遺傳性出血性毛細血管擴張癥30例臨床特征研究

【摘要】 背景 遺傳性出血性毛細血管擴張癥（HHT）是累及血管的罕見遺傳病，其表現(xiàn)具有臨床異質(zhì)性，關(guān)于其臨床特征的相關(guān)報道較少。目的 通過總結(jié)30例確診HHT患者的臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸，分析該病的臨床特點，提高臨床醫(yī)生對疾病的認識。方法 回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院2012年12月—2023年9月收治的30例HHT病例，分析HHT的臨床特點、治療和轉(zhuǎn)歸。結(jié)果 30例HHT患者中，男8例，女22例；中位起病年齡20.0（10.5，34.0）歲；中位病程19.5（7.8，26.0）年。30例患者均有鼻衄（100.0%），27例（90.0%）有特定部位的皮膚黏膜毛細血管擴張，28例（93.3%）有內(nèi)臟血管受累，包括肝血管畸形24例（80.0%），肺血管畸形15例（50.0%），消化道血管受累

5例（16.7%），腦血管畸形3例（10.0%）。30例患者中，17例（56.7%）合并肺動脈高壓，15例（50.0%）出現(xiàn)缺鐵性貧血。15例進行了基因檢測：單純ACVRL1突變12例，ENG突變2例，其中1例同時存在ACVRL1突變和ENG突變。除常規(guī)對癥治療外，部分患者進行了針對毛細血管擴張的藥物或血管內(nèi)介入治療，大部分患者病情得到改善。結(jié)論 HHT可累及全身多臟器，包括皮膚黏膜及內(nèi)臟血管，內(nèi)臟血管受累中最常累及肝臟血管，腦血管受累相對較少，較易出現(xiàn)肺動脈高壓、缺鐵性貧血并發(fā)癥。對懷疑該病的患者，需要仔細詢問病史、查體，進行內(nèi)臟血管篩查及基因檢測，以早期診斷及治療。

【關(guān)鍵詞】 遺傳性出血性毛細血管擴張癥；臨床特征；血管畸形；并發(fā)癥；治療

【中圖分類號】 R 543.7 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0076

Clinical Manifestations of 30 Patients with Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia

WANG Shihong1，2，LI Jing1*

1.Department of Rheumatology and Clinical Immunology，Peking Union Medical College Hospital/Chinese Academy of Medical Sciences/Peking Union Medical College/National Clinical Research Center for Dermatologic and Immunologic Diseases（NCRC-DID）/Ministry of Science amp; Technology/State Key Laboratory of Complex Severe and Rare Diseases，Peking Union Medical College Hospital/Key Laboratory of Rheumatology and Clinical Immunology，Ministry of Education，Beijing 100730，China

2.Department of Rheumatology and Immunology，Tengzhou Central People's Hospital，Zaozhuang 277500，China

*Corresponding author：LI Jing，Chief physician；E-mail：lijing6515@pumch.cn

【Abstract】 Background Hereditary hemorrhagic telangiectasia（HHT）is a rare genetic disorder that primarily affects the vasculature and exhibits a broad spectrum of clinical manifestations. There is a paucity of detailed literature on its clinical characteristics. Objective This study aims to deepen the understanding of HHT's clinical aspects by documenting the presentations，management，and outcomes of 30 patients diagnosed with the condition，thereby improving recognition and treatment approaches among healthcare professionals. Methods A retrospective review was conducted on 30 HHT cases treated at Peking Union Medical College Hospital from December 2012 to September 2023，focusing on analyzing their clinical features，therapeutic interventions，and follow-up outcomes. Results The study included 8 males and 22 females，with a mean onset age of 20.0 years（range 10.5-34.0 years）and an average disease duration of 19.5 years（range 7.8-26.0 years）. Epistaxis was universally present（100.0%），skin and mucosal telangiectasia were noted in 27 patients（90.0%），and 28（93.3%）exhibited involvement of internal organs，including liver in 24（80.0%），lungs in 15（50.0%），gastrointestinal tract in 5（16.7%），and brain in 3（10.0%）. Additionally，pulmonary hypertension was observed in 17（56.7%）and iron deficiency anemia in 15（50.0%）. Genetic analysis in 15 patients identified ACVRL1 mutations in 12，ENG mutations in 2，and one patient with both. Beyond routine symptomatic care，some patients underwent targeted medical or interventional treatments，with the majority showing clinical improvement. Conclusion HHT is a systemic disorder affecting multiple organs，with frequent liver and occasional brain involvement. It commonly leads to serious complications such as pulmonary hypertension and iron deficiency anemia. Detailed patient history，thorough examinations，targeted screening of visceral vessels，and genetic testing are essential for early diagnosis and effective management in suspected cases.

【Key words】 Hereditary hemorrhagic telangiectasia；Clinical manifestations；Vascular malformations；Complication；Treatment

遺傳性出血性毛細血管擴張癥（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）又稱Rendu-Osler-Weber綜合征，是一種罕見的常染色體顯性遺傳性血管病，其患病率約為1/5 000［1］。HHT有多種致病基因，可導致血管壁發(fā)育和結(jié)構(gòu)異常，全身各級血管均可受累，表現(xiàn)為毛細血管擴張、動靜脈畸形及動脈瘤。目前，國內(nèi)關(guān)于HHT的臨床文獻報道較少，且其臨床表現(xiàn)各異，容易導致漏診誤診，本文回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院2012年12月—2023年9月收治的30例HHT病例，分析HHT的臨床特點、治療和轉(zhuǎn)歸，以協(xié)助臨床醫(yī)生早期識別HHT，提高早期診斷率。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2012年12月—2023年9月北京協(xié)和醫(yī)院確診并住院的HHT患者30例。HHT診斷依據(jù)國際共識診斷標準（Cura?ao診斷標準）［2］：（1）反復自發(fā)性鼻衄；（2）特征部位的毛細血管擴張；（3）內(nèi)臟受累；（4）陽性家族史。符合≥3條者可臨床確診，2條為疑似，0～1條基本可排除。

1.2 資料收集

通過北京協(xié)和醫(yī)院電子病案系統(tǒng)收集患者的相關(guān)資料，包括一般情況（性別、年齡、病程）、臨床表現(xiàn)（鼻衄、皮膚黏膜毛細血管擴張、內(nèi)臟血管受累、缺鐵性貧血、肺動脈高壓、家族史、基因檢測）、治療和轉(zhuǎn)歸。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，不符合正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，計數(shù)資料采用相對數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入30例HHT確診患者，其中男8例（26.7%），女22例（73.3%）；起病年齡3～53歲，中位起病年齡20.0（10.5，34.0）歲；病程1～50年，中位病程19.5（7.8，26.0）年。

2.2 臨床表現(xiàn)

30例患者均有鼻衄（100.0%），27例（90.0%）有特定部位的皮膚黏膜毛細血管擴張，28例（93.3%）有內(nèi)臟血管受累，包括肝血管畸形24例（80.0%），肺血管畸形15例（50.0%），消化道血管受累5例（16.7%），腦血管畸形3例（10.0%）；其中11例（36.7%）患者同時有肝、肺血管受累；消化道血管受累主要累及胃（3例）、十二指腸（1例）及小腸（3例）。30例患者中，17例（56.7%）合并肺動脈高壓，15例（50.0%）出現(xiàn)缺鐵性貧血。15例患者進行了基因檢測，其中單純ACVRL1突變12例，ENG突變2例；其中病例29同時存在ACVRL1突變和ENG突變，患者具體資料及臨床表現(xiàn)見表1。

2.3 治療

大部分患者針對鼻衄、貧血、肺動脈高壓等給予相應(yīng)治療，部分患者進行了針對毛細血管擴張的藥物或血管內(nèi)介入治療。病例1患者反復鼻衄、活動后憋氣，有肝動靜脈瘺、高動力型肺動脈高壓，肝動靜脈瘺范圍廣泛，考慮行單次栓塞效果不明顯，可能需要進行多次介入治療，故首次住院未行肝動靜脈栓塞，予貝伐珠單抗200 mg靜脈輸注，1次/2周，共4次，治療后復查右心導管提示肺動脈壓力降至接近正常，鼻衄頻率較前減少；隨訪2年后患者鼻衄及胸悶、活動后氣促癥狀加重，擬再次評估行貝伐珠單抗治療。病例6患者反復鼻衄，曾行局部鼻腔電凝術(shù)，效果不佳；予貝伐珠單抗治療后，短期鼻衄頻率減少，遂加用沙利度胺，后因療效不明顯，改為西羅莫司治療，患者鼻衄癥狀改善。病例9、病例13患者反復鼻衄，經(jīng)貝伐珠單抗治療后鼻衄頻率及出血程度明顯改善。病例4患者反復鼻衄、肺動靜脈瘺、肺動脈高壓，曾行肺動靜脈瘺栓塞術(shù)，但術(shù)后肺動脈高壓無改善。病例15患者肺動靜脈畸形，經(jīng)肺動靜脈瘺栓塞術(shù)治療后，活動后氣促等癥狀好轉(zhuǎn)，但乏力、活動后胸悶氣促癥狀間斷復發(fā)。24例肝血管受累患者中有10例行肝動脈栓塞術(shù)，其中1例手術(shù)失敗，其余9例術(shù)后活動后氣促、腹脹、乏力等癥狀改善。

2.4 典型病例介紹

病例12，患者中老年男性，有“耳鳴、聽力下降”病史，因“反復鼻衄10余年，加重6個月”門診疑診“系統(tǒng)性血管炎”于2023年6月收住風濕免疫科。查血常規(guī)：白細胞計數(shù)2.9×109/L，血紅蛋白62 g/L，血小板計數(shù)54×109/L；尿常規(guī)：尿蛋白（-）；抗核抗體譜：抗核抗體（ANA）（+）1∶160，抗dsDNA（-），抗核抗原（ENA）（-）；抗中性粒細胞胞漿抗體核周型

（p-ANCA）（+）1∶10，髓過氧化物酶特異性抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（MPO-ANCA）（-），抗蛋白酶3抗體（PR3-ANCA）（-）；鼻竇CT提示鼻竇炎、鼻咽左側(cè)壁軟組織增厚；胸部CT提示雙肺肺大泡、肺血管增多、多發(fā)卵圓形結(jié)節(jié)。入院后仔細詢問病史，患者父親、弟弟、妹妹、女兒、侄子均有反復鼻衄表現(xiàn)，查體發(fā)現(xiàn)雙手及雙足掌面、口唇黏膜、舌面可見毛細血管擴張（圖1）。診斷和鑒別診斷考慮：（1）患者有反復鼻衄、肺部多發(fā)結(jié)節(jié)等表現(xiàn)，伴有耳鳴、聽力下降，需警惕系統(tǒng)性血管炎，但患者無腎臟、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)血管炎表現(xiàn)，僅有p-ANCA陽性，肺部表現(xiàn)不符合典型抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)血管炎，考慮ANCA相關(guān)血管炎診斷依據(jù)不足。（2）患者ANA陽性，無關(guān)節(jié)炎、肌炎、雷諾現(xiàn)象、肢端硬化等表現(xiàn)，結(jié)締組織病診斷依據(jù)不足。（3）患者血常規(guī)異常，完善骨髓相關(guān)檢查后考慮貧血原因為缺鐵性貧血，與長期慢性失血有關(guān)，給予補鐵治療；血小板計數(shù)低可能與反復出血消耗有關(guān)。進一步完善檢查：CT肺血管造影見“雙肺多發(fā)實性結(jié)節(jié)，雙肺下葉部分結(jié)節(jié)與血管關(guān)系密切”；心臟超聲提示“輕度肺高血壓，估測肺動脈壓力39 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）”；肝臟超聲造影見“肝多發(fā)動脈畸形，超聲造影表現(xiàn)考慮合并動-門脈瘺形成，動脈期局部缺血”，符合肝臟遺傳性出血性毛細血管擴張癥超聲表現(xiàn)。根據(jù)患者反復鼻衄、皮膚毛細血管擴張、內(nèi)臟動靜脈畸形及可疑家族史，診斷考慮遺傳性出血性毛細血管擴張癥，進一步完善基因檢測見“ACVRL1 chr12：52310003雜合突變”，診斷HHT明確，給予復方薄荷油滴鼻，保持鼻腔濕潤，患者鼻衄好轉(zhuǎn)，繼續(xù)補鐵對癥治療。

3 討論

HHT最初由SUTTON于1864年描述，后由RENDU、OSLER、WEBER分別進行獨立的詳細描述［3］。HHT常見的基因突變主要有3種：ENG、ACVRL1、SMAD4［4］，這些基因突變可導致血管重塑紊亂及血管壁完整性的破壞，主要表現(xiàn)為毛細血管擴張及動靜脈畸形，并繼發(fā)出血、貧血、心力衰竭、肺動脈高壓等并發(fā)癥。該病臨床表現(xiàn)多樣，患者因起病癥狀不同可能首診于耳鼻喉科、心內(nèi)科、消化科、血液科、肝膽外科、風濕免疫科等各個科室。一項對233例HHT患者進行的問卷調(diào)查研究顯示［5］，患者從發(fā)病到明確診斷HHT存在很長的時間滯后，平均經(jīng)過近30年時間，在此期間，有22例患者出現(xiàn)了嚴重并發(fā)癥（如腦膿腫、腦卒中、癲癇、肺出血、消化道出血、高輸出量心力衰竭等）。因此提高醫(yī)生對HHT的認識至關(guān)重要。

復發(fā)性鼻衄是HHT常見的臨床表現(xiàn)之一，研究提示50%患者在兒童時期即出現(xiàn)鼻衄，這種情況隨著年齡增長而增加，最終95%的HHT患者會出現(xiàn)復發(fā)性鼻衄［6］。本文30例患者均有反復鼻衄癥狀，起病時鼻衄癥狀可能比較輕微，容易被忽視，出血的臨床癥狀在成年后可能會變得比較明顯，并繼發(fā)缺鐵性貧血。而鼻衄可由鼻部疾病引起，也可由全身性疾病引起。有些反復鼻衄的患者可能會首先就診于耳鼻喉科，容易被漏診。

高達90%的HHT患者可出現(xiàn)皮膚和黏膜毛細血管擴張［7］，年輕時即可出現(xiàn)，可隨年齡增長而進展。常累及面部、口腔黏膜、舌、牙齦、唇、結(jié)膜、軀干、手臂和手指。本研究中患者的毛細血管擴張主要見于舌、唇、口腔黏膜、軀干及四肢遠端。對懷疑HHT的患者進行仔細地查體很重要。CREST綜合征、皮肌炎、肝硬化等也可引起多發(fā)的毛細血管擴張，但其一般不會引起內(nèi)臟血管的畸形，無相關(guān)家族史。

內(nèi)臟動靜脈畸形常見于肺、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)（顱腦、脊髓）、消化道，有些患者可能無癥狀，直到出現(xiàn)肺動脈高壓、高輸出量心力衰竭、腦出血、消化道出血等并發(fā)癥才就診。文獻報道至少50% HHT患者會發(fā)生肺動靜脈畸形，超過70% HHT患者發(fā)生肝動靜脈畸形，有10% HHT患者可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累［7］。本研究中有24例肝血管受累，15例肺血管受累，3例腦血管受累患者。盡管肝臟受累的發(fā)生率很高，但有報道不超過8%的肝血管異?；颊邥霈F(xiàn)有癥狀的肝病，主要表現(xiàn)為高輸出量心力衰竭、門靜脈高壓或膽道疾病［8］。除了內(nèi)臟動靜脈畸形外，國外少數(shù)病例報告HHT患者會出現(xiàn)胸主動脈擴張或動脈瘤［9-10］，而且SMAD4基因突變有增加HHT胸主動脈擴張的風險［11］。我國也有HHT合并主動脈竇瘤的報告［12］。HHT的血管病變可表現(xiàn)為多種形式，因此需與引起血管病變的其他疾病鑒別。有些HHT患者容易被誤診為系統(tǒng)性血管炎：系統(tǒng)性血管炎可引起不同大小血管的病變，例如大動脈炎可引起血管壁增厚、僵硬，引起管腔狹窄、閉塞或擴張，但常合并發(fā)熱、乏力等全身癥狀，可出現(xiàn)紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標異常升高，需與HHT相鑒別。

肺動脈高壓逐漸被認作為HHT的重要并發(fā)癥，SOPE?A等［13］發(fā)現(xiàn)29例HHT住院患者的肺動脈高壓患病率為31%；也有研究報道44例HHT患者中有9例（20.5%）經(jīng)心臟超聲發(fā)現(xiàn)肺動脈壓升高，其中7例發(fā)現(xiàn)了ACVRL1基因突變［14］。這些肺動脈高壓患者可能沒有明顯的臨床表現(xiàn)，建議HHT患者完善心臟超聲時常規(guī)進行肺動脈壓的估測，以便早期發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓。本研究中肺動脈高壓患者比例較高，可能與入組患者均為住院患者有關(guān)（選擇偏倚）。HHT相關(guān)性肺動脈高壓的病因可能主要為兩方面：肝臟動靜脈瘺造成左向右分流、導致肺血流量增加，以及HHT直接導致的肺血管重塑［15］。本研究中17例肺動脈高壓患者，有13例（76.5%）合并肝動靜脈畸形，其中8例患者經(jīng)右心導管檢測后考慮其肺動脈高壓的病因可能與肝動靜脈畸形有關(guān)。HHT單純的肺動脈高壓表型很難與一般人群的肺動脈高壓區(qū)分。系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病，左心疾病、阻塞性肺疾病、藥物和毒物等均可引起肺動脈高壓，可根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、自身抗體、心臟超聲等檢查相鑒別。

HHT是由編碼參與轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）/人骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信號通路蛋白的基因發(fā)生突變所致，包括ENG、ACVRL1和SMAD4。這些突變基因影響TGF-β/BMP信號通路的正常傳導，抑制正常的內(nèi)皮細胞增殖及平滑肌細胞分化，影響血管重塑，破壞血管的完整性，并導致血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平升高［7，16］。有研究發(fā)現(xiàn)，如果嚴格按照Cura?ao標準進行診斷，96.1% HHT患者與ACVRL1、ENG這兩個基因突變有關(guān)［17］。在不同地區(qū)，HHT患者ACVRL1和ENG基因突變所占比例有所差異。美國和西歐確診的HHT患者中ACVRL1基因突變占37%，ENG基因突變占61%［18］；而我國HHT患者以ACVRL1基因突變?yōu)橹鳎珹CVRL1基因突變患者與ENG突變患者比例約為2.4∶1［19］。HHT根據(jù)突變基因可分為不同類型：ENG基因突變者為HHT1，肺及腦動靜脈畸形多見于此型；ACVRL1基因突變者為HHT2，肝動靜脈畸形、鼻衄及肺動脈高壓多見于此型［20］。不同的基因突變表型HHT患者常累及的器官不同，因此推薦對臨床確診HHT的患者行診斷性基因檢測，以確定致病基因，有利于對其親屬進行HHT相關(guān)評估，以利診斷。HHT患者的臨床表現(xiàn)可能隨年齡增長逐漸顯現(xiàn)，對于不符合臨床診斷標準、懷疑HHT的患者，進行基因檢測非常必要。

HHT目前無根治的方法，主要為對癥治療及多學科聯(lián)合治療。對于鼻衄患者要注意局部保濕，如仍出血可考慮口服氨甲環(huán)酸治療；如仍無效可考慮給予局部消融手術(shù)治療，如激光治療等［21］；如合并缺鐵性貧血，注意補鐵治療，貧血較重者可輸注紅細胞。合并肺動脈高壓、心力衰竭者，可予藥物對癥治療；對于肝動靜脈畸形引起的肺動脈高壓，可考慮處理肝臟血管畸形，由于HHT為先天性疾病，行動靜脈畸形手術(shù)治療后仍可能出現(xiàn)畸形血管再生，需要反復處理畸形血管。HHT可導致VEGF升高，因此抗血管生成藥物對HHT有一定療效：有研究顯示貝伐珠單抗可改善肝動靜脈畸形引起的高輸出量心力衰竭，推遲原位肝移植的時間［22］；也有研究發(fā)現(xiàn)，86%全身使用貝伐珠單抗治療的HHT患者，胃腸道出血和/或鼻衄以及貧血得到顯著改善，不良事件發(fā)生率低［23］。本研究中，使用貝伐珠單抗治療，對鼻衄、肺動脈高壓也有明顯的改善，但在有些患者中作用持續(xù)時間較短，因此可能需要重復使用、維持療效。有多項研究顯示沙利度胺可抑制VEGF表達，誘導血管成熟，可改善HHT的鼻衄癥狀，提高血紅蛋白水平［24-25］，但需要注意不良反應(yīng)，如頭暈、嗜睡、周圍神經(jīng)病變等［26］。也有研究發(fā)現(xiàn)他克莫司或西羅莫司可能通過重新激活改變的BMP9/10信號通路改善HHT患者的鼻衄、皮膚毛細血管擴張及貧血［27］。

綜上所述，HHT可累及全身多臟器，癥狀隨年齡增長及病情發(fā)展而不同。當患者以某單一癥狀就診時，?？漆t(yī)師可能會僅針對該癥狀進行治療，而忽略其他系統(tǒng)癥狀。當懷疑HHT時需要仔細地詢問病史和查體，包括采集家族遺傳病史，進行常規(guī)的內(nèi)臟血管病變篩查，必要時完善基因檢測以明確診斷，盡早對疾病進行評估和治療，以減少并發(fā)癥的發(fā)生。

作者貢獻：王士洪負責病例收集和整理、撰寫論文；李菁設(shè)計研究方案，負責文章的質(zhì)量控制和審校。

本文無利益沖突。

王士洪：https：//orcid.org/0009-0008-3608-8303

李菁：https：//orcid.org/0000-0003-2504-1629

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（收稿日期：2024-03-04；修回日期：2024-05-05）

（本文編輯：鄒琳）