類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

【摘 要】 通過(guò)檢索近年來(lái)發(fā)表的文獻(xiàn)資料，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行綜述，認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生基于遺傳和環(huán)境因素，在攜帶易感基因的遺傳易感人群中，環(huán)境因素（包括吸煙、紫外線、藥物、局部微生物群和感染等）的影響和表觀遺傳修飾導(dǎo)致免疫耐受失衡，活化的免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子、滑膜成纖維細(xì)胞、破骨細(xì)胞等共同參與關(guān)節(jié)慢性炎癥的發(fā)生，并最終導(dǎo)致滑膜、軟骨和骨組織的破壞?；谧陨砻庖咝匝装Y的免疫抑制策略，如靶向和生物合成抗風(fēng)濕藥物的應(yīng)用，使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成為一種基本可控的疾病。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；遺傳多態(tài)性；表觀遺傳修飾；免疫細(xì)胞；細(xì)胞因子；發(fā)病機(jī)制；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種

病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病，其特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對(duì)稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎。流行病學(xué)研究顯示，RA的全球發(fā)病率為0.5%～1%。來(lái)自中國(guó)RA注冊(cè)中心的研究數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)82%的RA患者具有中度至高度的疾病活動(dòng)性，病程5～10年的RA患者43.48%伴有功能損害的關(guān)節(jié)畸形，如果病程超過(guò)15年，比例則增加到61.25%［1］。

研究認(rèn)為，RA的發(fā)生基于遺傳和表觀遺傳因素，同時(shí)環(huán)境因素也發(fā)揮重要作用。遺傳易感性、表觀遺傳修飾和環(huán)境因素相互作用產(chǎn)生的抗原和自身抗體導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)異常導(dǎo)致產(chǎn)生大量炎癥因子和炎性細(xì)胞向滑膜組織聚集，成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）在炎癥因子的刺激下過(guò)度增殖使滑膜內(nèi)膜明顯增厚，炎性膜形成、附著并侵入關(guān)節(jié)軟骨，最終導(dǎo)致持續(xù)的關(guān)節(jié)炎癥和嚴(yán)重的關(guān)節(jié)損傷。RA發(fā)生過(guò)程復(fù)雜，具體機(jī)制尚不清楚。本文從遺傳、環(huán)境和免疫3個(gè)方面對(duì)RA發(fā)病機(jī)制最新研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，為研究和治療提供參考。

1 遺傳因素

由于基因分型技術(shù)的進(jìn)步和全基因組關(guān)聯(lián)研究的應(yīng)用，RA在遺傳方面的研究取得了很大的進(jìn)展。迄今為止，全基因組關(guān)聯(lián)研究和薈萃分析已經(jīng)確定了超過(guò)100個(gè)與RA易感性相關(guān)的基因位點(diǎn)，主要包括HLA-DRB1、PTPN22、TRAF1/C5、STAT4、PADI4等［2］。

1.1 遺傳多態(tài)性 RA的遺傳易感性與人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因有很強(qiáng)的相關(guān)性，特別是HLA-DR1和HLA-DR4位點(diǎn)，其機(jī)制可能與瓜氨酸化抗原的形成和CD4+ T細(xì)胞的免疫耐受有關(guān)［3-4］。LARID等［5］研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1位點(diǎn)通過(guò)編碼人類主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ類抗原呈遞分子在RA發(fā)病過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。除HLA基因座外，一些非HLA基因座的遺傳變異通過(guò)影響免疫細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子與RA發(fā)病相關(guān)。LENG等［6］通過(guò)對(duì)3906例中國(guó)受試者的全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，IL12RB2、BOLL-PLCL1、CCR2、TCF7和IQGAP1可能是新的RA風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的3個(gè)單核苷酸多態(tài)性rs2853550、rs1143643和rs16944，IL-4基因的rs8179190多態(tài)性，IL-17A基因的rs2275913多態(tài)性也被發(fā)現(xiàn)與RA易感性相關(guān)［7-9］。

某些基因變異可能通過(guò)影響參與氧化應(yīng)激或骨穩(wěn)態(tài)的分子促進(jìn)RA的易感性。NADPH氧化酶復(fù)合物通過(guò)調(diào)節(jié)活性氧的產(chǎn)生影響RA的發(fā)生。ZHANG等［10］研究發(fā)現(xiàn)，其編碼基因NCF4 rs4821544和NCF4 rs729749的基因多態(tài)性與RA易感性有關(guān)。編碼T細(xì)胞調(diào)節(jié)分子的CD40 rs1569723、rs1883832和rs4810485基因，以及編碼B細(xì)胞調(diào)節(jié)分子的FCRL1 rs2050568、FCRL3 rs2317230和FCRL6 rs58240276基因的多態(tài)性被發(fā)現(xiàn)與中國(guó)漢族人群RA的易感性有關(guān)［11-12］。

circRNAs是一種結(jié)合miRNAs并降低其活性的封閉lncRNA亞類，circAFF2、circMAPK9和circ0088194被發(fā)現(xiàn)均是FLS的重要調(diào)節(jié)因子，通過(guò)促進(jìn)FLS的增殖、遷移和侵襲參與RA進(jìn)程［13-15］。

1.2 表觀遺傳修飾 表觀遺傳修飾在RA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，包括DNA甲基化和乙?；⒔M蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA（ncRNA）等。microRNAs（miRNA）是長(zhǎng)度為18～25個(gè)核苷酸的sncRNA分子，可調(diào)節(jié)靶信使RNA和相應(yīng)蛋白的翻譯。QIU等［16］發(fā)現(xiàn)，miR-150-5p通過(guò)降低信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子1的表達(dá)促進(jìn)FLS的生長(zhǎng)，從而促進(jìn)RA的進(jìn)展。一些miRNA也可能通過(guò)抑制促炎介質(zhì)在RA中發(fā)揮保護(hù)作用。NAJM等［17］發(fā)現(xiàn)，miRNA-17-5p通過(guò)JAK1和STAT3途徑抑制IL-6分泌，減輕膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)炎癥和骨侵蝕。異常表達(dá)的ncRNA主要通過(guò)調(diào)節(jié)自身免疫和炎癥參與RA發(fā)病過(guò)程，差異表達(dá)的ncRNA已被證實(shí)通過(guò)Wnt-3a/β-catenin、TLR/NF-κB和MAPK信號(hào)通路影響RA的發(fā)生［18］。

2 環(huán)境因素

影響RA發(fā)生的環(huán)境因素包括吸煙、紫外線、藥物、局部微生物群和感染等。環(huán)境因素提供的持續(xù)抗原刺激，通過(guò)誘導(dǎo)激活肽基精氨酸脫亞胺酶（PAD）產(chǎn)生瓜氨酸化抗原，刺激自身抗體產(chǎn)生并形成免疫復(fù)合物，導(dǎo)致免疫反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)環(huán)境因素還可能通過(guò)表觀遺傳修飾影響RA的發(fā)生。

吸煙是目前與RA相關(guān)的最重要環(huán)境因素。WOUTERS等［19］通過(guò)對(duì)無(wú)癥狀期RA患者吸煙與抗瓜氨酸蛋白抗體關(guān)聯(lián)的薈萃分析表明，吸煙主要在關(guān)節(jié)炎發(fā)生的前期發(fā)揮作用，其機(jī)制可能與香煙中有毒化學(xué)物質(zhì)增加PAD的表達(dá)，增加瓜氨酸化抗原和自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)。吸煙還能夠通過(guò)誘導(dǎo)Th17細(xì)胞中的miRNA-132直接增強(qiáng)IL-17介導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成，從而促進(jìn)RA的關(guān)節(jié)損傷［20］。

許多微生物可通過(guò)刺激攜帶易感基因的群體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)RA的發(fā)生，與RA關(guān)系密切的主要有肺、腸道和口腔中的病原微生物，如EB病毒、巨細(xì)胞病毒、彎曲桿菌和牙齦卟啉單胞菌等。LI等［21］通過(guò)對(duì)28項(xiàng)研究的薈萃分析表明，牙齦卟啉單胞菌感染是RA的危險(xiǎn)因素。腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡可能通過(guò)影響免疫系統(tǒng)和損傷腸系黏膜屏障影響RA的發(fā)生［22］。BATES等［23］發(fā)現(xiàn)，腸道中的分節(jié)絲狀菌可降低濾泡輔助性T細(xì)胞的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4的表達(dá)，表明一些微生物可能通過(guò)與免疫細(xì)胞的相互作用影響自身免疫。

長(zhǎng)期暴露于礦物油、二氧化硅和紡織粉塵中會(huì)增加患RA的風(fēng)險(xiǎn)。飲食通過(guò)影響炎癥、免疫和氧化應(yīng)激在RA中也起著重要作用，高脂、高鹽、高糖飲食可能是RA發(fā)生的高危因素［24］。

3 免疫紊亂

RA的關(guān)節(jié)炎癥由大量涌入的先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞介導(dǎo)，免疫細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用誘發(fā)了關(guān)節(jié)炎癥，同時(shí)滑膜新生血管生成、淋巴管生成不足和細(xì)胞凋亡的抑制導(dǎo)致滑膜炎癥的持續(xù)存在，F(xiàn)LS大量增殖并通過(guò)產(chǎn)生核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體激活因子配體（RANKL）促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，造成受累關(guān)節(jié)骨破壞［25］。FLS、軟骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在內(nèi)的基質(zhì)組織反應(yīng)與持續(xù)的炎癥結(jié)合，導(dǎo)致RA患者關(guān)節(jié)損傷。

3.1 免疫細(xì)胞 ZHANG等［26］的研究確定了RA患者滑膜組織中的18個(gè)細(xì)胞群，包括4個(gè)成纖維細(xì)胞亞群，4個(gè)單核細(xì)胞亞群，6個(gè)T細(xì)胞亞群和4個(gè)B細(xì)胞亞群，這些免疫細(xì)胞共同促進(jìn)RA炎癥的發(fā)生和發(fā)展。

3.1.1 樹(shù)突狀細(xì)胞（DC） DC通過(guò)攝取、加工和向Th細(xì)胞呈遞抗原，激活T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并通過(guò)表面分子的表達(dá)、細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生決定免疫系統(tǒng)激活、誘導(dǎo)和維持耐受性之間的平衡。濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞（FDCs）在RA滑膜異位淋巴樣結(jié)構(gòu)的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。EL SHIKH等［27］研究發(fā)現(xiàn)，血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB/血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β（PDGF-BB/PDGFR-β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）/LT-β調(diào)節(jié)RA滑膜FDC的成熟和病理分化，PDGF-BB誘導(dǎo)早期FDC分化，TNF-α/LT-β則促進(jìn)FDC完全成熟。髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1（TARM1）是白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體家族的成員。YABE等［28］發(fā)現(xiàn)，TARM1在膠原誘導(dǎo)的RA模型小鼠的表達(dá)升高，并通過(guò)結(jié)合膠原蛋白促進(jìn)DC的成熟和激活。整合素是存在于細(xì)胞表面并介導(dǎo)細(xì)胞間相互識(shí)別的黏附受體。SCHITTENHELM等［29］通過(guò)對(duì)RA患者外周血和滑膜液的研究發(fā)現(xiàn)，β2整合素家族成員CD11a在穩(wěn)態(tài)和耐受性DC中高表達(dá)，而CD11b在成熟炎性DC中高表達(dá)，并促進(jìn)T細(xì)胞活化。

3.1.2 T細(xì)胞 初始CD4+ T細(xì)胞根據(jù)不同刺激方式可分化為不同亞群的輔助性T細(xì)胞（Th1、Th2和Th17）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）。Th1通過(guò)產(chǎn)生干擾素-γ（IFN-γ）、IL-2和TNF-α促進(jìn)炎癥反應(yīng)。NAKAYAMA等［30］發(fā)現(xiàn)，Th1還通過(guò)促進(jìn)T-β效應(yīng)B細(xì)胞表達(dá)CXC趨化因子配體9（CXCL9）和CXCL10，從而促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的遷移。Th2通過(guò)刺激IL-4、IL-6、IL-10等炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生參與RA的免疫反應(yīng)，Th1/Th2比例的失衡與RA的疾病活動(dòng)性相關(guān)［31］。Treg則通過(guò)激活關(guān)節(jié)滑膜中的巨噬細(xì)胞發(fā)揮作用。Th17通過(guò)刺激IL-17的產(chǎn)生直接激活FLS，活化的FLS不僅能產(chǎn)生直接導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷的RANKL和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），而且還在關(guān)節(jié)間遷移，促進(jìn)其他關(guān)節(jié)的炎癥。同時(shí)，Th17也通過(guò)上調(diào)促炎細(xì)胞因子，誘導(dǎo)產(chǎn)生趨化因子和基質(zhì)降解酶，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，并通過(guò)關(guān)節(jié)間充質(zhì)細(xì)胞刺激破骨細(xì)胞的分化，加重RA的滑膜炎癥［32］。髓源性抑制細(xì)胞則被發(fā)現(xiàn)通過(guò)RANKL信號(hào)傳導(dǎo)途徑促進(jìn)Th17細(xì)胞的破骨細(xì)胞表型［33］。常駐記憶T細(xì)胞抗原暴露后在組織中長(zhǎng)期駐留。CHANG等［34］研究表明，滑膜駐留記憶T細(xì)胞介導(dǎo)了RA關(guān)節(jié)炎癥的復(fù)發(fā)。

3.1.3 B細(xì)胞 B細(xì)胞激活后可分化為漿細(xì)胞，分泌大量的免疫球蛋白、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）和類風(fēng)濕因子（RF）等自身抗體，自身抗體與瓜氨酸化蛋白形成的免疫復(fù)合物激活巨噬細(xì)胞，B細(xì)胞也可通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子和作為抗原呈遞細(xì)胞活化T細(xì)胞。此外，B細(xì)胞還可通過(guò)分泌RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化導(dǎo)致骨損傷，并通過(guò)產(chǎn)生TNF-α和趨化因子配體3（CCL3）抑制成骨細(xì)胞的分化［35］。

3.1.4 滑膜巨噬細(xì)胞 滑膜巨噬細(xì)胞是細(xì)胞因子和趨化因子的主要來(lái)源。來(lái)自外周血單核細(xì)胞的巨噬細(xì)胞在趨化因子作用下侵入關(guān)節(jié)滑膜，被激活后通過(guò)分泌大量的促炎細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等，促進(jìn)滑膜血管生成，炎癥細(xì)胞滲入關(guān)節(jié)，導(dǎo)致RA滑膜增生和進(jìn)行性骨破壞［36］。

3.1.5 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞通過(guò)與免疫復(fù)合物結(jié)合，釋放活性氧進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和組織損傷，同時(shí)中性粒細(xì)胞在經(jīng)IL-8、TNF刺激后分泌大量的IL-1、IL-6、IL-12、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）和TNF，促進(jìn)滑膜炎癥［37］。WRIGHT等［38］研究發(fā)現(xiàn)，RA患者滑膜液中的中性粒細(xì)胞還通過(guò)下調(diào)黏附分子并上調(diào)趨化因子表達(dá)促進(jìn)炎癥。中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NET）是由DNA、組蛋白和抗菌蛋白組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，O'NEIL等［39］研究發(fā)現(xiàn)，NET通過(guò)促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成，在RA相關(guān)的骨侵蝕中起直接作用。此外，MAO等［40］研究表明，NET還通過(guò)NF-κB/Caspase-3/GSDME途徑誘導(dǎo)RA-FLS焦亡，并促進(jìn)其表型轉(zhuǎn)化。

3.2 細(xì)胞因子 炎癥細(xì)胞因子在RA的發(fā)生、滑膜炎癥反應(yīng)和骨破壞中起關(guān)鍵作用。其中TNF-α和IL-6的參與是RA發(fā)病的核心，其他細(xì)胞因子如IL-7、IL-17、IL-21、IL-23、IL-2、IL-1β、IL-18、IL-33和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等也發(fā)揮重要作用。這些細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞、自身抗體共同誘發(fā)和維持RA的關(guān)節(jié)炎癥，最終導(dǎo)致受累關(guān)節(jié)軟骨和骨損傷。RA發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮作用的主要免疫細(xì)胞與促炎細(xì)胞因子見(jiàn)表1。

TNF是參與RA炎癥反應(yīng)最重要的促炎細(xì)胞因子之一，主要來(lái)源于單核巨噬細(xì)胞，同時(shí)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞等也能產(chǎn)生和釋放TNF。TNF可通過(guò)刺激單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，刺激FLS增殖并增加IL-6、IL-8、GM-CSF等的表達(dá)；TNF還具有調(diào)控Th1及Th17細(xì)胞生長(zhǎng)、破骨細(xì)胞分化和抗體產(chǎn)生的作用。此外，TNF還可通過(guò)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰化酶的酶活性調(diào)節(jié)DNA甲基化和乙?；瑥亩绊慡TAT3、TRAF2等RA相關(guān)基因的表達(dá)。不僅TNF，其他細(xì)胞因子如IL-1β、IFN-α和IFN-γ也參與RA的表觀遺傳修飾［41］。

IL-6主要由FLS在IL-1β和TNF-α刺激后分泌，通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)促進(jìn)血管翳的形成，促進(jìn)B細(xì)胞、Treg、Th17和Tfh細(xì)胞的分化，以及CD4+ T細(xì)胞的增殖，與IL-1共同誘導(dǎo)MMPs的產(chǎn)生，刺激RANKL的產(chǎn)生以促進(jìn)破骨細(xì)胞形成等作用參與RA的炎癥反應(yīng)［42］。

IFN-γ通過(guò)增強(qiáng)抗原呈遞并激活巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生CXCL10，誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞分泌RANKL以促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。此外，IFN-γ還被證明可以抑制Treg分化以促進(jìn)RA的免疫反應(yīng)［43］。

IL-17由Th17細(xì)胞分泌，并通過(guò)促進(jìn)FLS激活、破骨細(xì)胞的生成，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞的募集與激活發(fā)揮作用；IL-17還與TNF-α協(xié)同促進(jìn)IL-1β、IL-6、IL-8和MMPs的產(chǎn)生，促進(jìn)早期炎癥向慢性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展［44］。此外，IL-17還通過(guò)促進(jìn)FLS分泌CCL20參與Th17細(xì)胞向炎癥部位的募集［45］。

免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子在RA的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。目前靶向T細(xì)胞、B細(xì)胞及IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子抑制劑在RA的臨床治療中已經(jīng)取得重大進(jìn)展，效果顯著。

4 小 結(jié)

RA的發(fā)生基于遺傳和環(huán)境因素，在攜帶易感基因的遺傳易感人群中，環(huán)境因素和表觀遺傳修飾導(dǎo)致免疫耐受失衡，活化的免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子、FLS、破骨細(xì)胞等共同參與關(guān)節(jié)慢性炎癥的發(fā)生，并最終導(dǎo)致滑膜、軟骨和骨組織的破壞。近年來(lái)，針對(duì)RA的研究取得了重要進(jìn)展，特別是對(duì)RA早期階段免疫變化的理解有了很大的提高。目前，基于自身免疫性炎癥的免疫抑制策略，如靶向和生物合成抗風(fēng)濕藥物的應(yīng)用基本上改善了RA的癥狀并延緩疾病進(jìn)展，使RA成為一種基本可控的疾病。

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收稿日期：2024-02-19；修回日期：2024-04-07