2型糖尿病病人糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的研究進(jìn)展

摘要 糖尿病心臟自主神經(jīng)病變是糖尿病常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床表現(xiàn)無特異性，易延診，病死率高。對近年來2型糖尿病心臟自主神經(jīng)病變影響、機(jī)制、診斷及預(yù)防治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為研究2型糖尿病心臟自主神經(jīng)病變提供思路。

關(guān)鍵詞 2型糖尿病；心臟自主神經(jīng)病；心血管疾??；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.14.015

2型糖尿病是常見的糖尿病類型，其特征是胰島素抵抗伴有或不伴有胰島素分泌減少［1］，糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病常見的并發(fā)癥，糖尿病神經(jīng)病變包括周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變。多倫多糖尿病神經(jīng)病變專家組將糖尿病自主神經(jīng)病變定義為排除其他原因后，在糖尿病或糖尿病前期代謝紊亂情況下發(fā)生的自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂［2］。糖尿病自主神經(jīng)病變包括糖尿病心臟自主神經(jīng)病變［3］，糖尿病心臟自主神經(jīng)病變是指心血管系統(tǒng)自主控制功能受損，表現(xiàn)為心率和血流動力學(xué)異常［2］。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法的多樣性，導(dǎo)致糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的患病率為20%～65%［2］。糖尿病病人的心臟自主控制功能受損，出現(xiàn)體位性低血壓、暈厥及對低血糖感知下降，嚴(yán)重者危及生命。糖尿病心臟自主神經(jīng)病變可獨立預(yù)測心血管疾病患病率和死亡率［2］。對近年來2型糖尿病心臟自主神經(jīng)病變影響、機(jī)制、診斷及預(yù)防治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為研究2型糖尿病心臟自主神經(jīng)病變提供思路。

1 糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的研究現(xiàn)狀和臨床影響

1.1 糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的研究現(xiàn)狀

2型糖尿病并發(fā)糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的患病率、嚴(yán)重程度與病程和血糖控制水平有關(guān)［4］。2017年美國糖尿病研究協(xié)會聲明，相較于1型糖尿病，2型糖尿病病人單純強(qiáng)化血糖控制未持續(xù)降低糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)生風(fēng)險，反之通過血糖和心血管疾病風(fēng)險因素的干預(yù)，包括運動、飲食等生活方式，可將2型糖尿病病人并發(fā)糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的風(fēng)險降低約60%［5］。2019年我國多中心臨床研究中心對糖尿病心臟自主神經(jīng)病變應(yīng)用統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，約62.6%的2型糖尿病病人并發(fā)糖尿病心臟自主神經(jīng)病變［6］。糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的高患病率對醫(yī)療造成沉重負(fù)擔(dān)，但延緩糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的進(jìn)展、治療暫無有效方法。

1.2 糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的臨床影響

2011年《多倫多共識》明確提出，糖尿病心臟自主神經(jīng)病變是糖尿病病人死亡率升高的危險標(biāo)志物，可能是合并心血管疾病的危險因素及糖尿病腎病進(jìn)展的推動因素［2］。

1.2.1 使糖尿病死亡率升高

Maser等［7］基于15項研究進(jìn)行薈萃分析，患有糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的病人相對死亡風(fēng)險為3.45。Pop-Busui等［8］對8 135例2型糖尿病病人進(jìn)行了心血管疾病相關(guān)風(fēng)險調(diào)整，調(diào)整后糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的全因死亡率為2.14%。

1.2.2 使糖尿病合并心血管疾病風(fēng)險升高

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變病人常并發(fā)無癥狀性心肌缺血。一項涉及1 468例糖尿病病人的12項研究的薈萃分析顯示，20%的糖尿病心臟自主神經(jīng)病變病人出現(xiàn)無癥狀性心肌缺血，而糖尿病心臟自主神經(jīng)病變病人的無癥狀性心肌缺血發(fā)生率為10%［9］，病人無典型的心肌缺血的臨床表現(xiàn)，可能延誤就診時機(jī)［5，10］。Yun等［11］對578例糖尿病病人進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果顯示，存在糖尿病心臟自主神經(jīng)病變進(jìn)展的病人合并心血管疾病風(fēng)險最高。糖尿病心臟自主神經(jīng)病變是左室舒張功能降低的獨立危險因素［12-13］，可能導(dǎo)致糖尿病心肌病變，仍需進(jìn)一步深入研究其發(fā)生機(jī)制。心率變異性可反映糖尿病心臟自主神經(jīng)病變。Hadad等［14］通過動態(tài)心電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，夜間心率變異性降低提示糖尿病病人合并心血管疾病的風(fēng)險增加，因此，通過監(jiān)測糖尿病病人夜間心率變異性，降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險；但該研究人群為中老年白種人，未分析夜間心率變異性降低對青年人及其他種族人群的影響，故夜間心率變異性監(jiān)測無法在臨床推廣。

1.2.3 推動糖尿病腎病進(jìn)展

有研究對2 033例2型糖尿病病人進(jìn)行回顧性縱向分析，結(jié)果顯示，糖尿病心臟自主神經(jīng)病變病人發(fā)生糖尿病腎病的風(fēng)險比為1.56，監(jiān)測糖尿病心臟自主神經(jīng)病變有助于識別腎功能不全的高危病人［15］。

2 糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變是由多因素相互作用引起的，發(fā)病機(jī)制尚未明確。血糖升高是主要原因之一，高血糖引起機(jī)體代謝紊亂，導(dǎo)致周圍神經(jīng)及小血管的彌漫性和廣泛性損害［16］，也引起機(jī)體氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生氧自由基增加，過量的氧自由基導(dǎo)致晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）形成增加，抑制神經(jīng)元細(xì)胞活性。AGEs與細(xì)胞表面受體結(jié)合，啟動炎癥級聯(lián)信號，進(jìn)一步損傷神經(jīng)元細(xì)胞活性［17］，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙。相關(guān)研究顯示，肝臟和肌肉中游離脂肪酸導(dǎo)致胰島素抵抗［18］、細(xì)胞炎癥及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激［19］，游離脂肪酸對胰島素抵抗有增強(qiáng)作用，在人體肌肉組織中抑制了機(jī)體對葡萄糖的代謝［18］，通過上述反應(yīng)加速了糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展。

高血糖狀態(tài)可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)星狀神經(jīng)節(jié)中葡糖激酶和P2X3受體表達(dá)上調(diào)，參與或加重了糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的病理改變［20］?？傊?，在多種因素的共同作用下，神經(jīng)元細(xì)胞損傷失活，最終發(fā)生自主神經(jīng)功能障礙。

3 糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)和診斷評估

3.1 糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變亞臨床階段主要影響副交感神經(jīng)，無臨床特異性表現(xiàn)，僅限于壓力感受器異常和心率變異性，隨著糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的進(jìn)展，同時累及交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。常見的癥狀包括心悸、頭暈、視物模糊、乏力、運動耐力下降、站立時暈厥等，嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸困難或胸痛，因糖尿病心臟自主神經(jīng)病變病人出現(xiàn)無癥狀性心肌缺血，且無典型表現(xiàn)延誤了病人就診時間，需引起重視［2］。

3.2 糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的診斷評估

美國糖尿病協(xié)會建議對2型糖尿病病人診斷時進(jìn)行糖尿病心臟自主神經(jīng)病變篩查，對患病時間5年及以上的1型糖尿病病人進(jìn)行糖尿病心臟自主神經(jīng)病變篩查，對有微血管、周圍神經(jīng)病變并發(fā)癥或存在無意識低血糖病人應(yīng)評估糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的癥狀和體征［5］。

3.2.1 癥狀體征評估

2型糖尿病病人首次就診時，詢問糖尿病心臟自主神經(jīng)病變相關(guān)癥狀；由于糖尿病心臟自主神經(jīng)病變無特異性癥狀，故不是診斷糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的必須依據(jù)。Guo等［21］對266例2型糖尿病病人進(jìn)行定量感官測試，將研究結(jié)果與心血管自主神經(jīng)反射測試（cardiovascular autonomic reflex test，CARTs）結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，定量感官測試中的熱檢測閾值與CARTs結(jié)果有相關(guān)性，故對2型糖尿病病人進(jìn)行定量感官測試可預(yù)測心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展；由于樣本量有限，需要多中心研究驗證該結(jié)果。

3.2.2 心電生理評估

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變病人靜息狀態(tài)下出現(xiàn)心率增快，心率90～130次/min，但不是必要診斷標(biāo)準(zhǔn)；24 h動態(tài)心電圖中觀察到糖尿病心臟自主神經(jīng)病變病人夜間QT間期延長。對4 584例糖尿病病人進(jìn)行17項研究的薈萃分析，結(jié)果顯示，QT間期延長（＞441 ms）的特異度為86%，敏感度為28%［22］，故臨床不推薦以QT間期作為診斷的必要條件。直立性低血壓或動態(tài)血壓監(jiān)測糖尿病心臟自主神經(jīng)病變病人出現(xiàn)杓型夜間血壓，排除其他原因引起的直立性低血壓后，應(yīng)行CARTs，CARTs是安全、易操作的非侵入檢測方法，是診斷糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的金標(biāo)準(zhǔn)［23］。

4 糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的預(yù)防和治療

目前，針對糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的治療方法未逆轉(zhuǎn)已出現(xiàn)的糖尿病心臟自主神經(jīng)病變，關(guān)于其預(yù)防和治療尚無確切的金標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)階段對糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的治療目標(biāo)是預(yù)防疾病發(fā)展，緩解臨床癥狀［5］，通過生活方式和藥物等多因素干預(yù)延緩疾病發(fā)展。

4.1 生活方式

生活方式干預(yù)包括飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整、體育鍛煉及病人教育。2型糖尿病超重的男性病人進(jìn)行規(guī)律的高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練治療后，病人靜息心率、站立后收縮壓及心率變異性指標(biāo)均有改善［24］，通過體育鍛煉2型糖尿病病人心血管自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能改善；但該研究群體僅為男性，故不能明確高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練對糖尿病心臟自主神經(jīng)病變女性病人的影響。體育鍛煉可改善心肺功能，從而對心臟自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生干預(yù)作用。

醫(yī)生根據(jù)病人情況進(jìn)行評估，排除運動禁忌后建議病人進(jìn)行適當(dāng)運動。加強(qiáng)病人教育，了解糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的癥狀、表現(xiàn)、危害及預(yù)防；培養(yǎng)病人定期復(fù)查的意識，監(jiān)測血糖，避免低血糖危害。

4.2 藥物干預(yù)

4.2.1 強(qiáng)化胰島素治療

2型糖尿病血糖控制不佳病人進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療，對比治療前后心率變異性改變，結(jié)果表明，胰島素強(qiáng)化治療60 d后心率變異性指標(biāo)顯著改善，使用胰島素嚴(yán)格控制血糖，可能逆轉(zhuǎn)糖尿病心臟自主神經(jīng)病變［25］；該研究樣本量有限，持續(xù)時間較短，缺乏對照組，目前尚無確切證據(jù)逆轉(zhuǎn)糖尿病心臟自主神經(jīng)病變，需進(jìn)一步深入研究得到確切結(jié)論。通過控制糖尿病心血管危險行動試驗證實了強(qiáng)化降糖治療對糖尿病心臟自主神經(jīng)病變病人有益，強(qiáng)化控制血壓對糖尿病心臟自主神經(jīng)病變病人有類似的益處［26］。醫(yī)師需對病人綜合評估后再考慮是否行強(qiáng)化胰島素治療，防止病人出現(xiàn)低血糖等不良反應(yīng)。

4.2.2 二甲雙胍

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物［27］，已被證實具有神經(jīng)保護(hù)作用，可減輕腰神經(jīng)根性疼痛［28-29］；由于二甲雙胍可阻礙維生素B12的吸收［30］，血清維生素B12的輕微降低可能與糖尿病心臟自主神經(jīng)病變發(fā)生有關(guān)，可潛在增加糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的風(fēng)險。Hansen等［31］隨機(jī)對照試驗顯示，二甲雙胍與2型糖尿病病人的糖尿病心臟自主神經(jīng)病變和遠(yuǎn)端周圍神經(jīng)病變無明確的不良影響，需進(jìn)一步研究闡明其病理機(jī)制，故對合并糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的病人可使用二甲雙胍藥物控制血糖，同時補(bǔ)充維生素B12。

4.2.3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2）抑制劑

SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病，同時具有心腎保護(hù)作用［27］。與磺脲類降糖藥物相比，SGLT-2抑制劑可降低2型糖尿病全因死亡率［32］。糖尿病心臟自主神經(jīng)病變是糖尿病病人死亡率獨立預(yù)測因子，心血管疾病風(fēng)險增加及合并腎病進(jìn)展的危險因素。

有研究對2型糖尿病合并糖尿病心臟自主神經(jīng)病變病人進(jìn)行為期12周的口服SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈治療，結(jié)果顯示，短期治療后，達(dá)格列凈對糖尿病心臟自主神經(jīng)病變無影響［33］。為期24周的SGLT-2抑制劑對照試驗結(jié)果證實達(dá)格列凈可改善糖尿病心臟自主神經(jīng)病變病人心率變異性［34］。兩項研究結(jié)果的差異，可能是SGLT-2抑制劑治療時間、樣本量、篩選的病人等不同因素造成的，需長時程、大規(guī)模前瞻性研究等進(jìn)一步明確SGLT-2抑制劑與糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的關(guān)系。

4.2.4 胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）激動劑

因GLP-1R激動劑對心血管的保護(hù)機(jī)制，可應(yīng)用于2型糖尿病合并心血管疾病或無心血管疾病但存在高危因素的病人中［35］。動物實驗研究表明，GLP-1R激動劑通過p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核因子（NF）-κB信號通路改善糖尿病大鼠周圍神經(jīng)的功能障礙和炎癥，使用GLP-1R激動劑延緩周圍神經(jīng)病變進(jìn)展可能是一種新型的治療策略［36］。有研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1R激動劑艾塞那肽對糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療效果不顯著［37］，由于樣本量較小，且糖尿病周圍神經(jīng)病變機(jī)制復(fù)雜，需要更多臨床試驗數(shù)據(jù)深入探討GLP-1R對周圍神經(jīng)病變的影響。

4.2.5 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP4）抑制劑

DPP4抑制劑通過提高GLP-1水平減少神經(jīng)損傷。有研究表明，2型糖尿病病人合并心臟自主神經(jīng)病變使用DPP4抑制劑特力列汀治療后，可改善心率變異性［38］，但需進(jìn)一步探索并驗證結(jié)論。

4.2.6 維生素B12

Didangelos等［39］對90例2型糖尿病合并神經(jīng)病變病人給予補(bǔ)充維生素B12每日1 000 μg的隨機(jī)對照試驗，結(jié)果顯示，治療后可改善病人運動功能、軀體感覺癥狀及生活質(zhì)量，對糖尿病心臟自主神經(jīng)病變有潛在的獲益作用，可作為補(bǔ)充制劑使用。

4.2.7 維生素D

El-Sawaf等［40］動物實驗發(fā)現(xiàn)，維生素D通過抑制Notch1和Wnt-10α/β-catenin，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad-7信號通路，增強(qiáng)了線粒體功能，抑制炎癥和纖維化介質(zhì)，減輕神經(jīng)元病變，從而延緩糖尿病引起的神經(jīng)病變發(fā)展。除了該途徑外，仍需評估更多級聯(lián)反應(yīng)完善其治療機(jī)制，今后維生素D可能成為治療糖尿病神經(jīng)病變的選擇之一。

4.2.8 其他

2型糖尿病動物實驗?zāi)Ｐ椭?，乙氧喹對小鼠體質(zhì)量、血糖無影響，對周圍神經(jīng)具有預(yù)防和保護(hù)作用，其機(jī)制可能與減少熱休克蛋白90和線粒體DNA缺失有關(guān)［41］。乙氧喹的神經(jīng)保護(hù)作用需要更多研究驗證。

研究表明，蛇床子素具有抗氧化、抗炎和神經(jīng)營養(yǎng)作用，其通過抑制星狀神經(jīng)節(jié)中上調(diào)的P2X3受體表達(dá)，維持交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)之間的平衡，減輕糖尿病心臟自主神經(jīng)病變［42］。抑制P2X3受體可能成為治療糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的靶點。

4.3 對癥治療

伴有靜息性心動過速的病人，推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β受體阻滯劑治療；伴有體位性低血壓的病人，選擇米多君或氟氫化可的松，單一用藥治療無效時可考慮二者聯(lián)合使用［2］。應(yīng)用相關(guān)藥物治療時，應(yīng)排除禁忌證后使用，注意監(jiān)測，避免不良事件發(fā)生。

5 小結(jié)與展望

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變是糖尿病并發(fā)癥之一，及早發(fā)現(xiàn)、及早診斷、積極預(yù)防治療糖尿病心臟自主神經(jīng)病變可提高病人的生活質(zhì)量、延長壽命。但其發(fā)病機(jī)制是多因素復(fù)雜的，是今后的研究重點。

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（收稿日期：2023-05-19）

（本文編輯薛妮）

作者單位 山西醫(yī)科大學(xué)第七臨床醫(yī)學(xué)院，臨汾市人民醫(yī)院（山西臨汾" 041000）

通訊作者 岳淼，E-mail：sxyuemiao@163.com

引用信息 李萱，岳淼.2型糖尿病病人糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（14）：2582-2586.