新發(fā)糖尿病病人胰腺癌風(fēng)險預(yù)測模型的研究進展

Research progress on risk prediction model of pancreatic cancer in new?onset diabetes patients

YAN Min， LUO Jing， TAN Xuemei

Nanchong Central Hospital， Sichuan 637000 China

Corresponding Author" YAN Min， E?mail： 1069541965@qq.com

Keywords" new?onset diabetes， NOD； pancreatic cancer，PC； prediction model； risk factors； review

摘要" 從新發(fā)糖尿病發(fā)生胰腺癌的危險因素、現(xiàn)有模型的預(yù)測能力等方面綜述國內(nèi)外4種新發(fā)糖尿病發(fā)生胰腺癌風(fēng)險預(yù)測模型，旨在構(gòu)建更為優(yōu)化的風(fēng)險預(yù)測模型提供借鑒，為新發(fā)糖尿病病人發(fā)生胰腺癌風(fēng)險開展早期篩查與醫(yī)療護理決策提供更可靠的依據(jù)。

關(guān)鍵詞" 新發(fā)糖尿?。灰认侔?；預(yù)測模型；危險因素；綜述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.15.018

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是最具侵襲性和致命性的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一[1?2]，已成為全球第七大癌癥死亡原因[3]。據(jù)2017年全球疾病負擔[4]顯示，全球胰腺癌的發(fā)病人數(shù)從1990年19.5萬例增加到2017年的44.8萬例，死亡人數(shù)從1990年的19.5萬例增加到2017年的44.1萬例，全球范圍內(nèi)胰腺癌發(fā)病和死亡人數(shù)逐漸增加[5?6]，胰腺癌已成為我國排名第10位的癌癥，也是我國第六大癌癥死亡原因。2015年，我國胰腺癌新發(fā)病例高達9.5萬例，死亡人數(shù)高達8.5萬例[7]。據(jù)我國2019年的數(shù)據(jù)顯示，我國胰腺癌發(fā)病率與死亡率均呈上升趨勢[8]。研究表明，新發(fā)糖尿?。╪ew?onset diabetes，NOD）能提高胰腺癌發(fā)生風(fēng)險[9?11]，且我國新發(fā)糖尿病病人患病率高達6.8%[12]。研究表明，對于新發(fā)糖尿病病人開展早期胰腺癌篩查，有利于胰腺癌的防治[13]。目前，針對胰腺癌病人的篩查標準加重了家庭經(jīng)濟、社會資源的負擔。因此，現(xiàn)有研究者開發(fā)與驗證了一系列風(fēng)險預(yù)測模型。風(fēng)險預(yù)測模型是通過聯(lián)合多種預(yù)測因子，并給每個預(yù)測因子賦予相應(yīng)的權(quán)重，為個體提供預(yù)測不良事件發(fā)生的風(fēng)險或概率[14]，可以為胰腺癌預(yù)防起重要作用?，F(xiàn)對新發(fā)糖尿病病人發(fā)生胰腺癌的危險因素與風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建與驗證等方面進行綜述，為胰腺癌臨床護理實踐提供參考。

1" 新發(fā)糖尿病病人發(fā)生胰腺癌的危險因素

體重明顯變化與血糖快速升高是新發(fā)糖尿病病人發(fā)生胰腺癌的常見危險因素。研究顯示，體重明顯變化的新發(fā)糖尿病病人是發(fā)生胰腺癌的獨立危險因素，這可能與新發(fā)糖尿病病人大多數(shù)為超重或肥胖，而新發(fā)糖尿病伴胰腺癌病人因其腫瘤的生長導(dǎo)致機體體重明顯變化有關(guān)[15]。此外，血糖快速升高是新發(fā)糖尿病病人發(fā)生胰腺癌的危險因素[16?17]，大部分胰腺癌病人伴有血糖的變化，而新發(fā)糖尿病病人血糖不易控制，因此新發(fā)糖尿病病人出現(xiàn)血糖明顯變化應(yīng)考慮胰腺癌的發(fā)生[13，18]。除此之外，口服降糖藥物與胰島素的使用是新發(fā)糖尿病病人發(fā)生胰腺癌的危險因素。研究顯示，使用磺脲類藥物使糖尿病病人患胰腺癌的概率增加70%[19]，且胰島素的使用增加罹患胰腺癌的風(fēng)險。其他危險因素還包括年齡、家族史與血脂異常等[11，20]。

2" 構(gòu)建新發(fā)糖尿病病人胰腺癌風(fēng)險預(yù)測模型的必要性

目前，胰腺癌最佳治療方式為手術(shù)治療，但大部分胰腺癌病人發(fā)現(xiàn)時已屬于晚期[21]，其生存期大大下降[22]，且有研究發(fā)現(xiàn)，從胰腺病變發(fā)展為胰腺癌大約需要21年時間[23]。因此，早期胰腺癌的篩查具有重大意義。目前，關(guān)于胰腺癌篩查的主要方式為影像學(xué)檢查、腫瘤標志物以及基因檢測，雖然其篩查方式的特異性與敏感性具有重要意義，但其早期篩查昂貴的價格與復(fù)雜的操作，也加重了家庭的經(jīng)濟負擔，難以在普通人群中推廣。新發(fā)糖尿病病人發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險是普通人群的8倍[24]，且《中國胰腺癌高危人群早期篩查和監(jiān)測共識》[25]指出，新發(fā)糖尿病病人應(yīng)早期接受胰腺癌的篩查，且有研究發(fā)現(xiàn)，針對新發(fā)糖尿病病人風(fēng)險定制的胰腺癌早期篩查策略的成本效益較好[26]。因此，構(gòu)建良好的新發(fā)糖尿病病人發(fā)生胰腺癌風(fēng)險預(yù)測模型具有重要的臨床意義，可以提高胰腺癌病人病變篩查的敏感性，降低家庭經(jīng)濟負擔。

3" 國外新發(fā)糖尿病病人胰腺癌風(fēng)險預(yù)測模型

3.1 Boursi模型

2017年，Boursi等[27]對英國健康改善網(wǎng)絡(luò)（the Health Improvement Network，THIN）醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中1995年—2013年的109 385例新發(fā)糖尿病病人進行回顧性隊列研究，開發(fā)了基于糖尿病病人的人體身體指標、生活方式因素、合并癥、藥物使用和生化指標的Boursi模型。該模型采用邏輯回歸構(gòu)建了包括年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、體重變化、吸煙、胰島素的使用、口服降糖藥（非二甲雙胍）、二甲雙胍、質(zhì)子泵抑制劑、糖化血紅蛋白、血紅蛋白、總膽固醇、肌酐、堿性磷酸酶共13個預(yù)測因子的風(fēng)險預(yù)測模型。該模型受試者工作特征曲線下面積為0.82[95%CI（0.75，0.89）]，且經(jīng)內(nèi)部驗證表明，模型具有較好的預(yù)測能力與區(qū)分能力。當模型在新糖尿病診斷后3年的篩查風(fēng)險閾值為1%時，需要接受進一步關(guān)于胰腺癌檢查的新發(fā)糖尿病病人僅占6.19%。此時模型的敏感度、特異度和陽性預(yù)測值分別為44.74%、93.95%和2.60%，表明該模型在糖尿病診斷后的整個3年內(nèi)預(yù)測胰腺癌風(fēng)險方面具有穩(wěn)健性。2021年，Khan等[28]對Boursi模型進行外部驗證，該模型受試者工作特征曲線下面積為0.83[95%CI（0.79，0.88）]，約登指數(shù)為0.8時，模型的敏感度為75%，特異度為80%，表明模型預(yù)測能力與區(qū)分能力較好。該模型適用于診斷35歲以上新發(fā)糖尿病3年內(nèi)胰腺癌風(fēng)險的預(yù)測，模型的風(fēng)險預(yù)測因素可以在新發(fā)糖尿病確診時獲取，較為方便。但該模型開發(fā)使用的THIN數(shù)據(jù)庫缺少病人家族史、飲食情況、遺傳數(shù)據(jù)，且生化指標大量數(shù)據(jù)丟失，同時缺乏詳細的癌癥分期數(shù)據(jù)，無法評估早期和晚期胰腺癌以及罹患胰腺癌病人的存活情況，即使該模型具有較好的預(yù)測能力，但仍需要進一步研究完善該模型的不足。

3.2 胰腺癌新發(fā)糖尿病富集模型（enriching new?onset diabetes for pancreatic cancer，END?PAC）

2018年，Sharma等[29]對羅切斯特流行病學(xué)系統(tǒng)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（the Rochester Epidemiology Project，REP）中2000—2015年的1 561例新發(fā)糖尿病病人進行回顧性研究，構(gòu)建了包含新發(fā)糖尿病時的年齡、體質(zhì)指數(shù)、血糖變化指標的END?PAC風(fēng)險評分模型。研究采用邏輯回歸構(gòu)建了3個風(fēng)險評分模型，其中模型1通過體重變化≥2.5 kg 1個危險因素進行構(gòu)建，模型2通過體重變化、年齡構(gòu)建，模型3通過體重變化、年齡、血糖變化構(gòu)成，模型3經(jīng)驗證表現(xiàn)優(yōu)于模型1與模型2，模型3受試者工作特征曲線下面積為0.87，大于模型2（0.86）及模型1（0.75），END?PAC風(fēng)險評分模型分為3個層次：≥3分為高風(fēng)險，1～2分為中等風(fēng)險，0分為低風(fēng)險，評分為3分的新發(fā)糖尿病人將有75%的可能性發(fā)展為胰腺癌，而0分的病人可能性極低。該模型敏感度為80%，特異度為70%，且經(jīng)內(nèi)部驗證表明模型具有較好的預(yù)測能力與區(qū)分能力。多項研究表明，END?PAC風(fēng)險評分模型有較強的預(yù)測能力、穩(wěn)健性、普遍性及臨床實用性[30?32]。該風(fēng)險評分模型適用于診斷50歲以上新發(fā)糖尿病3年內(nèi)胰腺癌風(fēng)險的預(yù)測，但該模型無法預(yù)測長期糖尿病或糖尿病持續(xù)時間未知病人發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險以及模型的開發(fā)基于單中心樣本構(gòu)建，即使該模型預(yù)測因子易獲取，便于臨床使用，但未來可開展多中心樣本驗證該模型的預(yù)測能力，進一步完善該模型。

3.3 基于機器學(xué)習(xí)算法的新發(fā)糖尿病胰腺癌風(fēng)險預(yù)測模型

機器學(xué)習(xí)法算法目前常用于風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建，并呈現(xiàn)出優(yōu)異的表現(xiàn)[33?34]。機器學(xué)習(xí)算法因?qū)?shù)據(jù)更加包容，對預(yù)測因素的篩選與處理更加靈活，因此對不良結(jié)局發(fā)生的預(yù)測更加準確。Chen等[35]對南加州凱撒永久醫(yī)院（Kaiser Permanente Southern California，KPSC）中2010年—2018年的109 266例新發(fā)糖尿病病人進行回顧性隊列研究，通過機器學(xué)習(xí)法算法構(gòu)建3個新發(fā)糖尿病胰腺癌風(fēng)險預(yù)測模型，其中模型1通過年齡、體重變化、糖化血紅蛋白變化、糖化血紅蛋白變化率進行構(gòu)建，模型2通過年齡、體重變化、糖化血紅蛋白變化、前6個月的糖化血紅蛋白進行構(gòu)建，模型3通過年齡、體重變化、糖化血紅蛋白變化、前18個月的糖化血紅蛋白進行構(gòu)建，模型3受試者工作特征曲線下面積為0.82，大于模型2（0.81）及模型1（0.80），模型3預(yù)測風(fēng)險敏感度、特異度和陽性預(yù)測值分別為60.0%、80.3%和20.3%。在訓(xùn)練集與驗證集中3個模型的胰腺癌實際發(fā)生情況不同，表明該模型能較好地區(qū)分不同胰腺癌風(fēng)險的病人，從而可以有效預(yù)測胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險。研究者將模型的計算方法構(gòu)建了網(wǎng)頁計算器，使預(yù)測50歲以上的新發(fā)糖尿病病人未來3年內(nèi)發(fā)生胰腺癌更加方便。

4" 國內(nèi)新發(fā)糖尿病病人胰腺癌風(fēng)險預(yù)測模型

相較于國外新發(fā)糖尿病病人胰腺癌風(fēng)險預(yù)測的研究，國內(nèi)的預(yù)測模型研究相對較少，大部分研究者主要關(guān)注新發(fā)糖尿病病人發(fā)生胰腺癌的危險因素分析，未開展建模研究。相對于國外研究，國內(nèi)研究是基于我國人口學(xué)特點開展，其研究具有本土化優(yōu)點，更適用于我國人群。國內(nèi)的新發(fā)糖尿病病人發(fā)生胰腺癌風(fēng)險預(yù)測模型中，王傑[36]分析了6 022例確診新發(fā)糖尿病病人，按照8∶2的比例隨機劃分為訓(xùn)練集4 817例、驗證集1 205例，采用邏輯回歸對病人的人體測量學(xué)變量、生活方式、合并癥、藥物和實驗室資料進行分析，共28個預(yù)測因素納入構(gòu)建模型，結(jié)果表明，年齡、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)、血糖、糖化血紅蛋白、堿性磷酸酶、膽紅素、總膽固醇、胰島素使用史、二甲雙胍使用史、非二甲雙胍藥物使用史是為新發(fā)糖尿病病人發(fā)生胰腺癌風(fēng)險的獨立危險因素。該模型的受試者工作特征曲線下面積為0.911[95%CI（0.863，0.960）]，約登指數(shù)為0.174，該模型敏感度為89.2%，特異度為93.4%。在驗證集中該模型預(yù)測效果的敏感度為83.3%，特異度為89.9%，表明模型的預(yù)測能力較好。該模型適用于35歲以上新發(fā)糖尿病病人預(yù)測未來3年內(nèi)發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險，但該模型中缺少胰腺癌分期數(shù)據(jù)，預(yù)測該模型在早期胰腺癌病人中的預(yù)測效果，且該研究為單中心研究，未來可開展多中心前瞻性研究，進一步驗證該模型的預(yù)測能力。

5" 新發(fā)糖尿病病人胰腺癌風(fēng)險預(yù)測模型比較分析

從預(yù)測對象的年齡分析，有研究顯示，新發(fā)糖尿病病人≥50歲是胰腺癌高風(fēng)險人群[22]，且大約0.85%的≥50歲的新發(fā)糖尿病病人3年內(nèi)被診斷為胰腺癌[24]。Khan等[28，34]研發(fā)的模型適用于≥50歲以上的新發(fā)糖尿病病人未來3年內(nèi)發(fā)生胰腺癌風(fēng)險的預(yù)測，而Boursi等[27，36]研究可能是考慮到癌癥逐漸年輕化的特點，模型預(yù)測對象較為年輕。從研究設(shè)計上分析，模型均采用回顧性研究，除Chen等[35]采用機器學(xué)習(xí)法構(gòu)建模型外，大部分采用邏輯回歸構(gòu)建模型，均經(jīng)過內(nèi)部驗證，但Sharma等[29]研發(fā)的END?PAC模型已經(jīng)過外部驗證，具有良好的推廣性。從模型的使用上分析，Boursi等[27，35?36]研發(fā)模型的預(yù)測因素包括了實驗室檢查指標，對于普通人群的使用可能會帶來不便，而Sharma等[29]構(gòu)建的模型包括年齡、體質(zhì)指數(shù)、血糖變化3個預(yù)測指標，3個預(yù)測指標易于獲取，且便于使用。

6" 小結(jié)

綜上所述，目前關(guān)于新發(fā)糖尿病病人發(fā)生胰腺癌風(fēng)險的預(yù)測模型大部分采用邏輯回歸構(gòu)建，雖然機器學(xué)習(xí)法構(gòu)建模型已成為諸多模型構(gòu)建方式，但針對新發(fā)糖尿病病人發(fā)生胰腺癌風(fēng)險模型的研究仍處于初步階段。現(xiàn)已有的模型大部分只經(jīng)過內(nèi)部驗證，且不同模型的研究對象、樣本量以及研究設(shè)計均有差異，在模型的推廣中，仍需要采用多中心外部驗證，且在不同人群中使用測驗其預(yù)測能力，構(gòu)建更為優(yōu)化的風(fēng)險預(yù)測模型，為新發(fā)糖尿病病人開展早期篩查胰腺癌風(fēng)險與臨床護理提供更可靠的依據(jù)。

參考文獻：

[1] "LUO W H，TAO J X，ZHENG L F，et al.Current epidemiology of pancreatic cancer：challenges and opportunities[J].Chung-Kuo Yen Cheng Yen Chiu，2020，32（6）：705-719.

[2]" JAGADEESAN B，HARAN P H，PRAVEEN D，et al.A comprehensive review on pancreatic cancer[J].Res J Pharm Technol，2021，14：552-554.

[3]" MENINI S，IACOBINI C，VITALE M，et al.Diabetes and pancreatic cancer--a dangerous liaisonrelying on carbonyl stress[J].Cancers，2021，13（2）：313.

[4]" GBD Pancreatic Cancer Collaborators.The global，regional，and national burden of pancreatic cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories，1990-2017：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J].The Lancet Gastroenterology amp; Hepatology，2019，4（12）：934-947.

[5]" SUNG H，F(xiàn)ERLAY J，SIEGEL R L，et al.Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA，2021，71（3）：209-249.

[6]" BRAY F，F(xiàn)ERLAY J，SOERJOMATARAM I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA，2018，68（6）：394-424.

[7]" ZHANG S W，SUN K，ZHENG R，et al.Cancer incidence and mortality in China，2015[J].J Natl Cancer Cent，2021，1（1）：2-11.

[8]" 赫捷，魏文強.2019中國腫瘤登記年報[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2021：136.

[9]" HUANG B Z，PANDOL S J，JEON C Y，et al.New-onset diabetes，longitudinal trends in metabolic markers，and risk of pancreatic cancer in a heterogeneous population[J].Clinical Gastroenterology and Hepatology，2020，18（8）：1812-1821.

[10]" MELLENTHIN C，BALABAN V D，DUGIC A，et al.Risk factors for pancreatic cancer in patients with new-onset diabetes：a systematic review and meta-analysis[J].Cancers，2022，14（19）：4684.

[11]" LI D，YEUNG S C，HASSAN M M，et al.Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer[J].Gastroenterology，2009，137（2）：482-488.

[12]" LI Y Z，TENG D，SHI X G，et al.Prevalence of diabetes recorded in China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association：national cross sectional study[J].BMJ，2020，369：m997.

[13]" 耿莎莎，牛憲萍，李揚，等.初發(fā)糖尿病胰腺癌篩查初探[J].影像研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用，2018，2（1）：180-181.

[14]" MOONS K G M，ROYSTON P，VERGOUWE Y，et al.Prognosis and prognostic research：what，why，and how？[J].BMJ，2009，338：b375.

[15]" MOLINA-MONTES E，COSCIA C，GóMEZ-RUBIO P，et al.Deciphering the complex interplay between pancreatic cancer，diabetes mellitus subtypes and obesity/BMI through causal inference and mediation analyses[J].Gut，2021，70（2）：319-329.

[16]" 國家衛(wèi)生健康委員會.胰腺癌診療指南（2022年版）[J].臨床肝膽病雜志，2022，38（5）：1006-1030.

[17]" 趙倩，馮永亮，王妍，等.胰腺癌合并新發(fā)糖尿病患者的臨床特征分析[J].臨床肝膽病雜志，2022，38（12）：2780-2786.

[18]" CAI J，CHEN H D，LU M，et al.Advances in the epidemiology of pancreatic cancer：trends，risk factors，screening，and prognosis[J].Cancer Letters，2021，520：1-11.

[19]" SINGH S，SINGH P P，SINGH A G，et al.Anti-diabetic medications and risk of pancreatic cancer in patients with diabetes mellitus：a systematic review and meta-analysis[J].The American Journal of Gastroenterology，2013，108（4）：510-520.

[20]" SHEN B Y，LI Y Y，SHENG C S，et al.Association between age at diabetes onset or diabetes duration and subsequent risk of pancreatic cancer：results from a longitudinal cohort and Mendelian randomization study[J].The Lancet Regional Health Western Pacific，2023，30：100596.

[21]" 史晨光，劉曉歡，謝亞興，等.繼發(fā)于胰腺癌的胰腺外分泌功能不全的研究進展[J].臨床肝膽病雜志，2021，37（4）：982-984.

[22]" PANNALA R，BASU A，PETERSEN G M，et al.New-onset diabetes：a potential clue to the early diagnosis of pancreatic cancer[J].The Lancet Oncology，2009，10（1）：88-95.

[23]" YACHIDA S，JONES S，BOZIC I，et al.Distant metastasis occurs late during the genetic evolution of pancreatic cancer[J].Nature，2010，467（7319）：1114-1117.

[24]" CHARI S T，LEIBSON C L，RABE K G，et al.Probability of pancreatic cancer following diabetes：a population-based study[J].Gastroenterology，2005，129（2）：504-511.

[25]" 沈珊珊，李洪禎，余媛媛.中國胰腺癌高危人群早期篩查和監(jiān)測共識意見（2021，南京）[J].臨床肝膽病雜志，2022，38（5）：1016-1022.

[26]" SCHWARTZ N R M，MATRISIAN L M，SHRADER E E，et al.Potential cost-effectiveness of risk-based pancreatic cancer screening in patients with new-onset diabetes[J].Journal of the National Comprehensive Cancer Network，2021，20（5）：451-459.

[27]" BOURSI B，F(xiàn)INKELMAN B，GIANTONIO B J，et al.A clinical prediction model to assess risk for pancreatic cancer among patients with new-onset diabetes[J].Gastroenterology，2017，152（4）：840-850.

[28]" KHAN S，HERAKI S A，KUPEC J T.Noninvasive models screen new-onset diabetics at low risk of early-onset pancreatic cancer[J].Pancreas，2021，50（9）：1326-1330.

[29]" SHARMA A，KANDLAKUNTA H，NAGPAL S J S，et al.Model to determine risk of pancreatic cancer in patients with new-onset diabetes[J].Gastroenterology，2018，155（3）：730-739.

[30]" CHEN W S，BUTLER R K，LUSTIGOVA E，et al.Validation of the enriching new-onset diabetes for pancreatic cancer model in a diverse and integrated healthcare setting[J].Digestive Diseases and Sciences，2021，66（1）：78-87.

[31]" BOURSI B，PATALON T，WEBB M，et al.Validation of the enriching new-onset diabetes for pancreatic cancer model：a retrospective cohort study using real-world data[J].Pancreas，2022，51（2）：196-199.

[32]" KHAN S，SAFARUDIN R F，KUPEC J T.Validation of the ENDPAC model：identifying new-onset diabetics at risk of pancreatic cancer[J].Pancreatology，2021，21（3）：550-555.

[33]" TSENG P Y，CHEN Y T，WANG C H，et al.Prediction of the development of acute kidney injury following cardiac surgery by machine learning[J].Critical Care，2020，24（1）：478.

[34]" FRITZ B A，CHEN Y X，MURRAY-TORRES T M，et al.Using machine learning techniques to develop forecasting algorithms for postoperative complications：protocol for a retrospective study[J].BMJ Open，2018，8（4）：e020124.

[35]" CHEN W S，BUTLER R K，LUSTIGOVA E，et al.Risk prediction of pancreatic cancer in patients with recent-onset hyperglycemia：a machine-learning approach[J].Journal of Clinical Gastroenterology，2023，57（1）：103-110.

[36]" 王傑.評估新發(fā)糖尿病3年罹患胰腺癌風(fēng)險的臨床預(yù)測模型[D].烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學(xué)，2021.

（收稿日期：2023-07-21；修回日期：2024-07-12）

（本文編輯 曹妍）