高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練對(duì)冠心病PCI術(shù)后病人心肌修復(fù)的影響及其與miR-20a的關(guān)聯(lián)性

摘要 目的：觀察高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練（HIIT）對(duì)冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)后病人心肌修復(fù)的影響，并探討心肌修復(fù)指標(biāo)與血清miR-20a的相關(guān)性。方法：選取2019年1月—2022年6月在鄭州市中心醫(yī)院因冠心病就診且行PCI術(shù)，并出現(xiàn)術(shù)后相關(guān)心肌損傷病人100例，采用隨機(jī)數(shù)表法將病人分為訓(xùn)練組與對(duì)照組，各50例，所有病人均進(jìn)行為期8周的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。比較兩組左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測(cè)病人外周血清miR-20a表達(dá)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）表達(dá)；分析上述指標(biāo)與miR-20a的相關(guān)性。結(jié)果：干預(yù)后，訓(xùn)練組LVEDD低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組LVEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。干預(yù)后，訓(xùn)練組miR-20a表達(dá)水平高于對(duì)照組，訓(xùn)練組血清CK、CK-MB濃度和血清炎性因子IL-6和TNF-α水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。冠心病PCI術(shù)后心肌損傷病人血清CK、CK-MB含量、IL-6、TNF-α含量與miR-20a呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論：HIIT可改善冠心病PCI術(shù)后相關(guān)心肌損傷病人的心肌重構(gòu)、心肌損傷程度及炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)制可能與miR-20a表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。

關(guān)鍵詞 冠心病；miR-20a；高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練；冠狀動(dòng)脈相關(guān)心肌損傷；炎癥反應(yīng)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.14.020

冠狀動(dòng)脈疾病又稱(chēng)為缺血性心臟病，由于冠狀動(dòng)脈器質(zhì)性損傷或功能改變導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流不足，引起的心肌損害，是常見(jiàn)的致死性心血管疾病之一［1-2］。除應(yīng)用基礎(chǔ)藥物外，冠狀動(dòng)脈介入治療為臨床常用的手段之一，手術(shù)過(guò)程中部分病人可能出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈介入相關(guān)的心肌損傷，影響心功能［3］。有研究表明，良好的生活方式可顯著降低心血管事件發(fā)生率，其中運(yùn)動(dòng)鍛煉可提高冠心病、心功能不全病人運(yùn)動(dòng)耐力，改善心肺功能和生命質(zhì)量，降低住院率、病死率［4-7］；運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)冠狀動(dòng)脈介入相關(guān)心肌損傷病人康復(fù)獲益的作用機(jī)制尚未明確。微小RNA（microRNA，miRNA）是廣泛存在于真核細(xì)胞生物中的一類(lèi)內(nèi)源性非編碼小分子RNA，具有特異性識(shí)別靶基因mRNAs的功能［8］。miRNAs通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因mRNAs的翻譯及降解過(guò)程，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控作用［9］，也顯示了其作為多種疾病診斷和預(yù)后標(biāo)志物的潛力［10］。有研究顯示，多種miRNAs參與調(diào)控冠心病發(fā)病及疾病進(jìn)展的諸多環(huán)節(jié)，具有廣泛的臨床意義［11］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，miR-20a參與調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)能力和心肺適應(yīng)性［12］。本研究觀察高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練（high-intensity interval training，HIIT）對(duì)冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)后病人心肌修復(fù)的影響，并探討心肌修復(fù)指標(biāo)與血清miR-20a的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年1月—2022年6月在鄭州市中心醫(yī)院因冠心病就診且行PCI術(shù)，出現(xiàn)術(shù)后相關(guān)心肌損傷病人100例，采用隨機(jī)數(shù)表法將病人分為訓(xùn)練組與對(duì)照組，各50例。所有病人均符合冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］，滿(mǎn)足2013年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)表的運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)及訓(xùn)練標(biāo)準(zhǔn)（Exercise Standards for Testing and Training）［14］。所有病人對(duì)運(yùn)動(dòng)康復(fù)依從性高，且均簽署知情同意書(shū)。

1.1.1 PCI術(shù)后相關(guān)心肌損傷概念

PCI術(shù)前心肌標(biāo)志物正常，術(shù)后心肌標(biāo)志物變化是冠狀動(dòng)脈介入相關(guān)心肌損傷的重要依據(jù)。術(shù)前基線(xiàn)心肌肌鈣蛋白水平正常的病人，術(shù)后心肌肌鈣蛋白升高（參考值上限第99百分位數(shù)），或術(shù)前超過(guò)上限但處于穩(wěn)定或下降趨勢(shì)，術(shù)后較術(shù)前升高幅度＞20%［15］。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

急性心肌梗死4周內(nèi)病人；無(wú)法控制的心律失常合并血流動(dòng)力學(xué)異常；慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、深靜脈血栓、腦卒中等影響運(yùn)動(dòng)功能；肢體殘障影響安全無(wú)法參與研究；心肌炎、心肌病、肝腎功能不全；失語(yǔ)癥、聽(tīng)力障礙等影響正常醫(yī)患交流的情況；有風(fēng)濕病或骨科疾病影響正常運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的情況。

1.2 治療方案

對(duì)照組和訓(xùn)練組病人均嚴(yán)格按照相關(guān)指南規(guī)定［16］接受冠心病常規(guī)護(hù)理、冠心病二級(jí)預(yù)防及個(gè)體化藥物治療，給予阿司匹林腸溶片（每日100 mg）及氯吡格雷（每日75 mg）雙聯(lián)抗血小板聚集治療；有出血征象時(shí)調(diào)整藥物劑量或暫時(shí)停止口服藥物。常規(guī)應(yīng)用他汀類(lèi)（阿托伐他汀鈣片、瑞舒伐他汀鈣片、辛伐他汀、氟伐他汀等）降脂藥物。對(duì)病人進(jìn)行口服藥物指導(dǎo)，加強(qiáng)對(duì)口服藥物的依從性，并在術(shù)后1周行心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)檢查。

訓(xùn)練組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，術(shù)后1周給予運(yùn)動(dòng)心肺試驗(yàn)檢查等評(píng)估后，開(kāi)始進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，運(yùn)動(dòng)方案：60%～70%最大心率訓(xùn)練4 min＋40%最大心率訓(xùn)練恢復(fù)3 min，訓(xùn)練4組，共28 min，訓(xùn)練前熱身5 min，訓(xùn)練后放松5 min。每周訓(xùn)練4次，共8周［17］。訓(xùn)練均在監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，嚴(yán)密觀察病人心率、血壓及主觀勞累程度，若有不適立刻停止運(yùn)動(dòng)。訓(xùn)練前進(jìn)行心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和心臟彩超評(píng)估病人心功能、運(yùn)動(dòng)能力及勞累程度分級(jí)，訓(xùn)練8周后再次行運(yùn)動(dòng)心肺試驗(yàn)和心臟彩超檢查，評(píng)估訓(xùn)練后的效果。

1.3 標(biāo)本留取

入院次日與出院前抽取空腹外周靜脈血5 mL，置于抗凝管中。所有樣本收集及使用過(guò)程均符合醫(yī)院倫理委員會(huì)流程，且病人及家屬簽署知情同意書(shū)。血液樣本中全血留存2 mL，剩余在1 600 ×重力加速度（g）、4 ℃離心15 min收集血清，－80 ℃保存待檢。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心功能

美國(guó)GEVivid7型多普勒超聲心動(dòng)圖，探頭頻率3.5 MHz，標(biāo)準(zhǔn)法測(cè)量訓(xùn)練后左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.4.2 實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）miRNA檢測(cè)

采用Trizol試劑提取血液樣本總RNA。采用TaqMan miR Assay kit中的特異性莖環(huán)法設(shè)計(jì)miRNA引物，取5 μL總RNA，采用miRNA-20a引物進(jìn)行特異性逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。利用TaqMan探針與miRNA特異性引物進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)，以U6為內(nèi)參，反應(yīng)體系為20 μL，應(yīng)用2－△△Ct計(jì)算miRNA-20a的相對(duì)表達(dá)量。反應(yīng)條件為95 ℃ 5 min擴(kuò)增1個(gè)循環(huán)，之后95 ℃ 20 s，62 ℃ 1 min，擴(kuò)增40個(gè)循環(huán)。所有反應(yīng)均在PCR儀上進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)操作按照試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行。引物序列：miR-20a-5p正向引物5′-CTTATGCCAATCTTGGCGG-3′，反向引物5′-CGCGTACCGGAGTCAGG-3′；U6正向引物5′-GTCGGTACAGATCTGTGGCAC-3′，反向引物5′-GATTATCGGCCCCGCGACATTC-3′。

1.4.3 酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)

采用ELISA檢測(cè)血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α），實(shí)驗(yàn)操作根據(jù)說(shuō)明書(shū)完成。采用緩沖液將抗原稀釋至1～10 μg/mL，在96孔板里每孔加入100 μL，4 ℃過(guò)夜，次日洗滌3次；加一定稀釋的待檢樣品100 μL于上述孔中，37 ℃孵育1 h，洗滌，同時(shí)進(jìn)行空白、陰性及陽(yáng)性對(duì)照孔；在反應(yīng)孔中加入新鮮稀釋的酶標(biāo)二抗100 μL，37 ℃孵育30～60 min，洗滌后檢測(cè)OD值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算待檢樣品濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Graphpad Prism 6.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布和方差齊性的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性應(yīng)用線(xiàn)性回歸。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較（見(jiàn)表1）

2.2 兩組干預(yù)后LVEDD和LVEF比較

干預(yù)后，訓(xùn)練組LVEDD低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；干預(yù)后，兩組LVEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組干預(yù)后血清miR-20a相對(duì)表達(dá)量比較

RT-PCR檢測(cè)結(jié)果顯示，對(duì)照組和訓(xùn)練組干預(yù)后血清miR-20a相對(duì)表達(dá)量分別為0.32±0.02和0.62±0.14，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。詳見(jiàn)圖1。

2.4 兩組干預(yù)后血清CK和CK-MB濃度比較

心肌酶譜檢測(cè)結(jié)果顯示，對(duì)照組干預(yù)后血清CK和CK-MB濃度分別為（1 522.89±104.32）U/L和（234.42±22.13）U/L，訓(xùn)練組干預(yù)后血清CK和CK-MB濃度下降至（980.13±280.32）U/L和（167.10±10.92）U/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)圖2。

2.5 兩組干預(yù)后血清IL-6和TNF-α表達(dá)水平比較

ELISA檢測(cè)結(jié)果顯示，對(duì)照組干預(yù)后血清IL-6和TNF-α表達(dá)水平分別為（602.49±36.12）pg/mL和（28.40±2.01）pg/mL，訓(xùn)練組干預(yù)后血清IL-6和TNF-α表達(dá)水平下降至（538.10±66.18）pg/mL和（24.41±4.21）pg/mL，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)圖3。

2.6 冠心病PCI術(shù)后心肌損傷病人血清miR-20a與CK、CK-MB、IL-6、TNF-α的相關(guān)性分析

冠心病PCI術(shù)后心肌損傷病人血清CK、CK-MB含量、IL-6、TNF-α含量與miR-20a呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。詳見(jiàn)圖4。

3 討 論

冠心病是一種具有慢性遷延性和高復(fù)發(fā)性特征的常見(jiàn)疾病，病人出院后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生心功能不全、腦卒中、再住院、死亡的風(fēng)險(xiǎn)約為24%，冠狀動(dòng)脈血管血運(yùn)重建時(shí)因手術(shù)操作或缺血心肌再灌后炎癥反應(yīng)等導(dǎo)致的心肌損傷是加重心功能不全的重要原因［18］。臨床實(shí)踐證明，運(yùn)動(dòng)康復(fù)是冠心病穩(wěn)定期治療的最佳模式，結(jié)合規(guī)范的藥物管理和規(guī)律的生活方式，可降低心血管事件和猝死等發(fā)生率［19-20］。相關(guān)研究顯示，短期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可一定程度逆轉(zhuǎn)心血管疾病包括冠心病的進(jìn)展，并顯著改善體內(nèi)功能蛋白或基因的異常表達(dá)［21-22］。

本研究結(jié)果顯示，HIIT可顯著改善PCI術(shù)后相關(guān)心肌損傷病人心臟結(jié)構(gòu)，降低血清CK與CK-MB表達(dá)，抑制炎性因子IL-6與TNF-α分泌。對(duì)改善病人血管內(nèi)皮功能、減少心肌損傷、控制動(dòng)脈粥樣硬化病理進(jìn)程，從而降低血栓栓塞和猝死的風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床意義，從源頭預(yù)防冠心病進(jìn)展并促進(jìn)冠心病病人康復(fù)治療［23］。

冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后相關(guān)心肌損傷由多種復(fù)雜因素調(diào)控，其中轉(zhuǎn)錄基因的調(diào)控發(fā)揮著重要作用［24-25］。已有研究顯示，急性心肌梗死早期階段已發(fā)生miRNA異常改變，且miRNA參與調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血管細(xì)胞增殖、血管生成、炎癥反應(yīng)等過(guò)程，最終影響冠心病發(fā)展及心肌損傷的病理進(jìn)程［26-27］。Frank等［28］研究顯示，miR-20a通過(guò)靶向和下調(diào)促凋亡因子Egln3來(lái)介導(dǎo)，抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，改善心肌缺血及心肌損傷；miR-20a通過(guò)靶向磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）參與有氧運(yùn)動(dòng)，預(yù)防冠狀動(dòng)脈疾病進(jìn)程［29］。炎癥反應(yīng)在冠心病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的臨床意義，參與動(dòng)脈粥樣硬化形成并促進(jìn)斑塊硬化進(jìn)展［30］。IL-6可促進(jìn)血栓形成，增強(qiáng)嗜中性粒細(xì)胞和心肌細(xì)胞的黏附作用，促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞釋放氧自由基，從而加重心肌細(xì)胞的損傷［31］。TNF-α可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，抑制纖溶酶活性，從而易于血栓形成［32］。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)8周的HIIT康復(fù)運(yùn)動(dòng)治療可增強(qiáng)病人血清miR-20a表達(dá)，從而進(jìn)一步抑制冠狀動(dòng)脈介入相關(guān)心肌損傷，促進(jìn)心肌炎性損傷修復(fù)，達(dá)到改善心功能的目的。

綜上所述，HIIT可改善PCI相關(guān)心肌損傷病人心肌重構(gòu)，促進(jìn)心肌損傷恢復(fù)，抑制炎癥反應(yīng)，miR-20a參與HIIT康復(fù)運(yùn)動(dòng)對(duì)冠心病介入治療相關(guān)心肌損傷獲益的調(diào)控，與心肌損傷相關(guān)標(biāo)志物有關(guān)。今后可深入探討miR-20a作為心臟保護(hù)治療靶點(diǎn)的潛力，為防治冠心病介入相關(guān)心肌損傷提供基因?qū)W新靶點(diǎn)。

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（收稿日期：2023-02-19）

（本文編輯薛妮）

基金項(xiàng)目 河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃省部共建備選項(xiàng)目（No.2018010047）；河南省醫(yī)學(xué)教育研究項(xiàng)目（No.wjlx2018293）

作者單位 鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院（鄭州" 450007）

通訊作者 王東偉，E-mail：dongwei1129@163.com

引用信息 顧迎春，馬娟，韓凌，等.高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練對(duì)冠心病PCI術(shù)后病人心肌修復(fù)的影響及其與miR-20a的關(guān)聯(lián)性［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（14）：2606-2610.