基于腸道菌群探討中藥干預類風濕關節(jié)炎的研究進展

【摘 要】 近年來，腸道菌群已被認為是類風濕關節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展中的重要環(huán)境因素。眾多研究表明，腸道菌群失調可能對腸道穩(wěn)態(tài)產生直接的致病作用，觸發(fā)宿主的先天免疫系統(tǒng)，激活“腸-關節(jié)軸”，從而加劇類風濕關節(jié)炎。中藥因其獨特優(yōu)勢在類風濕關節(jié)炎治療方面發(fā)揮重要作用，利用中醫(yī)藥干預或調節(jié)腸道菌群可能為類風濕關節(jié)炎患者提供一種新的治療或預防方法。通過對腸道菌群、單味中藥及復方、類風濕關節(jié)炎之間的關系，以及中藥通過調節(jié)腸道菌群治療類風濕關節(jié)炎的研究進展進行綜述，為臨床治療類風濕關節(jié)炎提供新思路。

【關鍵詞】 類風濕關節(jié)炎；腸道菌群；腸-關節(jié)軸；中藥；研究進展；綜述

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以關節(jié)破壞、滑膜炎和血管翳形成為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。RA的病因尚不清楚，非甾體抗炎藥、改善病情抗風濕藥、糖皮質激素、生物制劑等可緩解癥狀，但無法完全治愈，且存在不良反應和沉重經濟負擔［1］。因此，尋找更安全實惠的有效藥物是治療RA的迫切需求。

人體腸道內定居著以細菌為主的龐大微生物群，菌群平衡對人體健康至關重要。許多研究表明，RA患者較正常人腸道菌群的豐富度和多樣性降低，普氏菌屬明顯增加，且可能伴隨條件致病菌增多和有益菌減少［2-4］。此外，腸道菌群介導的腸道屏障損傷也是誘發(fā)RA的重要因素［5］。RA與菌群的關系受年齡、飲食、地理等多因素影響，仍需進一步深入研究。

脾是影響痹病發(fā)生、發(fā)展的重要因素，而胃腸道被認為是體內最大的免疫器官，腸道菌群對機體有著營養(yǎng)代謝、免疫屏障等功能，菌群的平衡、失調與脾胃學說在生理功能、病理表現(xiàn)上十分相似。有學者認為，腸道菌群平衡是脾發(fā)揮生理功能的重要前提，而菌群失調與脾胃運化失常互為因果 ［6］。研究表明，具有健脾功效的中藥可通過促進腸上皮細胞緊密連接，修復腸黏膜損傷，調節(jié)腸道免疫［7］。腸道菌群與脾胃的密切關系也為研究中藥干預RA的作用機制提供了新的視角。

1 腸道菌群在RA發(fā)病機制中的作用

腸道菌群被認為是機體的“第二大腦”，其種類繁多，主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、疣微菌門、變形菌門、放線菌門等，其中厚壁菌門和擬桿菌門占90%以上，共同參與人體營養(yǎng)、代謝、免疫等多種生理活動［8-10］。越來越多的研究認識到腸道菌群在RA發(fā)病機制中的重要性。腸道菌群失衡影響RA的發(fā)生、發(fā)展，通過調節(jié)免疫細胞分化或炎癥介質表達，破壞黏膜屏障，增加腸道通透性等影響機體免疫功能［11］。故調節(jié)腸道菌群平衡對治療和預防RA有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的黏膜免疫和關節(jié)免疫之間可能存在密切聯(lián)系［12］。腸道菌群可以通過Toll樣受體2（TLR2）或形成生物膜經Toll樣受體（TLR）識別激活輔助性T細胞17（Th17）參與自身免疫，改變Th17和調節(jié)性T細胞（Treg）的平衡［13］。分節(jié)絲狀菌通過促進樹突狀細胞發(fā)育和Th17活化，誘導白細胞介素（IL）-6、IL-17等分泌，促進破骨細胞的增加，進而導致RA炎癥反應及關節(jié)破壞［14］。短鏈脂肪酸（SCFAs）作為腸道菌群的衍生物，被認為是腸道微生物組和免疫系統(tǒng)之間交流的介質，能夠調節(jié)局部炎癥以及全身自身免疫反應。SCFAs中特別是丁酸鹽，通過增加緊密連接（TJs）成分緊密連接蛋白-1（ZO-1）、緊密連接蛋白-2（ZO-2）表達增強腸道屏障功能，具有重要的免疫調節(jié)功能［15］。

梭狀芽胞桿菌能夠通過產生丁酸鹽，介導腸道上皮細胞增生和黏蛋白合成，從而維持腸黏膜屏障完整性［16］。產氣菌可能通過降低ZO-1、occludin的表達增加腸道通透性，繼而影響IL-17A在腸上皮的生成，從而導致疾病加重［17］。

2 中醫(yī)藥通過干預腸道菌群治療RA的研究進展

RA屬中醫(yī)學“痹證”范疇，而歷代醫(yī)家對治療痹證有著豐富獨到的見解和經驗。中醫(yī)學認為，痹證屬本虛標實，先天稟賦不足，正氣虧虛，外感風寒濕熱之邪，痹阻于肌肉、骨節(jié)、經絡之間，使氣血運行不暢而為痹?！端貑枴け哉撈分兄赋觯骸帮L寒濕三氣雜至，合而為痹也?！睆堉倬瓣P于濕病、歷節(jié)病的論述開痹證辨證論治之先河，以《黃帝內經》理論為基礎，治療強調祛風散寒除濕，同時要注重顧護正氣。中醫(yī)學認為，“無濕不成痹”，濕邪重濁黏滯是RA發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一；而脾虛是痹病的發(fā)病基礎，脾虛易致濕、痰、瘀，影響RA發(fā)生、發(fā)展。濕邪困阻脾胃，脾胃運化失常，腸道菌群失調，濕濁留滯，痹阻關節(jié)經絡，最終導致RA。因此，RA治療當以健運脾胃為法，調節(jié)腸道菌群從而發(fā)揮作用。

近年來，通過調節(jié)腸道菌群治療RA得到關注，而中醫(yī)藥在治療RA方面優(yōu)勢顯著。從中醫(yī)整體觀出發(fā)思考，腸道菌群與人是共生共存的關系。中醫(yī)強調陰陽失衡會導致疾病發(fā)生。腸道菌群中有益菌、有害菌的失衡，相當于“正氣”與“邪氣”的平衡關系被打破，導致疾病的發(fā)生，這為從腸道菌群調節(jié)的角度思考中藥治療RA奠定了理論基礎［18］。中醫(yī)藥與腸道菌群關系密切，采用中藥治療RA可有效減輕癥狀，緩解病情，提高患者生活質量。中藥和腸道菌群是雙向作用的，即當中藥進入人體腸道后，在菌群的作用下，藥物的許多成分被吸收從而發(fā)揮作用；另一方面，中藥可保護腸黏膜屏障功能，通過促進益生菌增加并抑制有害菌調節(jié)菌群間平衡［19-20］。臨床中，中藥治療RA占據(jù)著重要地位，單味中藥、復方方劑得到廣泛應用，療效顯著。

2.1 單味中藥及其活性成分

2.1.1 雷公藤 雷公藤（TW）屬衛(wèi)茅科木質藤本植物，是目前治療RA的常用中藥。雷公藤性寒，味苦、辛，具有祛風濕、活血通絡、消腫止痛等功效［21］，用于多種自身免疫性疾病，臨床療效顯著?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤具有抗炎、免疫抑制等作用。雷公藤多苷含多種二萜內酯、生物堿和三萜類成分及少量的糖苷成分，是從雷公藤中提取的有效成分。有研究表明，雷公藤多苷片對膠原誘導性關節(jié)炎（CIA）大鼠具有較好的治療效果，能夠提高腸道菌群的多樣性，增加厚壁菌門豐度，降低擬桿菌門豐度，并通過調節(jié)參與炎癥反應的布勞特菌屬、大腸埃希菌-志賀菌屬、Lachnoclostridium、普雷沃菌屬豐度，促進菌群穩(wěn)態(tài)恢復，從而達到治療RA的作用［22］。CHIANG等［23］發(fā)現(xiàn)，RA患者經雷公藤多苷治療后，腸道霍爾德曼氏菌和擬桿菌數(shù)量顯著減少，這顯示了雷公藤多苷調節(jié)宿主微生物群的作用。此外，亦有學者發(fā)現(xiàn)，雷公藤及其單體可以通過抑制TLR4/核轉錄因子-κB（NF-κB）通路的過度活化，進而調節(jié)下游炎癥因子水平，改善結腸黏膜環(huán)境［24］。吳昊等［25］發(fā)現(xiàn)，雷公藤可能通過改善腸道菌群組成調節(jié)潰瘍性結腸炎小鼠的腸道菌群紊亂，經治療后其腸道菌群的恢復速度加快，且多樣性明顯提高，門水平上主要表現(xiàn)為擬桿菌門比例降低，硬壁菌門升高；屬水平上主要表現(xiàn)為毛螺菌和擬桿菌屬減少。

2.1.2 白芍 白芍（PRA）系毛茛科植物芍藥的干燥根，具有抗炎止痛、免疫調節(jié)、保肝等作用［26］。芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內酯苷等成分統(tǒng)稱為白芍總苷，被認為是白芍的主要有效成分。研究表明，經白芍總苷干預治療后，糞球菌屬Coprococcus相對豐度升高，而該菌屬影響關節(jié)炎、自身免疫性及炎癥性疾病，這表明其可能通過調節(jié)腸道菌群介導炎癥反應［27-28］。一項針對1209例活動性RA患者的系統(tǒng)評價結果表明，白芍總苷與改善病情抗風濕藥聯(lián)用可以提高RA患者ACR 20/50/70，且不良反應較少［29］。白芍總苷長期給藥干預后，CIA大鼠腸道菌群失調和功能改變得到部分修復，瘤胃球菌科UCG-014、顫桿菌克屬和副擬桿菌屬等有益共生菌的相對豐度顯著增加，CIA大鼠腸道微生態(tài)環(huán)境改善［30］。研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷給藥CIA大鼠后，其主要成分芍藥苷、芍藥內酯苷廣泛分布于腸組織和腎，結合白芍總苷對腸黏膜免疫的影響，學者認為腸道組織可能是白芍總苷治療RA的有效部位和靶點［31］。在臨床應用中，部分患者服用白芍總苷可出現(xiàn)輕度腹痛、軟便等不良反應，這可能與其在體內發(fā)揮免疫調節(jié)和代謝的過程中影響腸道菌群相關。

2.1.3 青風藤 青風藤（CaulisSinomenii）系防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤莖，在《本草綱目》中記載有：“風濕流注，歷節(jié)鶴膝，麻痹瘙癢，損傷瘡腫?！鼻囡L藤主要化學成分包括生物堿、揮發(fā)油、脂、甾體、酚類等，其中生物堿類是研究熱點。以青藤堿為代表的生物堿是青風藤有效成分含量最高、活性最強的化合物，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫調節(jié)等功效［32］，且毒性低，臨床療效好。曹知勇等［33］研究發(fā)現(xiàn)，青風藤總生物堿可以有效減輕RA關節(jié)腫脹，緩解炎性癥狀。鄧衛(wèi)平等［34］發(fā)現(xiàn)，口服青藤堿緩釋膠囊可能降低Th17及致炎因子IL-8、IL-17對腸黏膜組織破壞，提高IL-35對腸黏膜的保護作用；糞菌移植療法可重建腸道菌群，保護腸黏膜。兩者聯(lián)合應用可明顯提高炎癥性腸病的臨床療效。有研究采用抗生素治療和糞菌移植療法證實青藤堿的保護作用是由腸道微生物群調節(jié)的［35］。青藤堿可通過調節(jié)腸道微生物群，特別是提高乳酸桿菌豐度，顯著緩解CIA大鼠關節(jié)炎癥狀。青藤堿顯著豐富了腸道微生物群衍生的色氨酸代謝物，為CIA大鼠補充色氨酸代謝物，可以通過AhR激活減少相關炎癥和免疫反應。此外，研究還表明，青藤堿介導的副干酪乳桿菌和干酪乳桿菌的富集通過調節(jié)色氨酸代謝緩解CIA癥狀［35］。正清風痛寧是含有青藤堿的常見中成藥，臨床治療RA療效顯著［36］。然而，目前有關青風藤及青藤堿通過腸道菌群作用治療RA的機制研究較少，需要進一步深入挖掘探索。

2.2 中藥復方

2.2.1 烏頭湯 《金匱要略》記載：“病歷節(jié)不可屈伸，疼痛，烏頭湯主之?！睘躅^湯主要由麻黃、芍藥、黃芪、炙甘草、川烏組成，具有溫經散寒、除濕止痛的功效［37］。研究通過16S rRNA測序及代謝組學分析表明，烏頭湯干預可調節(jié)佐劑誘導性關節(jié)炎（AIA）大鼠腸道中的擬桿菌屬、普雷沃菌屬、阿克曼氏菌屬及其伴生的乙酸、丁酸、膽酸和吲哚丙酸，逆轉SCFAs、膽汁酸、色氨酸代謝產物和氨基酸等菌源代謝產物的異常變化［38］。研究發(fā)現(xiàn)，關節(jié)康（烏頭湯的改良經驗方，由黃芪10 g、甘草6 g、白芍12 g、附子10 g和延胡索10 g組成）通過調控腸道菌群，顯著緩解關節(jié)炎大鼠的癥狀，預防骨侵蝕，療效與甲氨蝶呤相當，但不良反應少于甲氨蝶呤和烏頭湯。其逆轉腸道菌群的失衡可能與抑制促炎細胞因子和骨保護機制密切相關［39］。

2.2.2 其他 清熱活血方可正向調節(jié)腸道菌群豐度，改善CIA大鼠菌群豐度和物種均勻度，促使菌群平衡恢復，調節(jié)Th17/Treg失衡狀態(tài)［40］。運脾解毒通絡祛濕方可使Lactobacillus豐度降低，Lachnospiraceae_NK4A136_group等有益菌豐度增加，這兩種菌屬與CIA疾病活動性高度關聯(lián)，能夠有效調節(jié)腸道菌群結構及功能紊亂，恢復腸道生物多樣性，減輕CIA小鼠炎癥［41］。經歷節(jié)膠囊治療后，CIA小鼠腸道菌群多樣性提高，菌群均勻性得到改善，可抑制腸道鏈球菌屬，促進雙歧桿菌屬的生長［42］。當歸拈痛湯治療風濕熱痹療效明顯，擬桿菌屬相對豐度顯著降低，乳酸桿菌屬、雷沃氏菌屬、擬普雷沃氏菌屬相對豐度顯著升高，提示其可能通過改善AIA大鼠菌群結構，改善厚壁菌門與擬桿菌門的比值，提升有益菌的數(shù)量，從而抑制關節(jié)炎進展［43］?；?6S rRNA技術分析金烏健骨膠囊對CIA模型大鼠腸道菌群的影響表明，與模型組比較，金烏健骨膠囊組的毛螺菌屬_NK4A136_group的相對豐度增高，普雷沃菌屬和螺旋桿菌屬的相對豐度降低，表明金烏健骨膠囊可能是通過調節(jié)腸道菌群的結構組成達到治療RA的作用［44］。

3 小結與展望

越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群與人體健康息息相關，通過多種途徑影響著機體免疫，在包括RA在內的多種自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。中醫(yī)藥與腸道菌群的關系也是目前的研究熱點，隨著生物技術和藥物研發(fā)的不斷進步，運用中醫(yī)藥調節(jié)腸道菌群可能成為治療RA更安全有效的新方法，具有廣闊的應用前景。運用中藥干預調整腸道微生態(tài)能夠有效緩解和治療RA。然而，目前對于中藥調控腸道菌群的研究大多為菌群多樣性差異以及結構組成變化分析，中藥同時對菌群和RA作用的研究較少，動物實驗居多，不良反應的實驗證據(jù)不足，需要更多的實驗進行補充。中藥及復方的組分及作用機制復雜，目前多成分與腸道菌群的藥物相互作用研究有限。因此，未來仍需要深入系統(tǒng)地研究，從而加速中醫(yī)藥在RA治療和緩解中的臨床應用。

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收稿日期：2024-01-25；修回日期：2024-03-06