DNA損傷及免疫應(yīng)答在自身免疫病中的研究進(jìn)展

[摘要]"自身免疫病是由于機(jī)體免疫耐受功能失調(diào)，引起機(jī)體對(duì)自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，造成組織器官損傷或功能障礙的疾病。DNA損傷及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答信號(hào)通路在多種自身免疫病中受到關(guān)注。當(dāng)DNA損傷過多或修復(fù)能力不足時(shí)，異常的DNA分子可能被錯(cuò)誤地識(shí)別為外源性抗原，進(jìn)而激活自身免疫炎癥反應(yīng)。本文就DNA損傷及其下游的免疫應(yīng)答信號(hào)通路與自身免疫病的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，闡述DNA損傷引發(fā)免疫反應(yīng)的機(jī)制，為自身免疫病新的治療靶點(diǎn)提供思路。

[關(guān)鍵詞]"DNA損傷；cGAS-STING通路；Ⅰ型干擾素；炎癥；自身免疫病

[中圖分類號(hào)]"R593.2""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.025

自身免疫病是以免疫紊亂為特征的一類疾病，表現(xiàn)為T細(xì)胞和B細(xì)胞對(duì)宿主正常成分的異常免疫反應(yīng)，產(chǎn)生多種自身抗體并造成多組織損傷。這類疾病擁有多種臨床癥狀和病理表現(xiàn)，可能累及全身多個(gè)系統(tǒng)和器官。在嚴(yán)重情況下，自身免疫病可導(dǎo)致急性器官衰竭與功能急劇下降，甚至危及生命。該疾病臨床表現(xiàn)多樣，從威脅生命的急性器官衰竭到易被忽視的細(xì)微檢測(cè)指標(biāo)異常，給自身免疫病臨床診斷和治療帶來巨大挑戰(zhàn)[1]。由于暴露于內(nèi)源性或外源性的有害因素，人類基因組在遺傳物質(zhì)傳遞過程中每天發(fā)生成千上萬的DNA損傷。DNA損傷未經(jīng)及時(shí)正確修復(fù)，可導(dǎo)致累積受損的核DNA泄露到細(xì)胞質(zhì)中，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)免疫反應(yīng)，引發(fā)炎癥，甚至導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生[2]。近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)自身免疫病中存在DNA損傷累積與其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答信號(hào)通路激活，二者在自身免疫病研究中的分子機(jī)制和功能逐漸被認(rèn)知。本文以自身免疫病中DNA損傷引起的免疫應(yīng)答機(jī)制為切入點(diǎn)，探討其在自身免疫病發(fā)生發(fā)展過程中的作用，為相關(guān)疾病開發(fā)新的治療靶點(diǎn)奠定理論基礎(chǔ)。

1""胞質(zhì)內(nèi)DNA來源

1.1""細(xì)胞核DNA損傷與應(yīng)答

及時(shí)正確的DNA損傷修復(fù)對(duì)保護(hù)基因組完整性至關(guān)重要。在基因組傳遞過程中，多種內(nèi)在或外在因素（氧化應(yīng)激、復(fù)制壓力、化療、放療等）都可能對(duì)細(xì)胞造成不同形式的DNA損傷，包括堿基氧化、單鏈斷裂、雙鏈斷裂、端?？s短等。為克服各種類型的DNA損傷，細(xì)胞將啟動(dòng)DNA損傷應(yīng)答，通過感知、識(shí)別特定的信號(hào)，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后招募效應(yīng)分子，進(jìn)而修復(fù)受損的DNA[3]。細(xì)胞以不同方式修復(fù)不同形式的受損DNA，包括同源重組、非同源末端連接、堿基切除修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)和錯(cuò)配修復(fù)等。一般來講，雙鏈斷裂通過同源重組或非同源末端連接修復(fù)，單鏈斷裂或單個(gè)堿基損傷通過堿基切除修復(fù)，紫外線引起的光二聚體通過核苷酸切除修復(fù)[4]。若細(xì)胞內(nèi)受損傷的DNA無法得到及時(shí)有效的修復(fù)，DNA損傷累積達(dá)一定程度時(shí)，細(xì)胞將啟動(dòng)細(xì)胞周期停滯或細(xì)胞凋亡等反應(yīng)，使基因組的穩(wěn)定性得以維持[5]。

1.2""線粒體損傷

線粒體DNA（mitochondrial"DNA，mtDNA）是細(xì)胞中除細(xì)胞核DNA外另一組重要的遺傳物質(zhì)，編碼多種線粒體內(nèi)部能量代謝相關(guān)的基因。mtDNA的損傷可能由多種原因引起，包括氧化應(yīng)激、紫外線輻射、藥物、炎癥反應(yīng)及自由基等。當(dāng)mtDNA損傷發(fā)生時(shí)，可導(dǎo)致線粒體功能障礙，影響細(xì)胞的能量產(chǎn)生和其他線粒體相關(guān)的生理過程[6]。受損的mtDNA可從線粒體逃逸至細(xì)胞質(zhì)，通過激活DNA傳感器環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合酶（cyclic"guanosine"monophosphate-adenosine"monophosphate"synthase，cGAS）和受體[核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding"domain"leucine-rich"repeat"and"pyrin"domain-containing"receptor"3，NLRP3）、黑色素瘤缺乏因子2炎癥小體（absent"in"melanoma"2"inflammasome，AIM2）或Toll樣受體9（Toll-like"receptor"9，TLR9）]介導(dǎo)的免疫信號(hào)通路引起炎癥，進(jìn)而引發(fā)線粒體病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥及自身免疫病等多種病理生理過程[7-8]。目前，研究人員正在探索如何保護(hù)mtDNA免受損傷，并尋找能夠修復(fù)mtDNA損傷的方法，這對(duì)治療線粒體相關(guān)疾病可能具有重要意義[7]。

1.3""微核形成

微核是當(dāng)有絲分裂錯(cuò)誤或DNA損傷導(dǎo)致染色體滯后或染色體斷裂時(shí)從細(xì)胞核中分離出來的一種孤立的核結(jié)構(gòu)。正常細(xì)胞核的核膜破裂后可在幾分鐘內(nèi)修復(fù)，而微核的核膜破裂幾乎總是不可逆的[9]。微核的破裂導(dǎo)致其內(nèi)容物DNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中，這些DNA被認(rèn)為是胞質(zhì)DNA的主要來源，可激活cGAS-干擾素基因刺激因子（stimulator"of"interferon"gene，STING）通路。然而，不同基因毒性應(yīng)激源誘導(dǎo)的微核在結(jié)合或激活cGAS方面表現(xiàn)出很大的異質(zhì)性，微核誘導(dǎo)的cGAS-STING軸下游的信號(hào)反應(yīng)產(chǎn)生不同效應(yīng)，包括自身免疫、自身炎癥或細(xì)胞死亡[10]。

2""cGAS-STING通路及其介導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)

DNA損傷后，除直接進(jìn)行損傷修復(fù)外，細(xì)胞內(nèi)還會(huì)觸發(fā)一系列復(fù)雜的生理反應(yīng)，包括免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、系統(tǒng)性炎癥、衰老甚至細(xì)胞程序性死亡等。其中，先天免疫作為人體免疫的第一道防線，在處理DNA損傷的過程中發(fā)揮核心作用。深入了解DNA損傷引起的免疫應(yīng)答的復(fù)雜效應(yīng)可加深對(duì)各種疾病病因的理解。

cGAS-STING途徑是細(xì)胞感知胞質(zhì)DNA并啟動(dòng)先天免疫反應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制。胞質(zhì)DNA的主要來源包括細(xì)胞核和線粒體內(nèi)DNA異常泄漏，以及細(xì)胞外微環(huán)境中病原體感染后釋放的DNA。當(dāng)細(xì)胞核或線粒體發(fā)生DNA損傷后，DNA可從核或線粒體中釋放到細(xì)胞質(zhì)中[11-13]。cGAS是一種DNA傳感器，可識(shí)別細(xì)胞質(zhì)內(nèi)雙鏈DNA（double"strand，dsDNA）并與之結(jié)合。結(jié)合dsDNA后，cGAS二聚體在dsDNA上組裝，導(dǎo)致cGAS別構(gòu)激活并合成第二信使環(huán)鳥苷酸-腺苷酸（cyclic"guanosine"monophosphate-"adenosine"monophosphate，cGAMP）。cGAMP與位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的跨膜蛋白STING結(jié)合，引起STING構(gòu)象改變，暴露于TANK結(jié)合激酶1（TANK-binding"kinase"1，TBK1）和干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon"regulatory"factor"3，IRF3）的結(jié)合位點(diǎn)。TBK1介導(dǎo)IRF3的磷酸化使IRF3二聚化并易位到細(xì)胞核，誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素（type"Ⅰ"interferon，IFN-Ⅰ）、干擾素刺激基因（interferon"stimulated"gene，ISG）、多種炎癥介質(zhì)、促凋亡基因和趨化因子的基因表達(dá)。STING還參與核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）轉(zhuǎn)錄因子的激活，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)[14-15]。完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的STING經(jīng)磷酸化和泛素化等后續(xù)修飾，其活性被抑制，防止過度激活自然免疫反應(yīng)[16]。

3""DNA損傷與其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在常見自身免疫病中的機(jī)制與應(yīng)用研究

3.1""系統(tǒng)性紅斑狼瘡

cGAS-STING途徑通過上述機(jī)制激活的免疫反應(yīng)是抗病毒免疫和腫瘤免疫中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而，異常激活或調(diào)控不當(dāng)?shù)腸GAS-STING途徑可通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥過程在自身免疫病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要驅(qū)動(dòng)作用[17-19]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic"lupus"erythematosus，SLE）是一種常見的以體液免疫應(yīng)答為主的系統(tǒng)性自身免疫病，多發(fā)于育齡期女性[20]。研究發(fā)現(xiàn)cGAS-STING信號(hào)通路識(shí)別胞質(zhì)內(nèi)游離dsDNA并激活先天免疫反應(yīng)，在SLE的發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)展中起至關(guān)重要的作用[17，21]。一個(gè)存在多名SLE患者的家族被發(fā)現(xiàn)其線粒體拓?fù)洚悩?gòu)酶TOP1MT發(fā)生P193L突變。TOP1MT的功能缺失導(dǎo)致mtDNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中，通過cGAS-STING介導(dǎo)的天然免疫系統(tǒng)激活，增加自身免疫疾病易感性[22]。多項(xiàng)研究表明靶向cGAS-STING信號(hào)通路可作為SLE治療的潛在有效策略[13，23]。41例患者中約有15%的患者血清中cGAMP水平升高，這是cGAS激活的經(jīng)典指征[24]。此外，Kato等[17]發(fā)現(xiàn)SLE患者IFN-Ⅰ活性增強(qiáng)，SLE患者血清刺激細(xì)胞內(nèi)STING誘導(dǎo)IFN-Ⅰ產(chǎn)生增多可解釋cGAS-STING通路促進(jìn)IFN-Ⅰ生物活性與ISG誘導(dǎo)活性引起SLE發(fā)病。隨著研究不斷深入，多個(gè)團(tuán)隊(duì)在靶向cGAS的酶活性抑制劑研究中取得新進(jìn)展。近期，研究團(tuán)隊(duì)在現(xiàn)有抑制劑基礎(chǔ)上改進(jìn)合成新型化合物，該化合物直接與cGAS相互作用，顯著抑制dsDNA誘導(dǎo)的下游STING/TBK1/IRF3信號(hào)磷酸化和下游ISG表達(dá)。腹腔注射該化合物造成急性炎癥小鼠血清腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-12水平顯著下降，顯示出良好的抗炎效果，具有治療炎癥和自身免疫病的潛在效果[25]。首個(gè)cGAS-STING通路抑制劑VENT-03已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，該小分子抑制劑以cGAS酶為靶點(diǎn)，通過抑制SLE中過度活躍的炎癥反應(yīng)，開辟全新的SLE治療途徑[26]。除小分子抑制劑外，cGAS的環(huán)肽抑制劑也被篩選鑒定并在體外表現(xiàn)出對(duì)cGAS的較強(qiáng)抑制能力。這些環(huán)肽可特異性地結(jié)合到cGAS的DNA結(jié)合位點(diǎn)，阻斷cGAS與dsDNA的結(jié)合，抑制Trex1基因敲除小鼠的原代巨噬細(xì)胞中IFN-Ⅰ和促炎細(xì)胞因子的過度表達(dá)及小鼠中的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[27]。由于環(huán)肽的半衰期短與生物利用率有限，可能使其在到達(dá)作用部位時(shí)的濃度不足以達(dá)到預(yù)期療效。盡管可通過化學(xué)修飾增強(qiáng)環(huán)肽藥物的穩(wěn)定性和親和力，但這也可能增加藥物的復(fù)雜性和生產(chǎn)成本。

3.2""類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

與SLE通常累及多個(gè)器官系統(tǒng)不同，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid"arthritis，RA）是一種主要由細(xì)胞免疫應(yīng)答介導(dǎo)的影響關(guān)節(jié)滑膜組織的自身免疫病，其特征是手、手腕、腳和膝蓋的對(duì)稱疼痛和腫脹[28]。在某些情況下，SLE和RA可能會(huì)同時(shí)存在或相互轉(zhuǎn)化，這種情況被稱為重疊綜合征。RA小鼠模型與RA患者的滑膜中均檢測(cè)出dsDNA積累，并伴有cGAS-STING通路的激活[29-30]。Gu等[31]發(fā)現(xiàn)DNA聚合酶β在活動(dòng)期RA患者和膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎鼠中表達(dá)水平降低，DNA聚合酶β缺乏導(dǎo)致DNA損傷，增加細(xì)胞質(zhì)dsDNA水平，進(jìn)而激活cGAS/STING/"NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)NLRP3、IL-1β、IL-18的表達(dá)，加劇巨噬細(xì)胞焦亡，調(diào)控RA的發(fā)生發(fā)展。此外，胞質(zhì)內(nèi)mtDNA的增多也可通過激活cGAS-STING通路，促進(jìn)RA的發(fā)生發(fā)展。Li等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在RA小鼠T細(xì)胞內(nèi)，DNA修復(fù)核酸酶MRE11A缺乏導(dǎo)致線粒體功能受損，線粒體呼吸功能降低、ATP產(chǎn)量減少、活性氧水平升高及mtDNA滲漏到細(xì)胞質(zhì)中，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。因此，DNA修復(fù)能力的降低可造成細(xì)胞內(nèi)代謝程序異常，進(jìn)而觸發(fā)或加劇免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng)，推動(dòng)自身免疫病的發(fā)生和發(fā)展。TNF可驅(qū)動(dòng)包括RA在內(nèi)的多種自身免疫病的發(fā)生發(fā)展。研究表明TNF可影響線粒體功能，促使mtDNA釋放，通過cGAS-STING通路誘導(dǎo)IFN-Ⅰ表達(dá)[33]。靶向cGAS-STING通路的抑制劑已被應(yīng)用于治療RA的臨床前研究。Willemsen等[33]發(fā)現(xiàn)膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠cGAS的缺失可阻斷干擾素反應(yīng)，減輕炎癥和關(guān)節(jié)腫脹。同樣，另一研究團(tuán)隊(duì)制備一種載有STING拮抗劑C-176的納米顆粒，關(guān)節(jié)內(nèi)注射該納米顆粒可通過抑制STING通路有效減少由dsDNA誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎和膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎炎癥[30]。與環(huán)肽相比，納米顆粒藥物輸送效率高。但由于納米顆粒藥物在體內(nèi)的積累，可導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)，造成機(jī)體免疫系統(tǒng)障礙。因此，納米顆粒藥物長(zhǎng)期使用治療RA的安全性仍需進(jìn)一步觀察和研究。

3.3""多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥（multiple"sclerosis，MS）與RA的發(fā)病機(jī)制均涉及T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答。MS是一種主要由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)攻擊髓磷脂引起的炎癥和神經(jīng)損傷所致的自身免疫病[34]。研究表明不同類型T細(xì)胞內(nèi)DNA損傷通過不同方式促進(jìn)MS發(fā)生發(fā)展。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory"T"cell，Treg細(xì)胞）主要功能是抑制免疫反應(yīng)，幫助自身組織避免遭受免疫系統(tǒng)的攻擊，防止自身免疫病和過度炎癥反應(yīng)的發(fā)生。與健康個(gè)體相比，大多數(shù)自身免疫病患者中Treg細(xì)胞數(shù)量或功能存在缺陷[35]。轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)自身免疫病患者（包括SLE、RA和MS）的Treg細(xì)胞表現(xiàn)出線粒體氧化應(yīng)激明顯升高和DNA損傷應(yīng)答激活。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎（experimental"autoimmune"encephalomyelitis，EAE）小鼠模型中的Treg細(xì)胞內(nèi)DNA損傷累積；清除EAE小鼠Treg細(xì)胞中的線粒體活性氧可減少DNA損傷累積，防止Treg細(xì)胞死亡，同時(shí)減弱輔助性T細(xì)胞（helper"T"cell，Th）1和Th17自身免疫反應(yīng)[36]。研究表明在衰老的CD4+"T細(xì)胞中，DNA損傷或內(nèi)吞作用產(chǎn)生的游離DNA增多。作為DNA損傷修復(fù)通路的重要因子，KU復(fù)合體感知細(xì)胞質(zhì)DNA，促進(jìn)T細(xì)胞受體誘導(dǎo)的DNA依賴蛋白激酶催化亞基的募集和激酶ZAK的磷酸化，激活蛋白激酶B和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路，促進(jìn)CD4+"T細(xì)胞增殖和活化。這一過程可增強(qiáng)EAE小鼠的T細(xì)胞活化和病理表型[37]。T細(xì)胞內(nèi)DNA損傷是MS的重要驅(qū)動(dòng)因素之一，T細(xì)胞DNA損傷是否為MS治療的有效靶點(diǎn)仍待進(jìn)一步研究。

3.4""銀屑病

銀屑病是一種先天免疫相關(guān)慢性炎癥性皮膚病。銀屑病患者更易同時(shí)患有包括上述自身免疫病在內(nèi)的其他自身免疫病[38]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮膚組織內(nèi)DNA氧化損傷加重，銀屑病小鼠血循環(huán)中游離DNA水平升高，激活cGAS-STING信號(hào)通路可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)[39-40]。機(jī)制研究表明cGAS-STING激活誘導(dǎo)銀屑病患者皮膚組織巨噬細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)免疫細(xì)胞釋放TNF-α或H2O2。產(chǎn)生的TNF-α、H2O2可進(jìn)一步抑制dsDNA誘導(dǎo)的STING蛋白降解，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[39]。利用STING拮抗劑H-151可抑制cGAS-STING信號(hào)通路，在體內(nèi)表現(xiàn)出抗炎活性，減輕銀屑病癥狀[41-42]。

以上研究均表明DNA損傷累積及其下游cGAS-STING信號(hào)通路激活在自身免疫病的病理過程中扮演著重要角色，引發(fā)免疫異常和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響疾病的發(fā)生、發(fā)展和臨床表現(xiàn)。因此，這一通路可能成為治療自身免疫病的潛在靶點(diǎn)。隨著對(duì)cGAS-STING通路研究的不斷深入，有望看到更多針對(duì)該通路的高效、特異性抑制劑被開發(fā)出來。

4""結(jié)語與展望

目前，自身免疫病的診斷和治療在臨床實(shí)踐中仍是巨大的挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的治療方法主要通過使用糖皮質(zhì)激素和廣譜免疫抑制劑來抑制免疫反應(yīng)，其副作用是患者正常免疫功能隨著治療進(jìn)程而惡化。不同類型自身免疫病的免疫應(yīng)答細(xì)胞類型存在差異。如在SLE中，B細(xì)胞過度活化并產(chǎn)生大量自身抗體是疾病發(fā)生的關(guān)鍵。而T細(xì)胞在MS中則起到更為重要的作用，它們會(huì)攻擊特定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。隨著免疫領(lǐng)域研究的進(jìn)展和生物技術(shù)的提升，新的免疫細(xì)胞治療方法逐漸被提出。盡管細(xì)胞療法在療效上展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，但其臨床轉(zhuǎn)化仍需克服多方面的挑戰(zhàn)，如技術(shù)成熟度、商業(yè)轉(zhuǎn)化、安全風(fēng)險(xiǎn)、成本問題及臨床轉(zhuǎn)化的復(fù)雜性等。因此，有必要更深入了解自身免疫病在分子水平上的發(fā)病機(jī)制，用以開發(fā)潛在的自身免疫病治療藥物。在自身免疫病中，DNA損傷及其引起的免疫應(yīng)答可過度激活，導(dǎo)致對(duì)自身組織的錯(cuò)誤攻擊。因此，針對(duì)DNA損傷及其免疫應(yīng)答的干預(yù)可能成為治療自身免疫病的新型有效靶點(diǎn)。但DNA損傷累積后，dsDNA介導(dǎo)的cGAS-STING通路激活破壞免疫系統(tǒng)的平衡和自我耐受的具體分子機(jī)制尚不明確。未來亟需進(jìn)行更多的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)以闡明DNA損傷及下游cGAS-STING通路在自身免疫病的作用機(jī)制，開發(fā)以cGAS-STING通路為治療靶點(diǎn)的抑制劑，探索它們與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用效果，從而為自身免疫病患者提供更加全面、有效的治療方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–09–11）

（修回日期：2024–11–18）