肥胖與心房顫動關(guān)系的研究進展

摘要 實驗和臨床研究表明肥胖與心房顫動的發(fā)生和延續(xù)有關(guān)。綜述肥胖與心房顫動的關(guān)系。

關(guān)鍵詞 心房顫動；肥胖；肥胖性心房顫動遺傳學(xué)；新型治療；脂肪組織；炎癥；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.14.014

心房顫動是一種常見的室上性快速性心律失常，指病人心房電活動喪失，并出現(xiàn)快速顫動波。目前，心房顫動患病率呈逐年增長的趨勢，我國35歲以上人群心房顫動患病率為0.7%，80歲以上心房顫動患病率升至7.5%，心房顫動病人約487萬例［1］。心房顫動不僅影響病人的生活質(zhì)量，同時引起血栓栓塞、心臟衰竭等多種并發(fā)癥，其中嚴(yán)重的疾病包括腦卒中等。全球肥胖趨勢嚴(yán)重，1年超過9億成年人為超重，預(yù)計到2030年，我國成人（中國標(biāo)準(zhǔn)）、7～17歲兒童青少年（中國標(biāo)準(zhǔn)）和≤6歲兒童（世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)）的超重肥胖率分別為65.3%、31.8%和15.6%［2］。心房顫動相關(guān)的多重因素中，肥胖是獨立潛在的危險因素，導(dǎo)致心房顫動增加。了解肥胖與心房顫動的關(guān)系，可為心房顫動的預(yù)防及治療提供借鑒。目前國內(nèi)外已有肥胖與心房顫動的相關(guān)綜述，但病理生理機制尚未明確，且關(guān)于二者遺傳學(xué)及心房顫動新型治療方法較少。綜述肥胖與心房顫動的流行病學(xué)關(guān)系，總結(jié)肥胖引發(fā)心房顫動的病理生理機制，關(guān)注最新的脂肪組織生物學(xué)研究結(jié)果，討論肥胖性心房顫動的遺傳學(xué)進展及新型治

療機會，并解釋減肥如何改善心房顫動預(yù)后。

1 肥胖與心房顫動相關(guān)的流行病學(xué)

肥胖是僅次于高血壓的第二大心房顫動危險因素，越來越多證據(jù)表明肥胖與心房顫動有關(guān)。體質(zhì)指數(shù)每增加5個單位，心房顫動風(fēng)險約增加29%，術(shù)后心房顫動增加10%，消融后心房顫動增加13%［3］。一項來自美國醫(yī)療保健索賠數(shù)據(jù)庫的67 238例病人的隊列研究表明，肥胖與新發(fā)心房顫動相關(guān)，與年齡、糖尿病、高血壓和性別無關(guān)［4］。孟德爾隨機分析結(jié)果顯示，高體質(zhì)指數(shù)個體相關(guān)的遺傳變異與心房顫動發(fā)生率相關(guān)，提示體質(zhì)指數(shù)與心房顫動存在因果關(guān)系［5］。基線無心房顫動的女性中，肥胖可增加早期非陣發(fā)性心房顫動發(fā)展的風(fēng)險［6］。對首次心房顫動終止的病人，降低體質(zhì)指數(shù)可能降低未來發(fā)生永久性心房顫動的風(fēng)險［7］。一項Meta分析顯示，肺靜脈分離后體質(zhì)指數(shù)升高與心房顫動復(fù)發(fā)顯著相關(guān)［8］。體質(zhì)指數(shù)已被納入基于社區(qū)隊列研究的心房顫動風(fēng)險評分，因此，體質(zhì)指數(shù)增加對心房顫動風(fēng)險的影響已得到充分證實。

2 肥胖相關(guān)性心房顫動發(fā)生的病理生理學(xué)機制

肥胖相關(guān)性心房顫動的病理生理機制較復(fù)雜，主要包括3方面：1）心外膜脂肪組織；2）炎癥反應(yīng)與心房重構(gòu)；3）自主神經(jīng)改變。三者相互作用，導(dǎo)致肥胖病人心房顫動的發(fā)生。高血壓、糖尿病、代謝綜合征、缺血性心臟病和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是肥胖與心房顫動的相關(guān)表現(xiàn)。這些因素共同促進結(jié)構(gòu)性心房重塑、纖維化和心房顫動。詳見圖1。

2.1 局灶性肥胖（內(nèi)臟、心外膜脂肪組織）

心房電重塑、炎癥、纖維化和神經(jīng)系統(tǒng)因素均參與心外膜脂肪組織引起心房顫動的過程。血清炎癥標(biāo)志物［單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、可溶性IL-6受體和腫瘤壞死因子α（TNF-α）］水平與密度較低、體積較大的心外膜脂肪組織相關(guān)［9］。心外膜脂肪組織的IL-1β是持續(xù)性心房顫動的獨立危險因素［10］。心房局部纖維化引起的局部傳導(dǎo)阻滯和傳導(dǎo)延遲是折返性心律失常的基礎(chǔ)。心外膜脂肪組織中的各類促纖維化細(xì)胞因子/趨化因子，如殼酶蛋白（YKL-40）和結(jié)締組織生長因子（cTGF），與左房心肌中的總膠原蛋白含量呈正相關(guān)［11］。脂肪組織中的干細(xì)胞，不僅可分化為脂肪細(xì)胞，還能分化為心肌細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞。因此，心外膜脂肪組織發(fā)生纖維化，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重塑，進而引發(fā)心房顫動。

2.2 炎癥、氧化應(yīng)激

肥胖個體脂肪組織被大量活化的巨噬細(xì)胞浸潤，這是一種與全身炎癥相關(guān)的狀態(tài)。與正常竇性心律病人相比，心房顫動病人炎癥標(biāo)志物水平更高，包括血清C反應(yīng)蛋白、熱休克蛋白β1（通常稱為HSP27）、IL-6、IL-8和TNF-α［12］。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧增強了晚期鈉電流并誘導(dǎo)早期去極化，氧化應(yīng)激通過影響L型鈣通道和RyR2（表達于心肌上的Ryanodine受體，參與心肌收縮耦連）誘導(dǎo)心房顫動，從而延長動作電位時程（APD）［13］?；钚匝蹩纱碳ば姆砍衫w維細(xì)胞的增殖，促進炎癥和促纖維化因子的表達［14］。

2.3 自主神經(jīng)系統(tǒng)

慢性間歇性缺氧誘發(fā)的心房顫動模型中，心臟交感神經(jīng)的去神經(jīng)治療可降低心房顫動易感性［15］。一項研究納入了接受冠狀動脈搭橋手術(shù)的陣發(fā)性心房顫動病人，靶向神經(jīng)節(jié)叢的肉毒桿菌毒素在手術(shù)中被注射到心外膜脂肪組織中，結(jié)果顯示，術(shù)后7 d肉毒桿菌毒素組心房顫動病人比例顯著降低，且1年隨訪中有差異［16］。該研究詮釋了自主神經(jīng)系統(tǒng)對心房顫動的有害作用。肉毒桿菌毒素可抑制突觸前囊泡中乙酰膽堿的胞外釋放，影響副交感神經(jīng)膽堿能神經(jīng)傳遞。當(dāng)注射到心外膜脂肪墊中時，由于心外膜脂肪墊是神經(jīng)節(jié)叢的宿主，主要包含副交感神經(jīng)神經(jīng)元，肉毒桿菌毒素可能導(dǎo)致膽堿能放電的暫時抑制，從而抑制心房顫動發(fā)生。

2.4 特定的臨床疾病

肥胖與高血壓密切相關(guān)，高血壓是心房顫動的重要危險因素，增加了心律失常的風(fēng)險。高血壓導(dǎo)致左心室順應(yīng)性降低、舒張功能障礙和左心室肥大。左心室肥大可增加左心室硬度、壁應(yīng)力和充盈壓力，減少冠狀動脈血流儲備，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）［17］。高血壓相關(guān)性心房顫動涉及的機制包括觸發(fā)活動、心房電、結(jié)構(gòu)重塑及炎癥。動物模型顯示，高血壓組出現(xiàn)心房擴大、心肌細(xì)胞肥大、心臟電生理傳導(dǎo)速度減慢和不均勻，其他結(jié)構(gòu)和功能紊亂［18］。

肥胖與糖尿病關(guān)系密切，肥胖是2型糖尿病發(fā)生的重要危險因素。糖尿病前期和糖尿病使心房顫動風(fēng)險分別增加20%和28%，血糖升高與心房顫動有關(guān)，血糖升高則心房顫動風(fēng)險增加［19］。糖尿病誘發(fā)的心房纖維化和心房擴張是引發(fā)心房顫動的基礎(chǔ)。各種刺激，包括炎癥、晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），促進了纖維化進程［20］。糖尿病引起的心房傳導(dǎo)時間延長、心房有效不應(yīng)期彌散增加及交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動失衡可增加心房顫動的易感性。

代謝綜合征主要特征是腹部肥胖、血壓升高、血脂異常和胰島素抵抗。研究者已提出了胰島素抵抗誘導(dǎo)的P波彌散（PWD）和P波最大持續(xù)時間（Pmax）延長的幾種病理生理機制：胰島素抵抗導(dǎo)致舒張功能障礙和血管緊張素Ⅱ受體表達上調(diào)［21］，進而激活RAAS，引起心房纖維化、心肌細(xì)胞凋亡；交感神經(jīng)系統(tǒng)在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下過度活躍，導(dǎo)致Pmax和PWD顯著延長；胰島素抵抗促進多種促炎轉(zhuǎn)錄因子激活并誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生。

心房缺血是肥胖和心房顫動普遍存在的中間環(huán)節(jié)。有研究指出，犬模型中8 d慢性右心房梗死是心房顫動啟動和維持的基礎(chǔ)［22］。有研究顯示，孤立性心房顫動病人心房心肌灌注異常和冠狀動脈血流儲備受損［23］。從機制的角度分析，自發(fā)局灶放電和折返電路可能引發(fā)和維持心房顫動。

OSA在肥胖隊列病人的心房顫動患病率較高。睡眠呼吸暫停相關(guān)心房顫動的機制包括呼吸暫停誘發(fā)的缺氧和高碳酸血癥、胸內(nèi)壓變化、交感神經(jīng)活動增強和全身炎癥。缺氧和高碳酸血癥影響交感神經(jīng)活動，引起血管收縮，從而導(dǎo)致高血壓，這是心房顫動的已知危險因素。OSA病人睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)夜間呼吸暫停，導(dǎo)致伴有化學(xué)感受器的交感神經(jīng)激活和/或副交感神經(jīng)張力降低，引發(fā)迷走神經(jīng)輸入受損、壓力反射敏感性降低、心率變異性副交感神經(jīng)受損，可能誘發(fā)肺靜脈口內(nèi)的局灶性放電，從而導(dǎo)致心房顫動［24］。

3 新型治療方法

心外膜脂肪組織在介導(dǎo)肥胖-心房顫動關(guān)系中的關(guān)鍵作用使其成為一個治療靶點。采用抗體方法靶向特定的脂肪細(xì)胞因子阻止心外膜脂肪組織中的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，有助于減少心房顫動發(fā)生和維持。針對前纖維化藥物（如TGF-β）抗體，可靶向脂肪組織，如使用納米顆粒技術(shù)，將有助于提高遞送的選擇性，并最大限度地減少脫靶效應(yīng)，從而提高安全性［25］。有研究給予利拉魯肽，心外膜脂肪組織降低了約1%（通過超聲心動圖測量）［26］。胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體存在于脂肪組織中，可調(diào)節(jié)脂肪生成，利拉魯肽和GLP-1類似物可能是治療研究的新領(lǐng)域。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑達格列凈已證實可減輕體重，減少心外膜脂肪組織體積，降低全身TNF-α水平［27］。評估這些藥物治療糖尿病病人心房顫動效果有助于指導(dǎo)使用這些藥物降低心房顫動風(fēng)險。

4 肥胖相關(guān)性心房顫動的遺傳學(xué)

有研究分析了膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）基因TaqIB和C反應(yīng)蛋白基因1444 C/T的多態(tài)性可能與非瓣膜性心房顫動有關(guān)，肥胖可能導(dǎo)致男性遺傳性非瓣膜性心房顫動易感性［28］。G蛋白偶聯(lián)向內(nèi)整流器K（＋）通道4（GIRK4）是G蛋白偶聯(lián)向內(nèi)整流器鉀通道家族成員，其由KCNJ5編碼，廣泛分布在哺乳動物的心臟、大腦和其他組織和器官中。研究表明，GIRK4基因的異常表達與心房顫動有關(guān)，可能與肥胖等其他臨床疾病密切相關(guān)［29］。

5 體重減輕對心房顫動的影響

減輕體重和管理危險因素對心房顫動預(yù)后的影響是有益的。有研究比較了不同減肥手術(shù)對心房顫動的影響，結(jié)果顯示，體重減輕與心房顫動逆轉(zhuǎn)顯著相關(guān)［30］。持續(xù)穩(wěn)定的體重減輕是肥胖管理、逆轉(zhuǎn)心房顫動的重要因素，體重波動抵消了減肥的好處。在臨床指導(dǎo)中，肥胖的心房顫動病人在減重過程應(yīng)避免體重波動過大。

6 小結(jié)與展望

肥胖病人內(nèi)臟和心外膜脂肪組織、炎癥和氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)系統(tǒng)及特定的臨床疾病和遺傳因素對心房顫動的發(fā)展發(fā)揮了決定性作用。肥胖促進了心房顫動的發(fā)生，其病理生理機制復(fù)雜，今后的研究可能揭示更多導(dǎo)致特定治療干預(yù)的分子靶點。大量研究揭示了脂肪組織生物學(xué)對心房顫動發(fā)生的影響，基因決定的肥胖與心房顫動之間存在關(guān)聯(lián)，提示評估肥胖病人各項體重參數(shù)，分析與其相關(guān)的生化指標(biāo)，及早予以干預(yù)措施，是改善和預(yù)防心房顫動發(fā)生的關(guān)鍵措施。肥胖作為心房顫動可改變的危險因素，通過生活方式改變及增加體力活動可逆轉(zhuǎn)心房顫動類型，改善病人預(yù)后。然而，早期肥胖是成年階段心房顫動風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)，今后需進一步研究探索早期肥胖促進成年期心房顫動發(fā)展的機制。

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（收稿日期：2023-10-25）

（本文編輯薛妮）

作者單位 山西醫(yī)科大學(xué)附屬臨汾醫(yī)院，山西醫(yī)科大學(xué)第七臨床醫(yī)學(xué)院（山西臨汾" 041000）

通訊作者 鄧俊萍，E-mail：Djunping2259260@163.com

引用信息 丁美，鄧俊萍.肥胖與心房顫動關(guān)系的研究進展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（14）：2579-2582.