急性心肌梗死患者血漿前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9水平的影響因素研究

【摘要】 背景 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）對脂質(zhì)代謝起到重要調(diào)節(jié)作用，急性心肌梗死患者血漿PCSK9水平的影響因素尚未完全闡明。目的 了解急性心肌梗死患者血漿PCSK9水平的影響因素。方法 連續(xù)納入2010—2018年于北京大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科入院診斷為急性心肌梗死的患者。基線信息采集患者入院時(shí)電子病歷系統(tǒng)中的現(xiàn)病史、既往史、體格檢查相關(guān)信息，檢測基線血漿PCSK9水平。影響因素分析采用單因素及多因素線性回歸模型，通過LASSO法進(jìn)行篩選并納入多因素線性回歸模型。結(jié)果 共入選996例急性心肌梗死患者，其中37例患者因留存血樣容量不足無PCSK9檢測結(jié)果，共959例患者納入分析，PCSK9水平為543.1（425.4，692.1）ng/mL。多因素回歸分析結(jié)果顯示，性別是影響急性心肌梗死患者PCSK9水平最大的因素（標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)為0.13），其余對PCSK9水平影響較大的因素依次為：心房顫動病史（標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)為0.09）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)為0.07）及血尿酸水平（標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)為0.07）。結(jié)論 在急性心肌梗死患者中，性別、心房顫動病史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血尿酸水平與血漿PCSK9水平顯著獨(dú)立相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9；急性心肌梗死；膽固醇；冠心??；影響因素分析

【中圖分類號】 R 542.22 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0074

Analysis of Influencing Factors of Plasma Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 in Patients with Acute Myocardial Infarction

JIA Jia1，2，3，LIU Jiahui1，JI Wenjun1，ZHENG Bo1，3，WANG Xingang1，F(xiàn)AN Fangfang1，3，LI Yin1，ZHANG Long1，ZHANG Yan1，3*

1.Department of Cardiology，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China

2.Department of Biostatistics，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China

3.Institute of Cardiovascular Disease，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China

*Corresponding author：ZHANG Yan，Chief physician/Professor/Doctoral supervisor；E-mail：drzhy1108@vip.163.com

【Abstract】 Background Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9） plays a crucial role in lipid metabolism. The factors influencing PCSK9 in acute myocardial infarction（AMI） patients have not been fully understood. Objective To investigate the influence factors of PCSK9 among AMI patients. Methods Patients with an admission diagnosis of AMI between 2010 and 2018 were consecutively enrolled in the Department of Cardiology，Peking University First Hospital. Baseline information was collected from patients' current history，past history，and physical examination in the electronic medical record system at admission，and baseline plasma PCSK9 levels were measured. The related factors of PCSK9 were analyzed using univariate and multivariate linear regressions. The LASSO method was employed，the selected variables were subsequently included in the analysis of a multivariate linear regression model. Results 996 AMI patients were consecutively enrolled from 2010 to 2018，and 37 patients with no PCSK9 measurement results due to insufficient volume of retained blood samples were excluded. A total of 959 patients were included in the analysis. The median PCSK9 levels were 543.1（425.4，692.1）ng/mL. The multivariate linear regression analysis of non-genetic factors of PCSK9 showed that gender had the greatest effect（standardized regression coefficient was 0.13）. Other significant factors related to PCSK9 levels were history of atrial fibrillation（standardized regression coefficient was 0.09），white blood cell count（standardized regression coefficient was 0.07）and uric acid levels（standardized regression coefficient was 0.07）. Conclusion In patients with AMI，gender，history of atrial fibrillation，blood white blood cell count，and uric acid levels were significant independent factors related to plasma PCSK9 levels.

【Key words】 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9；Acute myocardial infarction；Cholesterol；Coronary artery disease；Root cause analysis

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是kexin樣前轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶家族的第9個(gè)成員，是循環(huán)中低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平的主要決定因素之一，PCSK9的功能獲得性突變（GOF突變）可引起嚴(yán)重高膽固醇血癥和早發(fā)冠心病，而功能喪失性突變（LOF突變）與低LDL-C水平相關(guān)，且冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低［1］。雖然已有大量研究報(bào)道PCSK9基因突變導(dǎo)致LDL-C水平變化，抑制PCSK9已經(jīng)成為臨床上降低動脈粥樣硬化的有效藥物靶點(diǎn)，但目前為止，PCSK9水平的影響因素尚未完全闡明，血漿PCSK9水平在健康人群中波動超過100倍（33～2 988 ng/mL）［2］，提示多種因素影響其表達(dá)。PCSK9主要在肝細(xì)胞和小腸細(xì)胞中表達(dá)，但在平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞中也有基礎(chǔ)性表達(dá)，PCSK9的合成受基因多態(tài)性［2］、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)［3］及表觀遺傳機(jī)制的調(diào)控，研究顯示PCSK9水平在缺氧、炎癥刺激、血流動力學(xué)剪切應(yīng)力或活性氧增加時(shí)明顯增加［4］，作為循環(huán)蛋白，高水平的PCSK9不僅與高膽固醇血癥密切相關(guān)，并可直接作用于動脈粥樣斑塊本身，促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展［5］。因此，明確高水平PCSK9的影響因素具有重要的臨床意義，有助于高危人群的危險(xiǎn)分層及早期干預(yù)，降低殘余風(fēng)險(xiǎn)。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）作為冠心病最危重的類型，短期及長期預(yù)后欠佳，在現(xiàn)有的治療手段下3年后仍有20%的患者死亡，一半由心血管原因所致［6］。因此需要新的治療靶點(diǎn)改善預(yù)后。然而，在AMI患者中PCSK9水平的影響因素并不完全清楚。既往研究多為流行病學(xué)研究，在一般人群中探索PCSK9與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的關(guān)系［2，7］，而在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中PCSK9與血脂、炎癥等的關(guān)系尚存在爭議［8-10］。因此，需要更多的研究探索AMI患者血漿PCSK9水平的影響因素。綜上，本研究在AMI患者中探討影響PCSK9水平的因素，旨在為全面理解PCSK9提供更多的證據(jù)，也為高?；颊叩脑缙谧R別、及時(shí)干預(yù)提供更多的理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)納入2010—2018年于北京大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科入院診斷為AMI的患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡gt;18歲；（2）符合AMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）簽署研究知情同意；（4）留存有血液樣本。AMI診斷根據(jù)第三版全球心肌梗死定義，患者入院時(shí)首次或院前3個(gè)月內(nèi)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)查血心肌損傷標(biāo)志物高于正常參考值上限99百分位數(shù)，并且具有以下至少1項(xiàng)缺血證據(jù)：（1）主要表現(xiàn)為心絞痛相關(guān)癥狀（如胸痛、胸悶、放射痛等）；（2）缺血性心電圖改變（ST段壓低或抬高、T波倒置、新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯、新發(fā)病理性Q波）；（3）影像學(xué)如超聲心動圖或心臟核磁表現(xiàn)為新出現(xiàn)的存活心肌喪失或室壁運(yùn)動異常；（4）冠狀動脈造影證實(shí)存在冠狀動脈內(nèi)血栓。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血液樣本未留或丟失，無血漿PCSK9水平的檢測結(jié)果；（2）入院前應(yīng)用PCSK9抑制劑。

本研究在實(shí)施前已通過北京大學(xué)第一醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)研究倫理委員會審查批準(zhǔn)（2020科研068），所有納入研究的患者在入院時(shí)簽署紙質(zhì)版知情同意書。

1.2 一般資料采集

基線信息采集患者入院時(shí)電子病歷系統(tǒng)中的現(xiàn)病史、既往史、體格檢查相關(guān)信息，采用EpiData 3.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入。具體采集的基線信息包括：出生年月、性別、民族等一般信息；心肌梗死的類型；既往有無高血壓病史、入院前3個(gè)月內(nèi)是否服用降壓藥物、既往有無糖尿病病史、入院前3個(gè)月內(nèi)是否服用降糖藥物、入院3個(gè)月內(nèi)是否服用降脂藥物、既往有無明確診斷的心肌梗死病史、有無冠狀動脈血運(yùn)重建治療史、有無心房顫動、腦卒中、慢性腎臟病病史等；有無吸煙、飲酒史；有無早發(fā)冠心病家族史。

上述既往病史為患者自述并記錄于現(xiàn)病史信息，并根據(jù)出院診斷進(jìn)行補(bǔ)充。

1.3 生物學(xué)指標(biāo)

生物學(xué)指標(biāo)包括：血常規(guī)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度、血小板計(jì)數(shù)）；血生化指標(biāo)［總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、血肌酐、血尿酸］及血漿PCSK9水平。

血常規(guī)、血生化均為北京大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測。血常規(guī)采用入院時(shí)首次檢驗(yàn)值，由自動血細(xì)胞分析儀（美國貝克曼庫爾特UniCel?DxH800）檢測。血生化采用入院首次檢驗(yàn)值，由全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特AU）檢測，其中血肌酐采用苦味酸法，血尿酸采用尿酸酶-過氧化物酶法，TC、TG分別采用酶法、GPO-POD法測定，LDL-C及HDL-C采用直接法測定。

1.4 PCSK9水平檢測

在患者簽署知情同意后，于導(dǎo)管室由術(shù)者行冠狀動脈造影前從動脈鞘內(nèi)采血，30 min內(nèi)室溫2 700×g離心10 min，取血漿，分裝后于-80 ℃冰箱冷凍保存。本研究中采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（Human PCSK9 Quantikine ELISA Kit，Ramp;D Systems Inc.，Catalog Number DPC900）測定PCSK9水平，該試劑盒基于雙抗體“三明治”方法，定量檢測血漿中總PCSK9水平（包括游離和與低密度脂蛋白受體結(jié)合的PCSK9），該試劑盒可測得的最低PCSK9水平波動在0.030～0.219 ng/mL，平均最低檢測水平為0.096 ng/mL，無顯著交叉反應(yīng)或干擾。本研究由于樣本量較大，在每次檢測時(shí)進(jìn)行了質(zhì)控，用已知濃度的Human PCSK9 Controls（Ramp;D Systems，Catalog #QC235）作為質(zhì)控品，評估了板間差異、日間差異。該研究中板間差異為3.8%～4.6%，日間差異為2.6%～3.4%。

根據(jù)試劑盒說明書，具體檢測步驟如下：

（1）樣本及試劑檢測前準(zhǔn)備：從-80 ℃冰箱中拿出凍存的樣本，在冰水混合物中解凍。解凍后使用漩渦震蕩儀進(jìn)行混勻后離心吸取上清液。將PCSK9試劑盒置于室溫復(fù)溫。

（2）洗液及標(biāo)準(zhǔn)品、樣本準(zhǔn)備：按說明書要求，將25×洗滌緩沖液20 mL與480 mL去離子水混合均勻?yàn)?00 mL洗液，保鮮膜封口置于磁力攪拌器上混勻備用。將PCSK9標(biāo)準(zhǔn)品稀釋為40 ng/mL原液，按梯度依次稀釋為20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.312 5、0.156 25 ng/mL不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品。根據(jù)前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，將樣本稀釋40倍。

（3）PCSK9檢測：向96孔板中分別加入100 μL樣本檢測緩沖液（RD1-9）及50 μL待測樣本或標(biāo)準(zhǔn)品，室溫下孵育2 h。2 h后抽吸出每孔的液體并用洗液（每孔400 μL）沖洗，重復(fù)3次，共沖洗4次。最后一次沖洗后，去除每孔中剩余的液體并將96孔板翻轉(zhuǎn)，用干凈的紙巾吸干殘余液體。每孔加入200 μL的辣根過氧化物酶標(biāo)抗體，室溫下孵育2 h。重復(fù)上述抽吸、清洗過程4次。每孔加入200 μL顯色液，避光、室溫下孵育30 min。孵育完成后每孔加入50 μL終止液，輕拍板，以確?；旌暇鶆?，可見試劑顏色由藍(lán)色變?yōu)辄S色。使用酶標(biāo)儀測定，將吸光度值設(shè)置為450 nm波長，540 nm作為波長校正。在30 min內(nèi)完成測定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用EpiData 3.1軟件將信息錄入數(shù)據(jù)庫，導(dǎo)出數(shù)據(jù)后檢查異常值，如有異常值由另一名研究組成員回溯病歷系統(tǒng)。數(shù)據(jù)庫采用匿名化處理，以唯一的編號代表患者，研究期間，對患者的姓名、病歷號、身份證號、電話等個(gè)人隱私進(jìn)行嚴(yán)格的保護(hù)。

先對數(shù)據(jù)采取正態(tài)性檢驗(yàn)，連續(xù)變量中若符合正態(tài)分布，采用（x-±s）表示；對于偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)，以M（P25，P75）表示。對于分類變量，以頻數(shù)及百分比表示。為了比較兩組間的差異，連續(xù)變量中符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的連續(xù)變量采用Kruskal Wallis秩和檢驗(yàn)。分類變量采用χ2檢驗(yàn)。

對于AMI患者血漿PCSK9水平影響因素的分析采用單因素及多因素線性回歸。通過LASSO法，對本研究所納入的變量進(jìn)行篩選，將篩選出的變量納入多因素線性回歸模型分析。

上述分析均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用易侕軟件（http：//www.empowerstats.com，Xamp;Ysolutions Boston，MA，USA）及R軟件（http：//www.R-project.org）進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

996例患者中，37例血標(biāo)本量不足未測得血漿PCSK9水平，共959例納入分析。

2.1 研究人群的基本特征

959例患者中，男729例（76.0%），女230例（24.0%）；平均年齡（63.3±12.5）歲；既往史：高血壓647例（67.5%），糖尿病403例（42.0%），陳舊性心肌梗死114例（11.9%），既往冠狀動脈血運(yùn)重建治療96例（10.0%），經(jīng)皮冠狀動脈介入治療史86例（9.0%），冠狀動脈旁路移植術(shù)史14例（1.5%），慢性腎臟病106例（11.1%），腦卒中154例（16.1%），慢性心功能不全病史38例（4.0%），心房顫動病史56例（5.8%），吸煙史558例（58.2%），飲酒史332例（34.6%），早發(fā)冠心病家族史92例（9.6%）；入院前用藥史：降壓藥523例（54.5%），降糖藥291例（30.3%），降脂藥224例（23.4%）；入院情況：ST段抬高型心肌梗死414例（43.2%），非ST段抬高型心肌梗死545例

（56.8%）；病變血管情況：此次無病變血管38例

（4.0%），單支血管197例（20.5%），雙支血管225例（23.5%），三支血管499例（52.0%）；生物學(xué)指標(biāo)：PCSK9 543.1（425.4，692.1）ng/mL，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（8.0±2.6）×109/L，血小板計(jì)數(shù)（212.1±72.1）×109/L，血紅蛋白（134.7±19.5）g/L，血肌酐83.0（72.4，99.3）μmol/L，血尿酸335.0（284.0，401.0）μmol/L，TC（4.2±1.1）mmol/L，TG 1.3（1.0，1.9）mmol/L，LDL-C（2.6±0.9）mmol/L，HDL-C（0.9±0.2）mmol/L。

2.2 不同特征人群血漿PCSK9水平比較

不同性別及有無心房顫動病史者血漿PCSK9水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；不同年齡、心肌梗死類型、病變血管支數(shù)及有無高血壓病史、糖尿病病史、腦卒中病史、陳舊性心肌梗死、冠狀動脈血運(yùn)重建治療史、慢性腎臟病病史、慢性心功能不全病史、服用降脂藥、服用降壓藥、服用降糖藥、吸煙史、飲酒史者血漿PCSK9水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.3 血漿PCSK9水平的影響因素分析

以血漿PCSK9水平為因變量，以年齡（賦值：實(shí)測值）、性別（賦值：男=1，女=2）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、飲酒史（賦值：無=0，有=1）、高血壓病史（賦值：無=0，有=1）、糖尿病病史（賦值：無=0，有=1）、服用降壓藥（賦值：無=0，有=1）、服用降糖藥（賦值：無=0，有=1）、服用降脂藥（賦值：無=0，有=1）、陳舊性心肌梗死（賦值：無=0，有=1）、冠狀動脈血運(yùn)重建治療史（賦值：無=0，有=1）、腦卒中病史（賦值：無=0，有=1）、慢性腎臟病病史（賦值：無=0，有=1）、心房顫動病史（賦值：無=0，有=1）、慢性心功能不全病史（賦值：無=0，有=1）、心肌梗死類型（賦值：ST段抬高型心肌梗死=0，非ST段抬高型心肌梗死=1）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血肌酐、血尿酸、TC、TG、HDL-C、LDL-C（賦值均為實(shí)測值）、病變血管指數(shù)（賦值：此次無病變血管=0，單支血管=1，雙支血管=2，三支血管=3）為自變量進(jìn)行單因素線性回歸分析，結(jié)果顯示，性別、心房顫動病史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)及血尿酸水平是AMI患者血漿PCSK9水平的影響因素（Plt;0.05）。

采用LASSO回歸，將自變量進(jìn)行篩選后，以λ最小值為最優(yōu)方程，最終性別、年齡、心房顫動病史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、血尿酸水平進(jìn)入PCSK9相關(guān)因素方程。多因素線性回歸分析結(jié)果顯示，性別是影響PCSK9水平最大的因素（標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)為0.13），其次是心房顫動病史（標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)為0.09），其他對PCSK9水平影響較大的因素為：白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血尿酸水平，見表2。

3 討論

本研究在明確診斷AMI的患者中，探索血漿PCSK9水平的影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在女性及有心房顫動病史的患者中血漿PCSK9水平顯著升高，血漿PCSK9水平與白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血尿酸水平呈顯著獨(dú)立正相關(guān)，血漿PCSK9水平與年齡、血脂水平、高血壓、糖尿病病史等因素?zé)o顯著相關(guān)性。

既往一項(xiàng)納入中國急性期AMI患者的研究中，PCSK9水平與反映炎癥水平的另一項(xiàng)指標(biāo)C反應(yīng)蛋白顯著獨(dú)立相關(guān)［11］。不僅在AMI患者中，且在穩(wěn)定型冠狀動脈疾?。–AD）患者中，PCSK9水平也與白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈顯著正相關(guān)［12］。冠狀動脈粥樣硬化是慢性炎癥性疾病，特征性表現(xiàn)為動脈內(nèi)膜形成富含脂質(zhì)及免疫細(xì)胞以及結(jié)締組織的斑塊，白細(xì)胞計(jì)數(shù)作為一種傳統(tǒng)的炎癥標(biāo)志物，既往研究已證實(shí)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)與動脈粥樣硬化顯著獨(dú)立相關(guān)［13］。這些結(jié)果提示PCSK9在CAD患者中與炎癥關(guān)系密切，這一關(guān)系不受疾病分型影響?；A(chǔ)研究顯示PCSK9可通過TLR4/NF-κB途徑促進(jìn)炎癥反應(yīng)［14］。在PCSK9敲除小鼠中，脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)減輕、促炎因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-6、巨噬細(xì)胞趨化蛋白1和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2水平降低。在攜帶PCSK9 LOF突變的膿毒癥休克患者中，促炎因子水平顯著降低，生存結(jié)局改善［15］。這些結(jié)果提示PCSK9抑制劑可能在抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中具有潛在的治療前景。

本研究多因素線性回歸分析顯示，PCSK9水平在有心房顫動病史的患者中顯著增高。既往研究顯示炎癥增加心房顫動的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［16］，而PCSK9是重要的促炎因子，PCSK9可能在心房顫動的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，但具體的機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索。此外，越來越多的證據(jù)表明增高的PCSK9水平與心房顫動患者遠(yuǎn)期不良事件相關(guān)，在一項(xiàng)納入682例接受維生素K拮抗劑而無抗血小板治療的心房顫動患者研究中，血漿PCSK9水平與尿11-dh-TxB2（血小板活化的標(biāo)志物）顯著相關(guān)，相比于最低三等分組，PCSK9最高三等分組的心房顫動患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加64%［17］。因此，血漿PCSK9水平可能與心房顫動患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后密切相關(guān)，未來需要更多的研究探索兩者之間的關(guān)系。

尿酸是嘌呤化合物代謝的最終產(chǎn)物，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［18］。在AMI患者中，高尿酸血癥增加了死亡率［19］。本研究結(jié)果顯示，在AMI患者中循環(huán)PCSK9水平與血尿酸水平存在正相關(guān)關(guān)系，在調(diào)整炎癥、血脂等可能的混雜因素后這一關(guān)系依然顯著。既往關(guān)于循環(huán)PCSK9與血尿酸的研究較少，在IMPROVE研究中，納入54～79歲無心血管疾病的歐洲人群的研究顯示循環(huán)PCSK9水平與血尿酸水平無關(guān)。本研究結(jié)果與之相矛盾，可能是由于納入人群不同所致?；A(chǔ)研究顯示尿酸通過多種途徑促進(jìn)動脈粥樣硬化，尿酸可促進(jìn)氧化應(yīng)激以及一氧化氮生成減少，從而導(dǎo)致血管收縮和內(nèi)皮功能紊亂，尿酸還促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生，激活ERK/p38 MAPK級聯(lián)反應(yīng)及PI3K-Akt信號通路等增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，從多方面促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展［20］。PCSK9在炎癥、內(nèi)皮功能紊亂及動脈粥樣硬化過程中均發(fā)揮作用，本研究中兩者的相關(guān)性為進(jìn)一步探索兩者是否在動脈粥樣硬化的發(fā)展中存在協(xié)同作用或共同通路提供可能的線索，未來需要更多的研究以闡明PCSK9與血尿酸之間的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示不同性別血漿PCSK9水平差異明顯，女性PCSK9水平高于男性。這一結(jié)果在大樣本、多種族的一般人群［2］、兒童和青少年受試者［21］以及穩(wěn)定型CAD患者［9］中均保持一致。CAD的臨床表現(xiàn)和預(yù)后方面也存在性別差異，女性因冠心病就診的年齡通常比男性患者大10歲左右，因此合并的共患病負(fù)擔(dān)更重，并發(fā)癥相對男性更多，死亡率也更高［22］。在FOURIER試驗(yàn)中，納入接受他汀治療且LDL-C≥70 mg/dL的動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者，研究顯示evolocumab的療效無性別差異，但此研究中受試者75%以上為男性，女性患者的代表性可能被減弱?？紤]女性AMI患者的不良預(yù)后，結(jié)合PCSK9對動脈粥樣硬化的直接作用，在未來的臨床實(shí)踐中可能需要對高危女性AMI患者采取更積極的措施控制危險(xiǎn)因素、改善預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，AMI患者血漿PCSK9水平與血脂水平無關(guān)。既往研究關(guān)于血漿PCSK9水平與血脂的關(guān)系尚存在爭議。在一項(xiàng)納入漢族居民的研究中，結(jié)果顯示PCSK9水平與TC、TG、LDL-C水平呈正相關(guān)，與HDL-C水平無關(guān)［7］。而在一項(xiàng)納入AMI患者的研究中，血漿PCSK9水平僅與TG相關(guān)，而與LDL-C、TC及HDL-C均未見顯著性關(guān)聯(lián)［11］。有研究顯示AMI患者PCSK9水平升高，而LDL-C卻迅速下降［23］，兩種指標(biāo)在AMI時(shí)的相反變化趨勢可能是導(dǎo)致本研究結(jié)果與既往研究不一致的原因。此外，本研究中服用他汀類藥物的患者比例較高，他汀可顯著升高PCSK9水平［24］。因此，在探討PCSK9水平的影響因素時(shí)，需考慮多種因素對結(jié)果的影響。

本研究中血漿PCSK9水平與病變血管支數(shù)無顯著相關(guān)性，與既往在AMI患者中進(jìn)行的研究結(jié)果一致［25-26］。有多項(xiàng)研究采用Gensini評分評估冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度，結(jié)果顯示在穩(wěn)定型CAD患者［12］及合并家族性高膽固醇血癥（FH）的CAD患者［27］中，循環(huán)PCSK9水平與Gensini評分顯著相關(guān)。一方面，Gensini評分對每支冠狀動脈血管病變狹窄程度進(jìn)行定量評定，相比于冠狀動脈病變血管支數(shù)可以更全面地反映冠狀動脈斑塊負(fù)荷；另一方面，循環(huán)PCSK9水平在AMI急性期顯著增高，AMI患者與穩(wěn)定型CAD患者的循環(huán)PCSK9水平不同也是研究結(jié)果不一致的可能原因之一。

本研究的另一發(fā)現(xiàn)是AMI患者血漿PCSK9水平與心肌梗死類型無顯著相關(guān)性。既往無相關(guān)研究探索PCSK9在不同心肌梗死類型中的水平差異。日本一項(xiàng)大型AMI登記研究顯示，ST段抬高型心肌梗死患者與非ST段抬高型心肌梗死患者的短期和長期死亡率均無明顯差異［28］；但也有其他登記研究的結(jié)果表明，非ST段抬高型心肌梗死患者的遠(yuǎn)期結(jié)局更差，可能由于非ST段抬高型心肌梗死患者更多合并多支血管病變，殘余心肌缺血的可能性更大［29］。因此，相較于心肌梗死類型，對患者進(jìn)行更加全面的危險(xiǎn)因素控制及冠心病二級預(yù)防措施可能是臨床上更加需要關(guān)注的問題。

本研究為橫斷面研究，目前研究結(jié)果的臨床意義尚無法確定，盡管本研究的證據(jù)表明，PCSK9與許多生物學(xué)標(biāo)志物獨(dú)立相關(guān)，但難以確立關(guān)聯(lián)的因果效應(yīng)。

4 小結(jié)

在AMI患者中，性別、心房顫動病史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血尿酸水平與血漿PCSK9水平顯著獨(dú)立相關(guān)。PCSK9與動脈粥樣硬化傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之間的顯著關(guān)系提示循環(huán)PCSK9水平可能是AMI患者危險(xiǎn)分層及治療的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。

作者貢獻(xiàn)：賈佳和劉嘉慧負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、采集、清洗、指標(biāo)檢測、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、繪制圖表和論文起草撰寫；季文君、李寅負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、采集、指標(biāo)檢測；鄭博、王新剛、范芳芳、張龍?zhí)岢鲅芯克悸?，設(shè)計(jì)研究方案，負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，論文修訂；張巖提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，負(fù)責(zé)最終論文版本修訂，并對論文負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

賈佳：https：//orcid.org/00000-0003-1609-4227

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（收稿日期：2024-03-10；修回日期：2024-06-08）

（本文編輯：賈萌萌）