起咽部肌肉松弛、呼吸暫停持續(xù)時(shí)間增加和缺氧而惡化OSA，并不推薦用于治療OSA患者，且在右佐匹克隆的說明書中提示呼吸功能損傷患者應(yīng)慎用、重癥OSA患者禁用，唑吡坦和扎來普隆的說明書依然規(guī)定所有OSA患者禁用。在OSA患者中使用NBZDs改善失眠癥狀的研究中，目前無有效充分的臨床數(shù)據(jù)支持，且尚未就NBZDs改善睡眠質(zhì)量而不加重OSA的嚴(yán)重程度達(dá)成共識(shí)［7］。因此謹(jǐn)慎的做法是在PSG監(jiān)測(cè)下觀察確定這類藥物對(duì)AHI和缺氧的影響，評(píng)價(jià)治療COMISA患者的安全性及有效性。

2.2 治療COMISA的潛在作用分析

普遍研究認(rèn)為睡眠時(shí)上氣道塌陷性、呼吸控制不穩(wěn)定、覺醒閾值下降和高環(huán)路增益等是造成OSA患者反復(fù)呼吸暫停低通氣和血氧飽和度下降的主要原因［7］?？焖賱?dòng)眼期（REM期）肌張力最低，部分OSA患者在REM期上氣道肌肉活動(dòng)與吸、呼氣神經(jīng)中樞的偶聯(lián)經(jīng)常出現(xiàn)脫節(jié)，更容易發(fā)生呼吸暫停睡眠。呼吸事件主要發(fā)生在N1期和中間睡眠階段（N2期），很少在深睡眠階段（N3期），而OSA患者N1期顯著增加，N3期減少，NBZDs提高了覺醒閾值，對(duì)睡眠起到穩(wěn)定作用，可能減少呼吸事件。在一項(xiàng)納入3 696例研究對(duì)象的巢式病例對(duì)照研究中，也提示與使用BZD相比，使用NBZDs顯著降低了OSA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［15］。

在早期關(guān)于NBZDs對(duì)AHI影響的Meta分析中提示，使用NBZDs的大多數(shù)患者，無論其基線值A(chǔ)HI如何（輕度、中度、重度或無OSA），均未發(fā)生AHI惡化的情況［16］。另一項(xiàng)關(guān)于NBZDs治療OSA患者睡眠質(zhì)量及嚴(yán)重程度影響的Meta分析提示，NBZDs對(duì)OSA患者的AHI、平均血氧飽和度和最低血氧飽和度無顯著不良影響，還改善了OSA患者的睡眠質(zhì)量，即使在高海拔、慢性阻塞性肺疾病或特發(fā)性中樞性睡眠呼吸暫停中也無明顯呼吸抑制作用，沒有增加AHI以及惡化OSA嚴(yán)重程度［7］。這兩項(xiàng)Meta分析發(fā)表時(shí)間較早，沒有納入2017年以后發(fā)表的研究結(jié)果，需更新相關(guān)的研究數(shù)據(jù)，同時(shí)NBZDs對(duì)睡眠呼吸障礙的影響及在COMISA治療上的應(yīng)用還有待驗(yàn)證［17］。

3 NBZDs在單獨(dú)OSA患者中的臨床效果評(píng)價(jià)

3.1 佐匹克隆的有效性和安全性

CARTER等［18］進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)12例以重度OSA患者為主的隨機(jī)對(duì)照交叉試驗(yàn)中，與安慰劑相比，佐匹克隆7.5 mg在不損害頦舌肌活動(dòng)的情況下使覺醒閾值提高了（19±8）%，在入睡潛伏期、睡眠效率方面沒有顯著改變，同時(shí)沒有影響總AHI（P=0.44）、NREM和快速眼動(dòng)AHI、呼吸事件的持續(xù)時(shí)間及覺醒指數(shù)，這些提示佐匹克隆可能對(duì)治療部分OSA患者有益。其另一項(xiàng)關(guān)于高劑量佐匹克隆15 mg對(duì)28例低至中度覺醒閾值、無嚴(yán)重夜間低氧血癥、AHI（29±20）次/h的OSA患者的隨機(jī)對(duì)照交叉試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，高劑量佐匹克隆不會(huì)增加OSA患者的覺醒閾值，也不會(huì)降低AHI（P=0.54）及OSA嚴(yán)重程度，在呼吸事件持續(xù)時(shí)間、上氣道肌肉反應(yīng)性或夜間平均和最低點(diǎn)低氧血癥以及入睡潛伏期、睡眠效率等重要睡眠參數(shù)方面也沒有顯著變化，提示高劑量佐匹克隆對(duì)于OSA患者沒有治療益處，不支持其在OSA患者中運(yùn)用［19］。

3.2 右佐匹克隆的有效性和安全性

3.2.1 有效性

3.2.1.1 右佐匹克隆對(duì)未接受持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療OSA患者的影響：ECKERT等［20］進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)17例無嚴(yán)重低氧血癥（血氧飽和度gt;70%）OSA患者的隨機(jī)對(duì)照交叉試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑和基線值比較，夜間給予3 mg右佐匹克隆延長(zhǎng)了總睡眠時(shí)間超過1 h，使總AHI降低了（23±9）%，尤其是降低了低覺醒閾值［0～15 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）］人群的AHI［平均降低（43±9）%］，同時(shí)將覺醒閾值從-18 cmH2O增加到-14 cmH2O，且沒有延長(zhǎng)呼吸事件時(shí)間和加重低氧血癥［20-21］。

EDWARDS等［22］進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)20例AHIgt;10次/h的OSA患者的隨機(jī)單盲對(duì)照交叉試驗(yàn)表明，吸氧（40%）聯(lián)合右佐匹克隆3 mg使總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)了10%，降低了AHI（Plt;0.001）尤其是仰臥位AHI降低了47%，且改善了覺醒指數(shù)，增加了所有氧合指數(shù)。該研究中的被試患者盡管AHI降低，但經(jīng)聯(lián)合治療后阻塞性呼吸暫停持續(xù)時(shí)間［（29.5±1.9）與（24.9±1.5），P=0.01］和呼吸不足持續(xù)時(shí)間（31.4，95%CI=25.1～38.3與25.1，95%CI=22.7～29.3，P=0.01）略有增加。

3.2.1.2 右佐匹克隆對(duì)接受CPAP治療OSA患者的影響：LETTIERI等［23］的一項(xiàng)對(duì)98例擬接受CPAP治療的OSA患者［多為中重度，平均AHI為（29.2±24.3）次/h］進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，在夜間CPAP滴定PSG前30 min使用3 mg右佐匹克隆，顯著改善了睡眠效率和平均總睡眠時(shí)間，有降低AHI趨勢(shì)的作用［（6.4±7.0）次/h與（12.8±14.6）次/h，P=0.08］。該研究提示CPAP壓力滴定時(shí)使用右佐匹克隆可能提高COMISA患者壓力滴定的成功率。

LETTIERI等［24］的另一項(xiàng)對(duì)226例進(jìn)行PSG疑似或確診睡眠呼吸障礙患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在PSG前給予3 mg右佐匹克隆，與安慰劑組相比，可顯著縮短睡眠潛伏期，改善睡眠效率，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，減少入睡后覺醒時(shí)間。右佐匹克隆治療組不影響AHI，但在CPAP最終水平上的殘留AHI顯著較低［（5.7±10.3）次/h與（11.9±19.6）次/h，P=0.02］，尤其是接受分夜PSG的受試者［（3.8±4.2）次/h與（16.5±23.9）次/h，P=0.006］。表明右佐匹克隆不會(huì)引起上氣道不穩(wěn)定，沒有加重睡眠呼吸障礙的嚴(yán)重程度，還可能通過穩(wěn)定睡眠而提高覺醒閾值，輕度降低AHI，同時(shí)還可以改善CPAP的滴定質(zhì)量。

ROSENBERG等［25］的一項(xiàng)在接受CPAP治療3個(gè)月以上，以AHI（17.2±8.8）次/h，輕中度OSA患者為主的隨機(jī)對(duì)照交叉試驗(yàn)中，與安慰劑與基線值相比，右佐匹克隆治療組在AHI、總覺醒次數(shù)、覺醒次數(shù)、呼吸暫停低通氣持續(xù)時(shí)間和血氧飽和度方面無顯著差異，顯著降低了自發(fā)覺醒指數(shù)，增加了睡眠效率，降低了入睡后覺醒時(shí)間，提示右佐匹克隆沒有惡化呼吸暫停癥狀，在輕中度OSA患者中使用是安全的，同時(shí)還可提高患者接受CPAP治療的長(zhǎng)期依從性。

3.2.2 安全性：上述研究中，僅2項(xiàng)研究報(bào)道了相關(guān)不良反應(yīng)。ROSENBERG等［25］的試驗(yàn)中沒有報(bào)道發(fā)生死亡或嚴(yán)重不良事件，其中6例患者（28.6%）感覺有令人不適的味道，2例患者（9.5%）發(fā)生了感染，研究期間未報(bào)告焦慮、幻覺、意識(shí)模糊或失眠等藥物相關(guān)不良事件以及具有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常。LETTIERI等［24］的研究中服藥后患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，如殘留嗜睡、頭痛或惡心并不常見，在接受右佐匹克隆或安慰劑的患者之間沒有差異。

3.3 唑吡坦的臨床效果

3.3.1 有效性

3.3.1.1 唑吡坦對(duì)未接受CPAP治療OSA患者的影響：MESSINEO等［26］的一項(xiàng)對(duì)輕中度喚醒閾值的重度OSA患者隨機(jī)雙盲對(duì)照交叉試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，

10 mg唑吡坦耐受性好，可以將N1期睡眠轉(zhuǎn)變?yōu)镹3期睡眠，從而改善睡眠結(jié)構(gòu)，且沒有影響AHI［33.8（25.6）次/h與37.2（18.0）次/h，Pgt;0.05］和上氣道肌肉的反應(yīng)性，不影響睡眠時(shí)最低血氧飽和度和平均血氧飽和度，使睡眠效率增加了（9.0±13.8）%，總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)了（1.1±1.2）h，入睡后的覺醒時(shí)間減少了（31.7±

52.3）min，覺醒閾值平均提高了15%，提示常規(guī)劑量的唑吡坦可能對(duì)重度OSA患者也有益。

為研究高劑量唑吡坦能否克服現(xiàn)有鎮(zhèn)靜催眠類藥物禁忌證而用于OSA患者，CIRIGNOTTA等［27］對(duì)12例輕度OSA患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲交叉試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與30 mg氟西泮組及安慰劑組相比，高于推薦劑量20 mg的唑吡坦增加了總睡眠時(shí)間和睡眠效率，減少了睡眠潛伏期、入睡后覺醒時(shí)間和覺醒次數(shù)，但有增加REM潛伏期的趨勢(shì)。唑吡坦增加了AHI（29.97次/h與16.97次/h，P=0.122 2）但并不顯著，對(duì)打鼾時(shí)的持續(xù)時(shí)間和血氧飽和度方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯著降低了夜間最低血氧飽和度和平均血氧飽和度，說明唑吡坦治療OSA時(shí)不應(yīng)超過其推薦劑量。

CARBERRY等［28］的一項(xiàng)對(duì)OSA患者（AHI≥10次/h）的預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與未用藥組相比，10 mg唑吡坦組使睡眠效率顯著提高約9%，在仰臥位AHI、入睡潛伏期、總睡眠時(shí)間及覺醒指數(shù)方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，體現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)劑量唑吡坦的耐受性及其改善OSA患者睡眠質(zhì)量的潛力。

在一項(xiàng)納入579例OSA患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，PSG前使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的唑吡坦和右佐匹克隆沒有改變AHI［唑吡坦：（18.9±17.6）次/h與（18.8±20.7）次/h，P=0.93；右佐匹克?。海?0.7±23.2）次/h與（18.8±20.7）次/h，P=0.51］及最低血氧飽和度，不會(huì)減少低覺醒閾值表型OSA的發(fā)生［29］。

3.3.1.2 唑吡坦對(duì)接受CPAP治療OSA患者的影響：BERRY等［30］的一項(xiàng)對(duì)16例接受CPAP治療6個(gè)月以上的重度OSA患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照交叉試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，睡前20 min給予10 mg唑吡坦縮短了睡眠潛伏期和平均覺醒指數(shù)，且未增加AHI［（2.7±0.47）次/h與（4.8±1.4）次/h，Pgt;0.05］或ODI，說明10 mg

的唑吡坦沒有顯著影響睡眠結(jié)構(gòu)及呼吸功能，可應(yīng)用于接受CPAP治療的重度OSA患者。

在一項(xiàng)關(guān)于催眠藥對(duì)睡眠期間呼吸喚醒閾值、頦舌肌反應(yīng)性和上氣道塌陷性影響的交叉試驗(yàn)中，與安慰劑相比，唑吡坦和佐匹克隆組的覺醒閾值增加

［（-18.3±10）cmH2O與（-19.1±9）cmH2O與（-14.6±7）cmH2O；P=0.02和Plt;0.001］，但唑吡坦用于CPAP治療的OSA患者時(shí)睡眠期間的肌肉反應(yīng)性增加了3倍［-0.15（-1.01，-0.04）與-0.05（-0.29，-0.03）；P=0.03］提示唑吡坦在氣道狹窄期間增加了頦舌肌的反應(yīng)性。表明，與其他安眠藥相比，唑吡坦既能提高覺醒閾值又能增加咽部肌肉反應(yīng)性，改善了OSA的兩個(gè)關(guān)鍵表型原因，在治療OSA患者方面可能更優(yōu)越。但對(duì)于能否解釋其對(duì)OSA嚴(yán)重程度的影響，需要在無CPAP影響的睡眠呼吸障礙患者中進(jìn)一步地研究［31］。

3.3.2 安全性：BERRY等［30］及CIRIGNOTTA等［27］的研究并未報(bào)告不良事件。MESSINEO等［26］包含19例患者的隨機(jī)對(duì)照交叉試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)10 mg唑吡坦治療OSA時(shí)不會(huì)導(dǎo)致第2天嗜睡或警覺性增加，但是用藥當(dāng)晚1例患者出現(xiàn)了明顯的夢(mèng)境演繹行為，1例患者出現(xiàn)了遺尿，用藥后第2天5例患者報(bào)告了主觀睡眠質(zhì)量較差，2例患者主訴嗜睡和喉嚨痛，1例患者報(bào)告日間警覺性改善。

3.4 扎來普隆的臨床效果

目前尚缺乏針對(duì)未接受CPAP治療的OSA患者使用扎來普隆的臨床效果研究。PARK等［32］的一項(xiàng)包含134例CPAP治療的OSA患者［AHI：16.5（7，32）次/h］的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，扎來普隆縮短了初始入睡潛伏期及REM睡眠，未能改善睡眠效率和覺醒指數(shù)，也未提高CPAP治療的依從性，且不會(huì)影響AHI、夜間最低血氧飽和度或CPAP滴定壓力?？紤]因?yàn)樵鷣砥章1/2特別短（1 h），主要用于入睡困難的患者，因此對(duì)持續(xù)整個(gè)睡眠過程因?yàn)楹粑录掠X醒影響不大，并不適用于COMISA治療。

根據(jù)目前這些小樣本的研究（表1、2，表中僅列入前瞻性試驗(yàn)），這些NBZDs藥物治療OSA患者時(shí)，雖然沒有考慮患者對(duì)失眠的體驗(yàn)，但根據(jù)流行病學(xué)結(jié)果OSA患者中可能有39%～58%發(fā)生共病失眠，當(dāng)前的研究可能提示NBZDs會(huì)改善這部分患者的睡眠潛伏期、入睡后覺醒時(shí)間、覺醒指數(shù)、睡眠效率和睡眠質(zhì)量，同時(shí)對(duì)呼吸暫停和低通氣無明顯惡化，但存在降低血氧水平的可能。

4 NBZDs在COMISA患者中的臨床效果

李小英等［33］的一項(xiàng)包含41例慢性失眠癥伴輕中度OSA患者的研究發(fā)現(xiàn)，在PSG監(jiān)測(cè)前30 min口服3 mg右佐匹克隆，與服藥前對(duì)比可明顯延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間，縮短睡眠潛伏期，減少覺醒次數(shù)，且AHI［（13.27±6.04）次/h與（15.00±6.33）次/h，Pgt;0.05］和最低血氧飽和度的改變并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，服藥后未出現(xiàn)呼吸暫停癥狀和血氧飽和度加重的情況。該臨床試驗(yàn)未報(bào)告不良事件。

GATTI等［34］的一項(xiàng)包含15例心力衰竭患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，入組患者基線匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）為（9.13±5.20）分，AHI為（22.41±16.44）次/h，提示有失眠和OSA癥狀，結(jié)果提示與安慰劑和基線相比，唑吡坦增加了總睡眠時(shí)間和N3期NREM睡眠，輕微降低了最低血氧飽和度，并沒有影響AHI［（22.16±17.72）次/h與（22.81±16.31）次/h，P=0.938］。在該試驗(yàn)中，除1例輕度早晨頭痛發(fā)作，其余未報(bào)告不良事件。

在一項(xiàng)評(píng)價(jià)單用蘇沃雷生對(duì)比蘇沃雷生聯(lián)合唑吡坦治療84例OSA伴有失眠患者安全性和有效性的回顧性研究中，結(jié)果顯示增加唑吡坦（5 mg）未惡化AHI、ODI主觀睡眠時(shí)間在兩組之間沒有顯著差異（數(shù)據(jù)未提供）［35］。該試驗(yàn)中未報(bào)告不良事件。

這3項(xiàng)研究（表3、4）考慮了失眠共病OSA的情況，同前面單純考慮OSA的研究類似，NBZDs可以改善患者睡眠質(zhì)量，對(duì)AHI影響不大，但是可能會(huì)降低血氧水平。因此建議失眠共病OSA的患者使用NBZDs藥物治療時(shí)，應(yīng)在PSG監(jiān)測(cè)下進(jìn)行觀察藥物對(duì)血氧水平的影響，或者聯(lián)合CPAP治療。

5 總結(jié)

本文納入了13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、1項(xiàng)預(yù)試驗(yàn)以及2項(xiàng)回顧性研究，大多數(shù)研究顯示NZBDs延長(zhǎng)了OSA或COMISA患者的總睡眠時(shí)間，縮短了入睡潛伏期，提高了睡眠效率，對(duì)改善睡眠質(zhì)量有確切療效。針對(duì)OSA或COMISA患者治療的AHI變化，13項(xiàng)試驗(yàn)［18-19，23-26，28-30，32-35］研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，NZBDs不影響AHI，反而有2項(xiàng)試驗(yàn)［20，22］提示3 mg右佐匹克隆顯著降低了AHI，其中ECKERT等［20］的研究發(fā)現(xiàn)AHI降低發(fā)生非REM期，低覺醒閾值的患者AHI平均降低（43±9）%，高覺醒閾值的患者AHI沒有變化。但是CIRIGNOTTA等［27］的研究顯示20 mg唑吡坦（高劑量）有增加AHI的趨勢(shì)，但不顯著。13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中有4項(xiàng)報(bào)告了不良反應(yīng)，其中2項(xiàng)［24-25］是右佐匹克隆組，2項(xiàng)［26，34］是唑吡坦組，主要不良反應(yīng)為令人不適的味道、感染、頭痛或惡心等，但沒有發(fā)生死亡或嚴(yán)重不良事件。文中有6項(xiàng)試驗(yàn)在CPAP治療時(shí)運(yùn)用了NZBDs，其中右佐匹克隆3項(xiàng)［23-25］、唑吡坦2項(xiàng)［30-31］、扎來普隆1項(xiàng)［32］，提示右佐匹克隆及唑吡坦沒有顯著影響睡眠結(jié)構(gòu)及呼吸功能，可應(yīng)用于接受CPAP治療的OSA患者。研究中未發(fā)現(xiàn)NBZDs的療效與患者的年齡或性別有顯著的相關(guān)性，但提示劑量增加可能會(huì)降低血氧飽和度［27］，使用NBZDs時(shí)應(yīng)注意避免超出安全劑量。

值得注意的是，文中臨床試驗(yàn)雖可證明NBZDs可以對(duì)OSA患者改善睡眠質(zhì)量有一定的積極作用，但該結(jié)論是基于當(dāng)前的小樣本研究，未來可能需要更多的大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確NBZDs對(duì)呼吸事件和血氧水平的影響，并且需要進(jìn)一步探討個(gè)體的反應(yīng)差異。目前在研究NZBDs的臨床試驗(yàn)中，只有短期的臨床療效評(píng)估，同時(shí)并非嚴(yán)格定義了COMISA的概念進(jìn)行入組和排除標(biāo)準(zhǔn)的選擇受試者，大多集中于失眠或OSA單一疾病的臨床效果評(píng)價(jià)，缺少NBZDs對(duì)COMISA患者的臨床試驗(yàn)證據(jù)，且多傾向于對(duì)輕中度OSA患者睡眠呼吸暫停情況及氣道肌肉反應(yīng)性的評(píng)估，對(duì)重度OSA患者的影響還有待研究。

6 展望

COMISA患病率高，相比單獨(dú)失眠或OSA患者，其導(dǎo)致的日間功能和生活質(zhì)量的損害更為嚴(yán)重，因此需要更復(fù)雜的臨床決策［36］。NBZDs治療COMISA僅有少數(shù)小樣本研究，初步研究提示NBZDs藥物右佐匹克隆和唑吡坦可改善COMISA患者的睡眠潛伏期、入睡后覺醒時(shí)間、覺醒指數(shù)、睡眠效率和睡眠質(zhì)量，對(duì)呼吸暫停和低通氣指數(shù)無明顯惡化，但存在降低血氧水平的可能，在COMISA的治療時(shí)仍需慎重使用，對(duì)提高CPAP滴定時(shí)的睡眠質(zhì)量和早期依從性可能具有一定的優(yōu)勢(shì)，需要進(jìn)一步開展大規(guī)模的臨床研究觀察NBZDs單獨(dú)使用或者聯(lián)合CPAP治療對(duì)COMISA的療效和安全性，可以考慮在PSG監(jiān)測(cè)下進(jìn)行用藥療效和安全性評(píng)估，決定是否可以使用NBZDs單獨(dú)或者聯(lián)合CPAP治療COMISA。

作者貢獻(xiàn)：董孟龍?jiān)O(shè)計(jì)文章思路和檢索方案，負(fù)責(zé)論文撰寫與修改；林志烽、范孟孟負(fù)責(zé)文獻(xiàn)整理；薛盛文、劉宇航、王怡負(fù)責(zé)核實(shí)數(shù)據(jù)；程金湘進(jìn)行文章設(shè)計(jì)、修訂、審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

參考文獻(xiàn)

RAGNOLI B，POCHETTI P，RAIE A，et al. Comorbid insomnia and obstructive sleep apnea（COMISA）：current concepts of patient management［J］. Int J Environ Res Public Health，2021，18（17）：9248. DOI：10.3390/ijerph18179248.

陳貴海，葛義俊. 同時(shí)發(fā)生失眠和OSAHS患者的臨床管理［J］. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2016，30（6）：446-448. DOI：10.13201/j.issn.1001-1781.2016.06.006.

鐘榕檳，饒明聰，黃敏方. 阻塞性睡眠呼吸暫停與失眠共病的研究進(jìn)展［J］. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2022，38（2）：134-138. DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2022.02.002.

馮霞. 單純失眠和失眠伴阻塞性睡眠呼吸暫?；颊吲R床特點(diǎn)及睡眠特征分析［J］. 醫(yī)藥前沿，2022，12（32）：76-78.

萬亞會(huì)，呂夢(mèng)頔，李征，等. 慢性失眠合并阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咚呓Y(jié)構(gòu)和自主神經(jīng)功能特征及其與神經(jīng)心理特征相關(guān)分析［J］. 中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2023，23（8）：693-708. DOI：10.3969/j.issn.1672-6731.2023.08.008.

SWEETMAN A M，LACK L C，CATCHESIDE P G，et al. Developing a successful treatment for co-morbid insomnia and sleep apnoea［J］. Sleep Med Rev，2017，33：28-38. DOI：10.1016/j.smrv.2016.04.004.

ZHANG X J，LI Q Y，WANG Y，et al. The effect of non-benzodiazepine hypnotics on sleep quality and severity in patients with OSA：a meta-analysis［J］. Schlaf Atmung，2014，18（4）：781-789. DOI：10.1007/s11325-014-0943-7.

ZAAMI S，GRAZIANO S，TITTARELLI R，et al. BDZs，designer BDZs and Z-drugs：pharmacology and misuse insights［J］. Curr Pharm Des，2022，28（15）：1221-1229. DOI：10.2174/1381612827666210917145636.

胡金，韋姍姍，姜海洲，等. 失眠的藥物治療研究進(jìn)展［J］. 中國(guó)中藥雜志，2023，48（19）：5122-5130. DOI：10.19540/j.cnki.cjcmm.20230721.601.

王耀振，盧澤原，王司允，等. 右佐匹克隆的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展［J］. 實(shí)用藥物與臨床，2023，26（7）：650-657. DOI：10.14053/j.cnki.ppcr.202307015.

張石革. 非苯二氮?類催眠藥作用靶位的特異性與評(píng)價(jià)［J］. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2006，6（2）：72-75. DOI：10.14009/j.issn.1672-2124.2006.02.003.

FRY J，SCHARF M，MANGANO R，et al. Zaleplon improves sleep without producing rebound effects in outpatients with insomnia. Zaleplon Clinical Study Group［J］. Int Clin Psychopharmacol，2000，15（3）：141-152. DOI：10.1097/00004850-200015030-00003.

BARBERA J，SHAPIRO C. Benefit-risk assessment of zaleplon in the treatment of insomnia［J］. Drug Saf，2005，28（4）：301-318. DOI：10.2165/00002018-200528040-00003.

PAN B，GE L，LAI H H，et al. The comparative effectiveness and safety of insomnia drugs：a systematic review and network meta-analysis of 153 randomized trials［J］. Drugs，2023，83（7）：587-619. DOI：10.1007/s40265-023-01859-8.

HSU T W，CHEN H M，CHEN T Y，et al. The association between use of benzodiazepine receptor agonists and the risk of obstructive sleep apnea：a nationwide population-based nested case-control study［J］. Int J Environ Res Public Health，2021，18（18）：9720. DOI：10.3390/ijerph18189720.

NIGAM G，CAMACHO M，RIAZ M. The effect of nonbenzodiazepines sedative hypnotics on apnea-hypopnea index：a meta-analysis［J］. Ann Thorac Med，2019，14（1）：49-55. DOI：10.4103/atm.ATM_198_18.

SéRIèS F，PARTICIPANTS W. Can improving sleep influence sleep-disordered breathing？［J］. Drugs，2009，69（Suppl 2）：77-91. DOI：10.2165/11532000-000000000-00000.

CARTER S G，BERGER M S，CARBERRY J C，et al. Zopiclone increases the arousal threshold without impairing genioglossus activity in obstructive sleep apnea［J］. Sleep，2016，39（4）：757-766. DOI：10.5665/sleep.5622.

CARTER S G，CARBERRY J C，GRUNSTEIN R R，et al. Randomized trial on the effects of high-dose zopiclone on OSA severity，upper airway physiology，and alertness［J］. Chest，2020，158（1）：374-385. DOI：10.1016/j.chest.2020.02.057.

ECKERT D J，OWENS R L，KEHLMANN G B，et al. Eszopiclone increases the respiratory arousal threshold and lowers the apnoea/hypopnoea index in obstructive sleep apnoea patients with a low arousal threshold［J］. Clin Sci，2011，120（12）：505-514. DOI：10.1042/CS20100588.

MASON M，WELSH E J，SMITH I. Drug therapy for obstructive sleep apnoea in adults［J］. Cochrane Database Syst Rev，2013

（5）：CD003002. DOI：10.1002/14651858.CD003002.pub3.

EDWARDS B A，SANDS S A，OWENS R L，et al. The combination of supplemental oxygen and a hypnotic markedly improves obstructive sleep apnea in patients with a mild to moderate upper airway collapsibility［J］. Sleep，2016，39（11）：1973-1983. DOI：10.5665/sleep.6226.

LETTIERI C J，COLLEN J F，ELIASSON A H，et al. Sedative use during continuous positive airway pressure titration improves subsequent compliance：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］. Chest，2009，136（5）：1263-1268. DOI：10.1378/chest.09-0811.

LETTIERI C J，QUAST T N，ELIASSON A H，et al. Eszopiclone improves overnight polysomnography and continuous positive airway pressure titration：a prospective，randomized，placebo-controlled trial［J］. Sleep，2008，31（9）：1310-1316.

ROSENBERG R，ROACH J M，SCHARF M，et al. A pilot study evaluating acute use of eszopiclone in patients with mild to moderate obstructive sleep apnea syndrome［J］. Sleep Med，2007，8（5）：464-470. DOI：10.1016/j.sleep.2006.10.007.

MESSINEO L，ECKERT D J，LIM R，et al. Zolpidem increases sleep efficiency and the respiratory arousal threshold without changing sleep apnoea severity and pharyngeal muscle activity［J］. J Physiol，2020，598（20）：4681-4692. DOI：10.1113/JP280173.

CIRIGNOTTA F，MONDINI S，ZUCCONI M，et al. Zolpidem-polysomnographic study of the effect of a new hypnotic drug in sleep apnea syndrome［J］. Pharmacol Biochem Behav，1988，29（4）：807-809. DOI：10.1016/0091-3057（88）90212-2.

CARBERRY J C，GRUNSTEIN R R，ECKERT D J. The effects of zolpidem in obstructive sleep apnea - An open-label pilot study［J］. J Sleep Res，2019，28（6）：e12853. DOI：10.1111/jsr.12853.

SMITH P R，SHEIKH K L，COSTAN-TOTH C，et al. Eszopiclone and zolpidem do not affect the prevalence of the low arousal threshold phenotype［J］. J Clin Sleep Med，2017，13（1）：115-119. DOI：10.5664/jcsm.6402.

BERRY R B，PATEL P B. Effect of zolpidem on the efficacy of continuous positive airway pressure as treatment for obstructive sleep apnea［J］. Sleep，2006，29（8）：1052-1056. DOI：10.1093/sleep/29.8.1052.

CARBERRY J C，F(xiàn)ISHER L P，GRUNSTEIN R R，et al. Role of common hypnotics on the phenotypic causes of obstructive sleep apnoea：paradoxical effects of zolpidem［J］. Eur Respir J，2017，50（6）：1701344. DOI：10.1183/13993003.01344-2017.

PARK J G，OLSON E J，MORGENTHALER T I. Impact of zaleplon on continuous positive airway pressure therapy compliance［J］. J Clin Sleep Med，2013，9（5）：439-444. DOI：10.5664/jcsm.2660.

李小英，張曉晴，劉立軍，等. 右佐匹克隆在慢性失眠癥伴輕中度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者睡眠監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用［J］. 中國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科，2021，28（4）：250-253. DOI：10.16066/j.1672-7002.2021.04.014.

GATTI R C，BURKE P R，OTUYAMA L J，et al. Effects of zolpidem CR on sleep and nocturnal ventilation in patients with heart failure［J］. Sleep，2016，39（8）：1501-1505. DOI：10.5665/sleep.6006.

MATSUMURA T，TERADA J，YOSHIMURA C，et al. Single-use suvorexant for treating insomnia during overnight polysomnography in patients with suspected obstructive sleep apnea：a single-center experience［J］. Drug Des Devel Ther，2019，13：809-816. DOI：10.2147/DDDT.S197237.

EARL D C，VAN TYLE K M. New pharmacologic agents for insomnia and hypersomnia［J］. Curr Opin Pulm Med，2020，

26（6）：629-633. DOI：10.1097/MCP.0000000000000722.

（收稿日期：2024-04-12；修回日期：2024-07-03）

（本文編輯：賈萌萌）