陣發(fā)性心房顫動病人術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險模型的構(gòu)建及血清PTX3、adropin和sST2表達(dá)的預(yù)測價值

摘要 目的：分析陣發(fā)性心房顫動病人血清正五聚蛋白-3（PTX3）、可溶性生長刺激表達(dá)因子2（sST2）、adropin表達(dá)水平與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系，并建立預(yù)測陣發(fā)性心房顫動病人術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖模型。方法：選取2020年1月—2021年1月于我院診治的120例陣發(fā)性心房顫動病人作為建模組，其中復(fù)發(fā)組（35例）、未復(fù)發(fā)組（85例）。另納入2021年2月—2022年2月診治的120例陣發(fā)性心房顫動病人為驗證組，其中復(fù)發(fā)組（32例）、未復(fù)發(fā)組（88例）。應(yīng)用Logistic回歸模型分析術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。應(yīng)用R軟件建立預(yù)測陣發(fā)性心房顫動病人術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖模型并進(jìn)行驗證，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析該模型預(yù)測建模組、驗證組術(shù)后復(fù)發(fā)的效能。結(jié)果：復(fù)發(fā)組心電圖f波類型以細(xì)波為主，血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、PTX3、sST2水平高于未復(fù)發(fā)組，血清adropin水平低于未復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，心電圖f波類型及血清hs-CRP、NT-proBNP、PTX3、adropin、sST2均是術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的影響因素（P＜0.05）。ROC曲線分析顯示，血清PTX3、adropin、sST2預(yù)測術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.781［95%CI（0.691，0.872）］、0.785［95%CI（0.690，0.881）］、0.757［95%CI（0.670，0.845）］。列線圖模型預(yù)測建模組與驗證組的一致性指數(shù)（C-index）分別為0.843和0.816。校準(zhǔn)曲線顯示該模型預(yù)測建模組與驗證組陣發(fā)性心房顫動病人術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險均具有良好的區(qū)分度、精準(zhǔn)度。ROC曲線分析顯示，建模組、驗證組預(yù)測術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的AUC分別為0.846［95%CI（0.775，0.917）］，0.830［95%CI（0.755，0.905）］，高于血清PTX3、adropin、sST2單獨預(yù)測（P＜0.05）。結(jié)論：陣發(fā)性心房顫動病人血清PTX3、adropin、sST2是術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，基于術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素建立的列線圖模型可預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)。

關(guān)鍵詞 陣發(fā)性心房顫動；正五聚蛋白-3；可溶性生長刺激表達(dá)因子2；adropin；術(shù)后復(fù)發(fā)；列線圖模型

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.14.026

陣發(fā)性心房顫動是臨床常見的心律失常，射頻導(dǎo)管消融術(shù)是常用的治療方案，但復(fù)發(fā)率較高，約45%的病人術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限［1］。目前，尚無有效的治療方案可預(yù)防復(fù)發(fā)，故評估復(fù)發(fā)風(fēng)險、干預(yù)復(fù)發(fā)具有重要的臨床意義［2］。有研究表明，陣發(fā)性心房顫動復(fù)發(fā)可能與炎癥反應(yīng)、纖維化密切相關(guān)，大量炎性因子釋放進(jìn)一步損傷心房肌細(xì)胞，進(jìn)而增加心房顫動的發(fā)生風(fēng)險［3］。正五聚蛋白-3（pentraxin 3，PTX3）、可溶性生長刺激表達(dá)因子2（sST2）、adropin均在陣發(fā)性心房顫動病人體內(nèi)異常表達(dá)，參與疾病的發(fā)生、發(fā)展，對預(yù)后評估具有一定的預(yù)測價值［4-6］。血清指標(biāo)波動較大，且易受到其他因素（伴隨疾病、生理狀態(tài)、藥物等）影響，出現(xiàn)假陽性或假陰性，影響臨床預(yù)測效能，因此，提高陣發(fā)性心房顫動病人術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測價值具有重要的臨床意義。列線圖模型是廣泛應(yīng)用于臨床的預(yù)測模型，如預(yù)測顱腦損傷術(shù)后并發(fā)肺部感染風(fēng)險等［7］，列線圖模型通過整合臨床事件相關(guān)的影響因素，可提高個體化預(yù)測臨床事件風(fēng)險的效能。本研究將基于陣發(fā)性心房顫動病人術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響因素建立列線圖模型，以期為高風(fēng)險病人制定術(shù)后防治方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年1月于我院診治的120例陣發(fā)性心房顫動病人作為建模組，其中復(fù)發(fā)組（35例）、未復(fù)發(fā)組（85例）。另納入2021年2月—2022年2月診治的120例陣發(fā)性心房顫動病人為驗證組，其中復(fù)發(fā)組（32例）、未復(fù)發(fā)組（88例）。本研究已獲得我院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合陣發(fā)性心房顫動的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，經(jīng)過12導(dǎo)聯(lián)心電圖、動態(tài)心電圖、病史確診為心房顫動，7 d內(nèi)藥物、自行或電復(fù)律轉(zhuǎn)為竇性心律；年齡≥18歲；均接受心房顫動射頻消融術(shù)治療；病歷資料完整，病人知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：近期接受過外科手術(shù)；先天性心臟病、瓣膜性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、心包炎、心肌炎等心血管疾??；原因不明的心房顫動；惡性腫瘤，嚴(yán)重肝、腎功能不全；凝血功能異常、免疫系統(tǒng)疾病等。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

收集病人臨床資料，包括性別、年齡、伴隨疾病、血脂、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、術(shù)前血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、心電圖f波類型（粗波、細(xì)波）、用藥情況等。

病人在射頻消融術(shù)前抽取外周肘靜脈血4 mL，靜置1 h，以3 000 r/min（離心半徑12 cm）離心10 min，分離獲取上清液，保存于－80 ℃冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清PTX3、adropin和sST2水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.2.2 治療及隨訪

所有病人均接受射頻消融治療，電解剖標(biāo)測引導(dǎo)肺靜脈隔離，在三維電解剖標(biāo)測系統(tǒng)（CARTO）引導(dǎo)下進(jìn)行左房三維結(jié)構(gòu)建殼，雙側(cè)肺靜脈完全隔離提示手術(shù)成功。手術(shù)前及手術(shù)后3個月內(nèi)使用抗凝藥物治療，并根據(jù)心房顫動卒中風(fēng)險評分系統(tǒng)（CHA2DS2-VASc）指導(dǎo)抗凝治療。

病人術(shù)后接受隨訪，術(shù)后1個月、3個月內(nèi)入院復(fù)診，接受24 h動態(tài)心電圖檢查。術(shù)后3個月內(nèi)在未使用抗心律失常藥的情況下未發(fā)生心房顫動、房性心動過速發(fā)作等，表明治療成功；術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生持續(xù)時間＞30 s的心房顫動、心房撲動或房性心動過速，判定為復(fù)發(fā)［8］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素 Logistic 回歸分析，明確經(jīng)射頻消融術(shù)治療陣發(fā)性心房顫動病人3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

危險因素引R軟件（Microsoft open R 3.5.1）rms程序包用于繪制列線圖，將所有危險因素評分相加，所得總分對應(yīng)概率即為列線圖模型預(yù)測術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的概率，得分越高表明再入院風(fēng)險越高。列線圖模型的驗證：采用Bootstrap法對列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗證（重復(fù)抽樣1 000次）。采用Harrell′s Cstatistic計算一致性指數(shù)（C-index），并評估模型區(qū)分度。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析列線圖模型對建模組、驗證組的預(yù)測效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 建模病人復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組臨床資料比較

復(fù)發(fā)組心電圖f波類型以細(xì)波為主，血清hs-CRP、NT-proBNP、PTX3、sST2水平高于未復(fù)發(fā)組，血清adropin水平低于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。詳見表1。

2.2 術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析

以術(shù)后3個月內(nèi)是否復(fù)發(fā)作為因變量（是＝1，否＝0），將單因素分析中差異統(tǒng)計學(xué)有意義的變量作為自變量（心電圖f波類型及血清hs-CRP、NT-proBNP、PTX3、adropin、sST2），其中心電圖f波類型賦值細(xì)波＝1，粗波＝0，其余連續(xù)變量均以實際值賦值。Logistic 回歸分析顯示：心電圖f波類型及血清hs-CRP、NT-proBNP、PTX3、adropin、sST2均是術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的影響因素（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 血清PTX3、adropin、sST2預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的效能

ROC曲線分析顯示：血清PTX3、adropin、sST2預(yù)測術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的截斷值分別為6.48 ng/mL、34.86 ng/L、30.28 ng/mL，ROC曲線下面積（AUC）分別為0.781［95%CI（0.691，0.872）］，0.785［95%CI（0.690，0.881）］，0.757［95%CI（0.670，0.845）］，敏感度分別為86.5%、73.0%、75.7%，特異度分別為68.2%、82.4%、69.4%。詳見圖1。

2.4 列線圖預(yù)測模型的建立

應(yīng)用R軟并基于心電圖f波類型及血清hs-CRP、NT-proBNP、PTX3、adropin、sST2建立預(yù)測術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的列線圖模型。結(jié)果顯示，心電圖f波類型細(xì)波為11.6分；hs-CRP為4 mg/L，得分為0分，在此基礎(chǔ)上每增加4 mg/L，得分增加7.26分；NT-proBNP每增加100 pg/mL，得分增加10.8分；PTX3每增加4 ng/mL，得分增加12分；adropin為80 ng/L，得分為0分，在此基礎(chǔ)上每降低20 ng/L，得分增加9.2分；sST2每增加20 ng/mL，得分增加10.7分。詳見圖2。每個變量對應(yīng)列線圖相應(yīng)變量軸上的相應(yīng)點，以該點做變量軸的垂直線對應(yīng)至上方評分標(biāo)尺，得到該變量得分，各變量得分相加，總分對應(yīng)在預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險軸上的點，即為病人術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。

2.5 預(yù)測術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖模型驗證

對列線圖預(yù)測模型進(jìn)行內(nèi)部、外部驗證，列線圖模型預(yù)測建模組與驗證組的C-index分別為0.843和0.816。校準(zhǔn)曲線顯示，該模型預(yù)測建模組與驗證組陣發(fā)性心房顫動病人術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險均具有良好的區(qū)分度、精準(zhǔn)度。建模組的AUC為0.846［95%CI（0.775，0.917）］，敏感度為85.7%，特異度為80.4%，驗證組的AUC為0.830［95%CI（0.755，0.905）］，敏感度為88.6%，特異度為67.4%。詳見圖3。

3 討 論

隨著人口進(jìn)入老齡化，陣發(fā)性心房顫動發(fā)病率呈增長趨勢，且致死率、致殘率較高，心房顫動使心力衰竭發(fā)生風(fēng)險增加3倍，腦卒中風(fēng)險增加5倍［9］。盡管射頻導(dǎo)管消融術(shù)是安全有效的治療方法，但術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險已成為臨床面臨的重要挑戰(zhàn)，篩選陣發(fā)性心房顫動復(fù)發(fā)的預(yù)測因素、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險是首要解決的難題。陣發(fā)性心房顫動的發(fā)生、發(fā)展與炎癥反應(yīng)、心肌纖維化密切相關(guān)，其中血清炎性因子可調(diào)控疾病進(jìn)展，且血液樣本具有取樣方便、檢測快速等特點，在臨床診治中選取合適的血清因子作為檢測指標(biāo)已成為評估陣發(fā)性心房顫動進(jìn)展、預(yù)測預(yù)后的重要依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，建模組中120例病人術(shù)后復(fù)發(fā)35例，其中復(fù)發(fā)組心電圖f波類型以細(xì)波為主，血清hs-CRP、NT-proBNP水平高于未復(fù)發(fā)組。進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示，心電圖f波類型及血清hs-CRP、NT-proBNP均是術(shù)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)的影響因素（P＜0.05）。hs-CRP為急性時相反應(yīng)蛋白，陣發(fā)性心房顫動病人心房肌處于異常炎癥狀態(tài)，C反應(yīng)蛋白通過激活補體系統(tǒng)介導(dǎo)細(xì)胞因子、內(nèi)皮黏附因子等表達(dá)，放大心房局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損傷心房肌細(xì)胞。相關(guān)研究表明，血清hs-CRP水平與心房顫動發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)，hs-CRP水平越高提示炎癥反應(yīng)越強烈，心房肌損傷越嚴(yán)重提示復(fù)發(fā)風(fēng)險越高［10-11］。既往研究已證實，NT-proBNP是陣發(fā)性心房顫動病人術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素，且心房顫動時心房節(jié)律變化誘導(dǎo)心房肌細(xì)胞大量分泌NT-proBNP，因此，血清NT-proBNP可預(yù)測心房顫動發(fā)生，評估術(shù)后情況［12］。陣發(fā)性心房顫動病人左心房電解剖發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為傳導(dǎo)減慢、電壓下降，當(dāng)左心房發(fā)生電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)心電圖易產(chǎn)生細(xì)小碎裂的f波，且波形越纖細(xì)振幅越低，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險越高［13］。

PTX3屬于促炎因子，可激活核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB信號通路，介導(dǎo)下游炎性因子大量分泌，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的級聯(lián)放大［14］；adropin屬于抗炎因子，通過上調(diào)過氧化物酶體增殖產(chǎn)物γ受體，抑制炎癥反應(yīng)［15］；sST2為心肌纖維化的重要指標(biāo)，可介導(dǎo)結(jié)構(gòu)重構(gòu)，引起成纖維細(xì)胞增殖、炎癥、凋亡［16］。上述3種因子在陣發(fā)性心房顫動病人體內(nèi)處于異常表達(dá)狀態(tài)，且表達(dá)水平與心房重構(gòu)、術(shù)后復(fù)發(fā)密切關(guān)聯(lián)，對疾病診治、預(yù)后評估具有指導(dǎo)意義。本研究單因素、多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清PTX3、adropin、sST2是術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，其中PTX3、sST2為危險因素，adropin為保護因素。PTX3與C反應(yīng)蛋白均屬于正五聚蛋白家族，可靈敏反映炎癥反應(yīng)程度，其中炎癥狀態(tài)下血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及炎性細(xì)胞大量分泌PTX3，并激活炎癥信號通路。馮慧瓊等［17］研究顯示，PTX3在心房顫動病人體內(nèi)處于高表達(dá)狀態(tài)，可能增加病人不良預(yù)后風(fēng)險。sST2可促進(jìn)心肌纖維化，激活炎癥反應(yīng)、氧化反應(yīng)，從而增加鈣通道及減少鈉通道，導(dǎo)致電重構(gòu)，同時左心房纖維化引起心房重構(gòu)，楊華等［18］研究顯示，sST2高表達(dá)可增加射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。adropin通過誘導(dǎo)一氧化氮合酶的表達(dá)，抑制腫瘤干擾因子-α、白細(xì)胞介素-6等促炎因子的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)。Elliott等［19］研究顯示，心房重構(gòu)病人血清adropin水平低表達(dá)，屬于心房重構(gòu)的保護因子；王金花等［20］研究表明，adropin作為心房顫動病人心房重構(gòu)病變的保護因子，可延緩心房重構(gòu)進(jìn)程。

目前，列線圖模型已廣泛應(yīng)用于評估臨床事件風(fēng)險，通過定量化、圖形化處理Logistic回歸分析的影響因素，個性化預(yù)測疾病發(fā)病風(fēng)險，對治療方案的制定具有重要的臨床價值。本研究應(yīng)用R軟件建立了預(yù)測陣發(fā)性心房顫動病人術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖模型，以陣發(fā)性心房顫動病人為例，心電圖f波類型為細(xì)波，得分11.6分，hs-CRP為12 mg/L，得分14.52分，NT-proBNP為300 pg/mL，得分30.24分，PTX3為8 ng/mL，得分24分，adropin為40 ng/L，得分18.4分，sST2為40 ng/mL，得分21.4分，總得分為120.16分，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險約為68%。并對列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部、外部驗證，結(jié)果顯示，建模組與驗證組的C-index分別為0.843和0.816，表明建立的列線圖模型預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)發(fā)生與實際情況一致性較好；該模型預(yù)測建模組、驗證組術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC（約為0.8）高于血清PTX3、adropin、sST2單獨預(yù)測，表明該列線圖模型可有效預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)情況。本研究基于Logistic多因素分析建立的列線圖模型具有良好的準(zhǔn)確度、區(qū)分度，根據(jù)每例陣發(fā)性心房顫動病人的影響因素列線圖評分進(jìn)一步預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的發(fā)生風(fēng)險，具有良好的預(yù)測價值。本研究存在一定的局限性：屬于單中心研究，納入樣本量有限，統(tǒng)計學(xué)分析可能存在一定程度的偏倚，需擴大樣本量論證列線圖模型的預(yù)測效能。

綜上所述，陣發(fā)性心房顫動病人血清PTX3、adropin、sST2是術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，基于術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素建立的列線圖模型可預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)。

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（收稿日期：2023-02-05）

（本文編輯薛妮）

基金項目 邢臺市科技局重點研發(fā)計劃項目（No.2021ZC107）

作者單位 邢臺市第三醫(yī)院（河北邢臺" 054000），E-mail：lzl7364@163.com

引用信息 李振蓮，史蘇娜，楊柳，等.陣發(fā)性心房顫動病人術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險模型的構(gòu)建及血清PTX3、adropin和sST2表達(dá)的預(yù)測價值［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（14）：2634-2638.