頭孢噻呋鈉在家禽應(yīng)用方面的研究進展

摘 要：本文概述了頭孢噻呋鈉的工藝及其在家禽應(yīng)用方面的研究進展，包括頭孢噻呋鈉的合成工藝、家禽藥代動力學(xué)、臨床應(yīng)用、毒性和不良反應(yīng)、問題與進展等。頭孢噻呋鈉抗菌譜廣，藥代學(xué)特征優(yōu)良，是用于家禽最廣泛的粉針類獸藥。但市售部分頭孢噻呋鈉原料的合成工藝還需進一步改進，臨床使用還應(yīng)優(yōu)化方案和規(guī)范使用，以便發(fā)揮好頭孢噻呋鈉的動物專用、高效抗菌特性，取得更好的抗菌效果。

關(guān)鍵詞：頭孢噻呋鈉；家禽；藥代動力學(xué)；臨床應(yīng)用

中圖分類號：S859.79+6 文獻標識碼：A 文章編號：1673-1085（2024）12-0056-05

頭孢噻呋是由Bernard Labeeuw等于1984年首次合成，其鈉鹽（商品名：NAXCEL?）由普強公司1988年首次研制成功，是動物專用的第三代頭孢菌素。在國內(nèi)，頭孢噻呋鈉是由齊魯動保于2003年最先獲批上市。頭孢噻呋鈉化學(xué)名稱：[6R-[6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亞氨基）乙?；鵠氨基]-3-[[（2-呋喃羰基）硫代]甲基]-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，分子式：C19H16N5NaO7S3，分子量545.544。頭孢噻呋鈉屬于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥，主要用于治療畜禽細菌性疾病，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌（包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌）及一些厭氧菌有很強的抗菌活性。頭孢噻呋鈉的作用機理是阻斷粘肽的合成，使細菌細胞壁的合成受阻而導(dǎo)致細菌死亡[1-2]。頭孢噻呋鈉經(jīng)皮下和肌內(nèi)注射后吸收迅速、分布廣泛，但不能透過血腦屏障，在體內(nèi)可生成具有活性的代謝物——去呋喃羰基頭孢噻呋（Desfuroylceftiofur，DFC），并進一步代謝為無活性的產(chǎn)物，最終從尿和糞中排泄 [3-4]?，F(xiàn)有相關(guān)藥物主要有頭孢噻呋鈉、鹽酸頭孢噻呋和頭孢噻呋酸三大類，收錄于獸藥國家標準的制劑有注射用頭孢噻呋鈉、鹽酸頭孢噻呋注射液、頭孢噻呋注射液、鹽酸頭孢噻呋乳房注入劑（干乳期）。查詢中國獸藥信息網(wǎng)注射用頭孢噻呋鈉批號有820個（含寵物用23個）左右，是獸用粉針劑型批號最多的產(chǎn)品之一。

1" 合成工藝

頭孢噻呋鈉傳統(tǒng)的合成工藝，主要以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的3位縮合反應(yīng)和7位酰胺化得到頭孢噻呋酸，再經(jīng)鹽酸鹽轉(zhuǎn)為鈉鹽。此工藝需要頭孢噻呋的三乙胺鹽在CH3OH或C4H8O中與C8H15NaO2反應(yīng)后，經(jīng)薄膜濃縮再滴加CH3COCH3得到頭孢噻呋鈉的沉淀，過程比較繁瑣，收率約為32.1%。而試驗發(fā)現(xiàn)去掉上述的薄膜濃縮工藝，用萃取的水溶液直接與C8H15NaO2反應(yīng)成鹽，收率可達52.3%，高于傳統(tǒng)工藝，并且工藝步驟簡化[5]。也有在合成AE-活性酯和呋喃甲六羧酸后，將二氯甲烷降溫至0～5 ℃，再將7-ACA和AE-活性酯加入攪拌，保溫4 h后加入C8H16NaO2水溶液攪拌反應(yīng)1 h，用活性炭過濾后再用C4H8O析出晶體，在20 ℃環(huán)境下放置2 h后進行過濾、洗滌、干燥得到頭孢噻呋鈉，合成率也可超過50%，且此工藝不涉及強酸、強堿和高溫，產(chǎn)品損失少，工藝步驟簡單[6]。趙增任等[7]研究發(fā)現(xiàn)，用精制硫代呋喃甲酸與7-ACA在C4H8O2中反應(yīng)，再與AE-活性酯在三乙胺作用下縮合得到頭孢噻呋，收率高達74.2%。此工藝與曾裕建等[8]試驗結(jié)果類似，收率更高，工藝步驟更少。

頭孢噻呋鈉的合成工藝，除了物料中避免用強酸和強堿、反應(yīng)過程避免高溫外，還要保證中間體7-ACA有較高的含量和純度，才能在噻呋中間體合成過程中提高反應(yīng)速率，縮短反應(yīng)時間，降低副產(chǎn)物的生成；其次，中間體頭孢噻呋在反應(yīng)結(jié)束后，去除N-呋喃甲酰頭孢噻呋、頭孢噻呋E-異構(gòu)體、頭孢噻呋δ-3異構(gòu)體等雜質(zhì)也非常重要，否則會影響產(chǎn)品純度、穩(wěn)定性和水溶性等；再次，頭孢噻呋鈉結(jié)晶時，通過工藝解決物料的晶型和顆粒均勻度也是提高產(chǎn)品質(zhì)量和均一性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。市場發(fā)現(xiàn)有些頭孢噻呋鈉親水性較差，用水或生理鹽水溶解時物料表面張力過大，粉末易抱團，溶解緩慢，溶解時長甚至超過30 min。其中一部分原因可能是合成過程中存在異丙醚、丙酮、甲醇、二氯甲烷等有機溶劑殘留[9]，影響了物料的親水性；也可能是殘留的脂溶性雜質(zhì)含有疏水基團，也容易讓物料傾向于避開水分子而聚到一起；最后，因頭孢噻呋鈉結(jié)構(gòu)中存在的β-內(nèi)酰胺四元環(huán)為不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，易在水分較高的條件下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，工藝還要控制頭孢噻呋鈉中的水分，避免因此影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

對于頭孢噻呋鈉原粉，常見的有凍干粉和溶媒粉。凍干工藝能更好保留原有的理化性質(zhì)、生理活性，降低藥物有效成分的損失，同時凍干粉有多孔和疏松結(jié)構(gòu)，可使藥物快速溶解。但凍干工藝時間長，設(shè)備投資高，凍干過程能耗高，所以成本較高[10]。同時，凍干粉是將無菌料液快速冷凍到一定溫度，然后在真空條件下升華水分，相對雜質(zhì)高，純度可能會偏低。溶媒法是根據(jù)頭孢噻呋鈉在不同溶劑中的溶解度差異，通過調(diào)整溶劑比例和溫度等條件變化使其析出，相對純度更高。生產(chǎn)過程相對凍干粉更為簡單，成本更低。但析出過程中使用有機溶媒，可能會形成有機溶媒殘留，從而降低產(chǎn)品的穩(wěn)定性和臨床應(yīng)用的安全性。

2" 藥代動力學(xué)

頭孢噻呋鈉肌注或皮下注射后，在動物體內(nèi)很快脫去3位硫代基上的呋喃羰基，轉(zhuǎn)化成含有完整β-內(nèi)酰胺環(huán)的有抗菌活性代謝物DFC。DFC一部分形成二聚物，另一部分與組織蛋白或血漿蛋白結(jié)合，形成DFC-蛋白復(fù)合物。因形成復(fù)合物的過程具有可逆性，可形成殺菌力庫存，能有效延長頭孢噻呋鈉的作用時間和半衰期[11]。在所有動物血漿中，大部分DFC與血漿蛋白結(jié)合，少量與半胱氨酸結(jié)合。頭孢噻呋鈉皮下注射，在雞體內(nèi)達峰值的時間（tmax/h）為0.83 h ，最高血藥濃度可達1.67 g/mL，消除半衰期為 6.77 h[1]。頭孢噻呋在動物體內(nèi)排泄較為緩慢，主要排泄途徑是經(jīng)腎臟隨尿排泄，其次經(jīng)糞便排泄。陳紅偉等[12]試驗發(fā)現(xiàn)，健康鵝通過靜注和肌注頭孢噻呋鈉，藥動學(xué)模型均為二室模型，這與徐俊等[13]發(fā)現(xiàn)的成年麻鴨的藥代動力學(xué)研究結(jié)果一致。此外，試驗發(fā)現(xiàn)給麻雞灌服 20 mg/kg頭孢噻呋鈉后，在血漿、心、肝、脾、肺、腦、腎、胰、胸肌、腿肌組織中均未檢測到頭孢噻呋鈉，表明口服頭孢噻呋鈉不易吸收[11]。

3" 臨床應(yīng)用

頭孢噻呋鈉主要用于治療細菌性疾病，抗菌活性強，不易產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性，同時具有選擇性集中分布發(fā)揮殺菌作用、吸收迅速、生物利用度高等優(yōu)點[2]。試驗證實頭孢噻呋鈉對雞病原性大腸桿菌（O18）的體外最小抑菌濃度（Minimum inhibitory concentration，MIC）為0.1 mg/L，1日齡雛雞頸部皮下注射0.05 mg/只，對大腸桿菌有顯著預(yù)防效果，其細菌檢出率遠低于注射恩諾沙星[14]。胡振英等[15]發(fā)現(xiàn)頭孢噻呋鈉對雞大腸桿菌、巴氏桿菌、沙門氏菌和金黃色葡萄球菌等細菌的MIC在0.06～0.50 g/mL之間。此外，頭孢噻呋鈉比恩諾沙星、氟苯尼考、鹽酸多西環(huán)素、慶大霉素等抗生素更敏感，但對雞支原體無抑制作用[16]。在抗菌對比試驗中，頭孢噻呋鈉對22日齡尼克紅雛雞大腸桿菌病、雞葡萄球菌有確切療效，在增重、死亡率、治愈率及顯效率各項指標上均優(yōu)于硫酸慶大霉素和氨芐青霉素[17]。

還有研究表明，頭孢噻呋鈉對臨床分離的9屬17種病原菌的抗菌活性都強于氨芐青霉素，對溶血性和多殺性巴氏桿菌的MIC值≤0.06 ug/mL，對大腸桿菌的MIC值為0.25 g/mL，對傷寒沙門氏菌的MIC值為0.25～1 g/mL[1]。家禽養(yǎng)殖中頭孢噻呋鈉不僅可用于防治1日齡雛雞的大腸桿菌病，有效降低雛雞死亡率；對肉雞、蛋雞、鴨、鵝等家禽的巴氏桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等細菌感染都有很好的臨床效果[15-18]。

4" 毒性和不良反應(yīng)

頭孢噻呋鈉的毒性和不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)皮疹和腎毒性，與氨基糖苷類藥物有協(xié)同性腎毒性[1]。小雞按100 mg/kg注射頭孢噻呋鈉，未出現(xiàn)病理變化和器官毒性，連續(xù)注射21 d，未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)變化；小鼠肌肉注射，半數(shù)致死量（LD50）為1 673.02 mg/kg，說明本品是非常安全的[18]。急性和亞急性毒性試驗結(jié)果可以看出，頭孢噻呋鈉有一定胃腸道毒性，但推薦用量還是非常安全的[19]。頭孢噻呋鈉對少數(shù)動物有一定腎毒性，不宜與阿米卡星、慶大霉素等腎毒性較強的藥物合用，注射過程中可能出現(xiàn)局部一過性疼痛[18-20]。大量試驗證明頭孢噻呋鈉對雞、鴨、鵝等家禽按推薦量合理使用都是非常安全的，可廣泛用于治療家禽細菌性疾病。

5" 問題與進展

養(yǎng)殖現(xiàn)場有人將頭孢噻呋鈉混溶到馬立克氏病活疫苗中，同步完成疫苗免疫和給藥，這種做法在我國比較普遍[21]。試驗證明，頭孢噻呋鈉以0.5 mg/mL 濃度加入疫苗中，25 ℃條件下作用60 min，病毒蝕斑數(shù)顯著下降；隨著頭孢噻呋鈉濃度的提高和混合時間的延長，病毒蝕斑數(shù)下降越嚴重；當頭孢噻呋鈉濃度達到 4.0 mg/mL 時，30 min 內(nèi)疫苗病毒幾乎完全失活[22]。郝東敏等[23]發(fā)現(xiàn)頭孢噻呋鈉會影響鴨坦布蘇病毒活疫苗的免疫效果?？咕幉还苁呛铣傻倪€是天然的，對活細胞都有一定毒性；可能因為抗菌藥對疫苗病毒有一定的直接毒性，同時又改變了疫苗的酸堿度[15]。但頭孢噻呋鈉對滅活疫苗基本沒有影響，經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)頭孢噻呋鈉混入ND+H9滅活油苗中，可有效防控10日齡內(nèi)肉雛雞的大腸桿菌、綠膿桿菌和葡萄球菌[24]。

近年來，頭孢菌素類藥物大量濫用導(dǎo)致多種細菌的耐藥性顯著增加。有研究表明，對大部分第3代頭孢菌素類藥物耐藥的雞源致病性E.coli比例超過70%[25]。現(xiàn)場使用頭孢噻呋鈉，除了做藥敏試驗選擇使用外，通過聯(lián)合用藥也可取得較好效果。如聯(lián)合舒巴坦，可抑制β-內(nèi)酰胺酶對頭孢菌素類的破壞，提高頭孢噻呋的抗菌作用。羅春州等[26]用頭孢噻呋鈉聯(lián)合雙黃連粉針，治療野鴨傳染性漿膜炎、支原體和大腸桿菌混合感染效果顯著。用頭孢噻呋鈉與甘草查爾酮A以2：1用量聯(lián)合用藥，呈現(xiàn)明顯協(xié)同或相加作用[27]。用原青花素不僅可以延長頭孢噻呋鈉的后效應(yīng)，還可抑制頭孢菌素酶的活性，而對頭孢噻呋鈉有保護作用，有效解決頭孢噻呋鈉的耐藥性問題[28]。也有用頭孢噻呋和甲氧芐啶（TMP）以4：1混合，增強其抗菌作用并延緩其耐藥性[29]。用頭孢噻呋鈉聯(lián)合穿心蓮內(nèi)酯磺化物注射液，對防控雞大腸桿菌和滑液囊支原體的混合感染取得了很好效果，這些都為頭孢噻呋鈉聯(lián)合用藥防控家禽大腸桿菌病及其混合感染性疾病提供了依據(jù)[30-31]。

頭孢噻呋鈉在高溫下易分解，并容易受到強酸、強堿的影響。在pH 10.0條件下，降解率高達82.4%，因此不能與堿性溶液混合使用。頭孢噻呋鈉可與卡那霉素注射液等部分弱酸性或中性水性注射液搭配使用，降解率約5.2%，相對影響不大，但不宜與強酸性藥物合用。同時，頭孢噻呋鈉不宜與右旋糖酐鐵、硫酸鎂等金屬離子注射液混用，易發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)而失效[6，20]。

近幾年有一些頭孢噻呋鈉的新劑型和新產(chǎn)品，如頭孢噻呋鈉納米脂質(zhì)體，因其具備生物膜相似性等特點，體外抑菌活性顯著強于原藥，其治愈率比后者更有優(yōu)勢[32]。美國輝瑞公司還推出了頭孢噻呋的新劑型Excede，結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸，體內(nèi)釋放時間長，半衰期顯著增加，可以維持更長時間的較高血藥濃度[33]。長效頭孢噻呋注射液也是新的劑型之一，經(jīng)試驗對雞大腸桿菌病的治療效果良好，遠高于頭孢噻呋鈉粉劑[34]。

總之，頭孢噻呋鈉是第三代動物專用抗生素，已廣泛用于家禽常見細菌性疾病的防控。鑒于頭孢噻呋鈉原料質(zhì)量差異比較大，耐藥菌和臨床的不當使用也很常見，希望通過本文能進一步促進原料質(zhì)量優(yōu)化和臨床使用合理合規(guī)，充分發(fā)揮好頭孢噻呋鈉的動物專用、高效抗菌特性，更好地防治家禽細菌性疾病。

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Research Progress on Application of Ceftiofur Sodium in Poultry

Abstract： The research and progress on the technology of ceftiofur sodium and its application in poultry are reviewed in this paper. It covers synthesis process， poultry pharmacokinetics， clinical application， toxicity and adverse reactions， problems and progress. Ceftiofur sodium has a wide antibacterial spectrum and excellent pharmacokinetic characteristics， and is the most widely used poultry powder injection drug. However， the synthesis process of some ceftiofur sodium raw materials needs to be further improved， and the scheme and standard use should be optimized for clinical use， so as to give full play to the animal specific and efficient antibacterial characteristics of ceftiofur sodium and achieve better antibacterial effect.

Keywords：" Ceftiofur sodium; Poultry; Pharmacokinetics; Clinical application