益氣養(yǎng)陰、活血化痰解毒中藥對不穩(wěn)定型心絞痛病人細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3信號通路的影響

摘要 目的：探討益氣養(yǎng)陰、活血化痰解毒中藥對不穩(wěn)定型心絞痛病人炎癥指標(biāo)、細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（SOCS3）的影響。方法：將60例不穩(wěn)定型心絞痛病人隨機(jī)分為中藥組與對照組，兩組均給予西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療，中藥組在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰、活血化痰解毒中藥。兩組均治療2周。治療2周后，比較兩組治療前后心絞痛積分、中醫(yī)主癥積分、血瘀證積分、血脂、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、SOCS3；之后每3個月門診或電話隨訪1次，觀察兩組生存質(zhì)量、終點(diǎn)發(fā)生情況。結(jié)果：與治療前比較，兩組治療后心絞痛積分、中醫(yī)主癥積分、血瘀證積分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與對照組比較，中藥組心絞痛積分、中醫(yī)主癥積分、血瘀證積分治療前后差值升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前比較，兩組治療后總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前比較，兩組治療后hs-CRP降低，SOCS3水平升高，且中藥組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。中藥組心絞痛癥狀總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（86.67%與66.67%，P＜0.05）。結(jié)論：在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰活血化痰解毒中藥可改善不穩(wěn)定型心絞痛病人臨床癥狀，降低hs-CRP，升高SOCS3水平，其機(jī)制可能與調(diào)控SOCS3信號通路有關(guān)。

關(guān)鍵詞 不穩(wěn)定型心絞痛；益氣養(yǎng)陰、活血化痰解毒中藥；炎癥指標(biāo)；細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.14.024

不穩(wěn)定型心絞痛是臨床常見的心血管疾病，可發(fā)展為急性心肌梗死，嚴(yán)重危害病人的生命安全與生活質(zhì)量。目前已有西醫(yī)臨床指南作為規(guī)范化診療方案，仍存在生活質(zhì)量下降、藥物不良反應(yīng)等問題，細(xì)胞因子介導(dǎo)的Janus激酶（JAK）/信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT）信號通路可增加心血管事件的風(fēng)險，細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（SOCS3）具有負(fù)性調(diào)控作用，冠心病的炎癥反應(yīng)與SOCS3密切相關(guān)［1］。益氣養(yǎng)陰、活血化痰解毒中藥由黃精、當(dāng)歸、三七、瓜蔞皮、甘松、黃連組成，前期研究表明，其對血管內(nèi)皮有保護(hù)作用［2］，可抗心肌缺血，改善心絞痛病人的臨床癥狀［3］。臨床是否存在具有調(diào)節(jié)血脂、降低炎癥指標(biāo)，從而改善不穩(wěn)定型心絞痛病人預(yù)后呢？本研究針對這一問題，采用隨機(jī)對照研究觀察益氣養(yǎng)陰活血化痰解毒中藥治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效及其對炎癥指標(biāo)、SOCS3的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1）不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照第9版《內(nèi)科學(xué)》［4］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為不穩(wěn)定型心絞痛；年齡40～75歲；所有病人均簽署知情同意書；中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛、痰濁瘀毒內(nèi)阻證。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死急性發(fā)作；患感染性疾病在1個月內(nèi)；已知的腎功能不全，血肌酐＞221 μmol/L或腎小球?yàn)V過率＜30 mL/min；肝功能異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）超過正常值的3倍；嚴(yán)重心力衰竭病人，射血分?jǐn)?shù)＜35%；合并風(fēng)濕免疫、血液系統(tǒng)等疾??；惡性腫瘤；器官移植；參加臨床其他試驗(yàn)；懷孕或哺乳期婦女。4）脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)：病人未按要求服用試驗(yàn)藥物，研究中失訪，影響臨床療效或安全性判定；研究過程中因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥而中止研究。

1.2 一般資料

選取2019年1月—2020年2月無錫中醫(yī)醫(yī)院心血管內(nèi)科的住院病人，采用隨機(jī)對照方法。使用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件將60例病人隨機(jī)分為對照組與中藥組。對照組30例，男21例，女9例，43～75（61.94±8.41）歲；中藥組30例，男23例，女7例，年齡42～73（61.24±9.86）歲。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意開展。

1.3 治療方法

對照組：按臨床指南給予西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療，包括抗心絞痛、抗血小板聚集、他汀類藥物等治療；有合并癥如心力衰竭、心律失常等，給予對癥處理。中藥組：在對照組基礎(chǔ)上給予益氣養(yǎng)陰、活血化痰解毒中藥顆粒劑，由黃精20 g，當(dāng)歸10 g，三七10 g，瓜蔞皮10 g，甘松10 g，黃連3 g組成，每日1劑。兩組均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1）臨床癥狀觀察：心絞痛［心絞痛發(fā)作次數(shù)（0分：無；2分：每周發(fā)作1～6次；4分：每日發(fā)作1～3次；6分：每日發(fā)作4次以上）；持續(xù)時間（0分：無；2分：每次疼痛持續(xù)＜5 min；4分：每次疼痛持續(xù)5～10 min；6分：每次疼痛持續(xù)＞10 min）；疼痛程度（0分：無；2分：發(fā)作時休息后即緩解；4分：發(fā)作時需藥物治療，緩解后可繼續(xù)正?；顒?；6分：發(fā)作頻繁，影響日常生活活動）；硝酸甘油用量（0分：無；2分：每周服用1～4片；4分：每周服用5～9片；6分：每周服用10片以上）］，分別在治療前和治療后進(jìn)行積分。中醫(yī)主癥包括胸痛（按胸痛無、輕、中、重分別計(jì)0、3、6、9分）；胸悶（按胸悶無、輕、中、重分別計(jì)0、3、6、9分）；氣短（按癥狀無、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分）；心悸（按癥狀無、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分），分別在治療前和治療后進(jìn)行積分。血瘀證分別在治療前和治療后進(jìn)行積分，包括舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、口唇紫暗、舌下絡(luò)脈曲張、脈澀或結(jié)代，根據(jù)嚴(yán)重程度分別按照0、1、2、3分進(jìn)行賦值，積分越高提示血瘀證越嚴(yán)重。2）心電圖及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：肝腎功能、血脂、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、SOCS-3。3）安全性觀察：觀察病人服藥期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，記錄發(fā)生時間，評估嚴(yán)重程度，同時復(fù)查心電圖、血常規(guī)、肝、腎功能等。4）終點(diǎn)指標(biāo)：主要終點(diǎn)指標(biāo)包括心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、需要行血運(yùn)重建（包括冠狀動脈搭橋術(shù)）、心絞痛病情不穩(wěn)定再住院。

1.5 心絞痛癥狀療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］制定。顯效：病人體征、臨床癥狀均明顯改善，心絞痛積分減少＞70%；有效：病人體征、臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)，心絞痛積分減少50%～70%；無效：病人體征、臨床癥狀未改善，心絞痛積分減少＜50%；加重：病人體征、臨床癥狀均加重，心絞痛積分增加。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。對各組數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后心絞痛、中醫(yī)主癥、血瘀證積分比較

與治療前比較，兩組治療后心絞痛、中醫(yī)主癥、血瘀證積分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與對照組比較，中藥組心絞痛、中醫(yī)主癥、血瘀證積分治療前后差值升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 兩組治療前后血脂水平比較

與治療前比較，兩組治療后TC、LDL-C均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組治療前后hs-CRP、SOCS3水平比較

與治療前比較，兩組治療后hs-CRP降低，SOCS3水平升高，且中藥組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組心絞痛癥狀療效比較

兩組心絞痛癥狀總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療過程中，對照組出現(xiàn)1例ALT、AST輕度升高，未超過正常值的3倍，經(jīng)他汀類藥物調(diào)整和保肝治療后肝功能恢復(fù)正常，其余病人未發(fā)生明顯異常。

3 討 論

李七一教授根據(jù)現(xiàn)代社會生活方式的變化，深入探討不穩(wěn)定型心絞痛的病因病機(jī)，提出“氣陰兩虛、痰瘀毒痹阻”是不穩(wěn)定型心絞痛的病機(jī)，遵循“標(biāo)本兼治”的基本原則，確立了“益氣養(yǎng)陰、活血化痰解毒”是不穩(wěn)定型心絞痛的重要治法［6］。

本研究采用的益氣養(yǎng)陰、活血化痰解毒中藥是由黃精、當(dāng)歸、三七、瓜蔞皮、甘松、黃連組成，方中黃精為君藥；當(dāng)歸補(bǔ)血活血，補(bǔ)中有行、補(bǔ)而不滯，三七活血化瘀通脈，共為臣藥。取自補(bǔ)氣生血的代表方當(dāng)歸補(bǔ)血湯，黃精替代黃芪，符合不穩(wěn)定型心絞痛“氣陰虧虛為本”的病機(jī)特點(diǎn)；瓜蔞皮清熱化痰、寬胸理氣，為佐藥；甘松理氣止痛、醒脾健胃，為使藥；黃連清熱燥濕解毒，與瓜蔞皮、三七同用，活血化痰、清熱解毒，符合不穩(wěn)定型心絞痛“痰濁瘀毒痹阻為其標(biāo)”的病機(jī)特點(diǎn)，綜觀全方，攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本兼顧，補(bǔ)而不滯，攻而不峻，共奏益氣養(yǎng)陰、活血化痰解毒之功。

由細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，SOCS3可對JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行特異性抑制及細(xì)胞因子通路調(diào)控［7］。Zheng等［8］研究表明，與炎癥有關(guān)的腫瘤壞死因子和SOCS3可作為診斷冠心病或缺血性腦卒中的生物標(biāo)志物，冠心病和缺血性腦卒中病人SOCS3表達(dá)水平高于正常人群。Nohara等［9］研究顯示，與野生鼠比較，心臟SOCS3基因敲除鼠在缺血導(dǎo)致的STAT3活性方面作用強(qiáng)烈持久，隨著缺血再灌注，缺血預(yù)適應(yīng)明顯縮小了SOCS3基因敲除鼠心肌梗死面積，增加了STAT3的磷酸化；逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）分析顯示SOCS3基因敲除鼠在缺血后抗凋亡和生存活化因子增強(qiáng)（SAFE）通路相關(guān)基因表達(dá)明顯增加。心肌缺血再灌注后需預(yù)防心肌損傷，心肌SOCS3缺陷與缺血預(yù)適應(yīng)有很好的協(xié)同作用，表明SOCS3是心肌缺血預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)的心肌保護(hù)的抑制劑。

hs-CRP是臨床常用的炎癥指標(biāo)，hs-CRP水平升高與冠心病，特別是急性冠脈綜合征病人病情與預(yù)后呈正相關(guān)［10］。在冠狀動脈粥樣硬化疾病中，C反應(yīng)蛋白清蛋白比值（C-reactive protein to albumin ratio，CAR）是全身炎癥狀態(tài)的預(yù)測指標(biāo)，有研究表明，CAR與冠狀動脈鈣化積分呈正相關(guān)；多因素Logistic回歸分析顯示，在冠狀動脈鈣化評分中，LDL-C和CAR是獨(dú)立的預(yù)測因子［11］。Luo等［12］根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果將病人分為冠心病組、非冠心病組與對照組，多元回歸分析顯示，超敏C反應(yīng)蛋白和高密度脂蛋白膽固醇比值（high-sensitivity C-reactive protein to high-density lipoprotein cholesterol ratio，CHR）與冠狀動脈疾病顯著相關(guān)，CHR是冠狀動脈疾病的獨(dú)立預(yù)測因子。

本研究結(jié)果表明，中藥組在降低心絞痛評分、血瘀證評分、中醫(yī)主癥評分更具優(yōu)勢；中藥組可降低不穩(wěn)定型心絞痛病人的hs-CRP，升高SOCS3水平。提示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰、活血化痰解毒中藥，可降低不穩(wěn)定型心絞痛病人hs-CRP水平，升高SOCS3水平，優(yōu)于常規(guī)藥物治療組。其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)控JAK/STAT、SOCS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。

綜上所述，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣養(yǎng)陰、活血化痰解毒中藥可改善不穩(wěn)定型心絞痛病人臨床癥狀及血脂水平，降低hs-CRP，升高SOCS3水平。由于納入的樣本量有限、觀察時間短等原因，本研究存在不足，有待多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。

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（收稿日期：2023-02-19）

（本文編輯薛妮）

基金項(xiàng)目 2020年度無錫市衛(wèi)生健康委科研面上項(xiàng)目（No.M202023）；2021年度無錫市“太湖人才計(jì)劃”高端醫(yī)學(xué)專家項(xiàng)目，編號：錫人才辦〔2021〕9號

作者單位 1.無錫市中醫(yī)醫(yī)院（江蘇無錫" 214071）；2.江蘇省中醫(yī)院

通訊作者 陸曙，E-mail：lushu@medmail.com.cn

引用信息 陳浩，談曉東，徐斌，等.益氣養(yǎng)陰、活血化痰解毒中藥對不穩(wěn)定型心絞痛病人細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3信號通路的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（14）：2626-2629.