血清GP73聯(lián)合預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)對(duì)肝細(xì)胞癌TACE術(shù)后預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

[摘要]"目的"探討血清高爾基體蛋白73（Golgi"protein"73，GP73）聯(lián)合預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic"nutritional"index，PNI）對(duì)肝細(xì)胞癌（hepatocellular"carcinoma，HCC）患者經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter"arterial"chemoembolization，TACE）術(shù)后預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。方法"選取2020年1月至2023年1月贛州市人民醫(yī)院接受TACE的HCC患者231例，根據(jù)TACE術(shù)后1年預(yù)后（腫瘤進(jìn)展或死亡）將HCC患者分為不良預(yù)后組（81例）和良好預(yù)后組（150例），收集患者的臨床資料并檢測(cè)GP73、計(jì)算PNI。分析TACE術(shù)后預(yù)后的影響因素，并繪制受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）評(píng)價(jià)血清GP73聯(lián)合PNI的評(píng)估價(jià)值。結(jié)果"隨訪1年，81例患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡，不良預(yù)后發(fā)生率為35.06%。單因素分析顯示，年齡、Child-Pugh分級(jí)、甲胎蛋白、分化程度、中國(guó)肝癌分期（China"liver"cancer"staging，CNLC分期）、血管侵犯、GP73、PNI與HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后有關(guān)（Plt;0.05）。多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Child-Pugh分級(jí)B級(jí)、CNLC分期Ⅲa期、血管侵犯、GP73升高均為HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PNI升高為獨(dú)立保護(hù)因素（Plt;0.05）。血清GP73聯(lián)合PNI評(píng)估HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后的曲線下面積為0.870，優(yōu)于二者單獨(dú)評(píng)估。結(jié)論"血清GP73水平升高和PNI降低均是HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素，血清GP73聯(lián)合PNI對(duì)HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后的評(píng)估價(jià)值較高。

[關(guān)鍵詞]"肝細(xì)胞癌；高爾基體蛋白73；預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)；經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞；預(yù)后

[中圖分類號(hào)]"R735.7""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.002

Value"of"serum"GP73"combined"with"prognostic"nutritional"index"in"assessing"post-TACE"prognosis"for"hepatocellular"carcinoma

ZHOU"Lin1，"YANG"Jia2

1.Department"of"Hepatobiliary"Pancreatic"Surgery，"Ganzhou"People’s"Hospital，"Ganzhou"341000，"Jiangxi，"China;"2.Department"of"Sports"Medicine，"Ganzhou"People’s"Hospital，"Ganzhou"341000，"Jiangxi，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"value"of"serum"Golgi"protein"73"（GP73）"combined"with"prognostic"nutritional"index"（PNI）"in"evaluating"the"prognosis"of"hepatocellular"carcinoma"（HCC）"patients"after"transcatheter"arterial"chemoembolization"（TACE）."Methods"A"total"of"231"HCC"patients"who"underwent"TACE"innbsp;Ganzhou"People’s"Hospital"from"January"2020"to"January"2023"were"selected."Based"on"the"1-year"post-TACE"prognosis"（tumor"progression"or"death），"the"patients"were"divided"into"poor"prognosis"group"（81"cases）"and"good"prognosis"group"（150"cases）."Clinical"data"of"patients"were"collected，"GP73"was"detected，"and"PNI"was"calculated."Prognostic"factors"after"TACE"were"analyzed，"and"the"predictive"value"of"combined"serum"GP73"and"PNI"was"evaluated"using"receiver"operating"characteristic"（ROC）"curves."Results"After"1"year"of"follow-up，"81"patients"had"tumor"progression"or"death，"and"the"incidence"of"poor"prognosis"was"35.06%."Univariate"analysis"showed"that"age，"Child-Pugh"grade，"alpha-fetoprotein，"differentiation"degree，"China"liver"cancer"staging，"vascular"invasion，"GP73"and"PNI"were"associated"with"poor"prognosis"after"TACE"in"HCC"patients"（Plt;0.05）."Multivariate"Logistic"regression"analysis"showed"that"Child-Pugh"grade"B，"CNLC"stage"Ⅲa，"vascular"invasion"and"GP73"elevation"were"independent"risk"factors"for"poor"prognosis"after"TACE"in"HCC"patients，"and"PNI"elevation"was"independent"protective"factor"（Plt;0.05）."The"area"under"the"curve"of"serum"GP73"combined"with"PNI"in"assessment"of"poor"prognosis"after"TACE"in"HCC"patients"was"0.870，"which"was"better"than"the"two"assessments"alone."Conclusion"Elevated"serum"GP73"levels"and"decreased"PNI"are"independent"factors"associated"with"poor"prognosis"in"HCC"patients"after"TACE."The"combined"evaluation"of"serum"GP73"and"PNI"offers"a"higher"prognostic"value"for"assessing"post-TACE"outcomes"in"HCC"patients.

[Key"words]"Hepatocellular"carcinoma;"Golgi"protein"73;"Prognostic"nutritional"index;"Transcatheter"arterial"chemoembolization;"Prognosis

肝癌是全球常見的消化道惡性腫瘤，死亡率居所有惡性腫瘤第2位[1]。據(jù)國(guó)家癌癥中心報(bào)告，2022年中國(guó)新發(fā)肝癌患者36.77萬例，居所有癌癥第4位；死亡人數(shù)31.65萬例，居所有癌癥第2位[2]。肝細(xì)胞癌（hepatocellular"carcinoma，HCC）占所有肝癌的75%～85%，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter"arterial"chemoembolization，TACE）是最常用的HCC局部治療方法之一，但仍有部分患者TACE術(shù)后預(yù)后較差[3]。高爾基體蛋白73（Golgi"protein"73，GP73）是一種跨膜蛋白，可通過調(diào)節(jié)免疫和激活多條信號(hào)通路促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲[4]。研究顯示血清GP73水平有助于HCC的早期診斷[5]。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic"nutritional"index，PNI）是評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)狀況和炎癥反應(yīng)的可靠指標(biāo)，通過反映機(jī)體免疫狀況評(píng)估惡性腫瘤進(jìn)展[6]。PNI有助于評(píng)估肝癌放化療患者的預(yù)后[7]；但關(guān)于血清GP73聯(lián)合PNI對(duì)HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后的評(píng)估價(jià)值鮮見報(bào)道。本研究擬探討血清GP73聯(lián)合PNI對(duì)HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，以期為改善HCC患者預(yù)后提供更多依據(jù)。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2020年1月至2023年1月于贛州市人民醫(yī)院接受TACE的HCC患者231例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡gt;18歲；②符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[8]HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③接受TACE治療且具備TACE適應(yīng)證[9]；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)："""①依從性差，不能接受隨訪或失訪者；②妊娠期及哺乳期女性；③對(duì)碘對(duì)比劑過敏者；④門靜脈主干完全栓塞者；⑤合并其他部位惡性腫瘤者；⑥合并自身免疫病者；⑦肝移植患者。納入患者年齡31～80歲，平均（60.63±6.58）歲；女72例，男159例；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)73例、B級(jí)158例；中國(guó)肝癌分期（China"liver"cancer"staging，CNLC分期）[8]：Ⅰ期5例，Ⅱa期18例，Ⅱb期117例，Ⅲa期91例；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern"Cooperative"Oncology"Group，ECOG）評(píng)分：0分102例，1～2分129例。本研究經(jīng)贛州市人民醫(yī)院臨床科研倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2""方法

1.2.1""資料收集""采集HCC患者的基線資料，包括性別、年齡、肝癌家族史、飲酒史、吸煙史、乙型/丙型肝炎病毒感染、Child-Pugh分級(jí)、甲胎蛋白、腫瘤直徑、分化程度、CNLC分期、血管侵犯、ECOG評(píng)分等。

1.2.2""血清GP73水平檢測(cè)和PNI計(jì)算""采集HCC患者治療前1d空腹外周靜脈血3ml，部分1500×g離心25min（離心半徑10cm），留取血清使用南京森貝伽生物科技有限公司提供的GP73、白蛋白酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑檢測(cè)GP73、白蛋白水平；剩余部分抗凝后使用上海羽哚生物科技有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（型號(hào)：H313LD）檢測(cè)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。PNI=白蛋白（g/L）+5×淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）。

1.3""預(yù)后分組

HCC患者TACE術(shù)后通過電話或門診復(fù)查隨訪1年，隨訪截止2024年1月或研究終點(diǎn)（腫瘤進(jìn)展或死亡），根據(jù)是否出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展（復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移）或死亡將患者分為不良預(yù)后組和良好預(yù)后組[10]。

1.4""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"28.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，兩組比較采用U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)；以HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后為因變量，建立多因素非條件Logistic回歸模型分析其影響因素；使用MedCalc"19.3.1軟件繪制受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線），分析血清GP73聯(lián)合PNI對(duì)HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后不良的評(píng)估價(jià)值。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后的單因素分析

隨訪1年，81例患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡，不良預(yù)后發(fā)生率為35.06%（81/231）。單因素分析顯示，年齡、Child-Pugh分級(jí)、甲胎蛋白、分化程度、CNLC分期、血管侵犯、GP73、PNI與HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后有關(guān)（Plt;0.05），見表1。

2.2""HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后的多因素非條件Logistic回歸分析

以HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后（不良/良好＝1/0）為因變量，表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目為自變量，建立多因素非條件Logistic回歸模型。結(jié)果顯示，Child-Pugh分級(jí)B級(jí)、CNLC分期Ⅲa期、血管侵犯、GP73升高均為HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PNI升高為獨(dú)立保護(hù)因素（Plt;0.05），見表2。

2.3""血清GP73聯(lián)合PNI評(píng)估HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后的ROC曲線分析

ROC曲線顯示，血清GP73聯(lián)合PNI評(píng)估HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后的曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）為0.870，大于血清GP73和PNI單獨(dú)評(píng)估（Z=3.756、3.897，Plt;0.001），見表3。

3""討論

HCC是源自肝細(xì)胞的一種富血供（≥90%來自肝動(dòng)脈）癌癥，根治性手術(shù)切除是早期HCC最有效的治療方式，但受其起病隱匿、癥狀不典型等因素影響，中國(guó)HCC患者70%～80%初診即為中晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)[11]。TACE是中晚期（CNLC分期Ⅱb～Ⅲa期）和不愿或不能手術(shù)的早期（CNLC分期Ⅰ～Ⅱa期）HCC患者的首選治療方法，其將帶有化療藥物的碘化油乳劑或載藥微球等對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞，阻斷病灶血供的同時(shí)通過高濃度化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞，最終達(dá)到抑制HCC細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[12]。但HCC具有高度異質(zhì)性或耐藥性，部分腫瘤細(xì)胞經(jīng)TACE術(shù)后并不能完全被殺死，在其他因素影響下仍可增長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者病情進(jìn)展甚至死亡[13-14]。

GP73是一種高爾基體跨膜蛋白，主要在結(jié)腸、腎、前列腺等組織上皮細(xì)胞中表達(dá)，正常肝組織中GP73表達(dá)較低，但在肝細(xì)胞出現(xiàn)損傷時(shí)表達(dá)上調(diào)，在肝纖維化、肝硬化和癌變時(shí)進(jìn)一步升高，因此常作為肝纖維化、肝硬化和肝癌的輔助診斷指標(biāo)[15]。本研究結(jié)果顯示血清GP73水平升高是HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明血清GP73水平升高可增加HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。究其原因，GP73可激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1/Smad2、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B等信號(hào)通路，促進(jìn)HCC細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、增殖、分化、遷移、侵襲和存活等，誘導(dǎo)TACE術(shù)后殘留HCC細(xì)胞持續(xù)惡性進(jìn)展，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和患者死亡，進(jìn)而增加不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。此外，GP73還可下調(diào)免疫應(yīng)答相關(guān)因子抑制宿主在HCC中的先天免疫反應(yīng)，抑制機(jī)體免疫對(duì)殘留HCC細(xì)胞的殺傷作用，使HCC細(xì)胞惡性進(jìn)展而增加TACE術(shù)后不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[18]。

營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥都是腫瘤惡性進(jìn)展的重要因素，兩者可相互作用通過抑制機(jī)體免疫、改變腫瘤微環(huán)境、促進(jìn)腫瘤血管生成等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移、侵襲和存活[19]。中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)管理分會(huì)建議，可通過改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)來降低腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險(xiǎn)[20]。本研究結(jié)果顯示，PNI升高是HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素，說明PNI升高能降低HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。究其原因，PNI升高說明HCC患者營(yíng)養(yǎng)狀況更好，良好的營(yíng)養(yǎng)狀況能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抑制炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境改變和腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制TACE術(shù)后殘留細(xì)胞惡性進(jìn)展，降低不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[21]；同時(shí)更好的機(jī)體免疫力可增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)TACE術(shù)后殘留細(xì)胞的殺傷作用，促進(jìn)殘留HCC細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善預(yù)后[22]。

目前臨床主要通過Child-Pugh分級(jí)、甲胎蛋白及肝功能指標(biāo)評(píng)估HCC患者TACE治療效果和預(yù)后，但Child-Pugh分級(jí)只能提供較為宏觀的評(píng)估，不能精準(zhǔn)反映腫瘤的具體變化和反應(yīng)；甲胎蛋白和肝功能指標(biāo)受多種因素影響，難以準(zhǔn)確反映TACE的預(yù)后[23]。因此有必要尋找其他可靠的生物標(biāo)志物。本研究ROC曲線顯示，血清GP73聯(lián)合PNI評(píng)估HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后的AUC為0.870，大于血清GP73和PNI單獨(dú)評(píng)估。說明血清GP73和PNI有助于評(píng)估HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后，而血清GP73聯(lián)合PNI的評(píng)估效能更佳。

綜上，血清GP73水平升高和PNI降低與HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后密切相關(guān)，血清GP73聯(lián)合PNI評(píng)估HCC患者TACE術(shù)后不良預(yù)后的價(jià)值較高。但本研究存在選擇偏倚，還需進(jìn)一步多中心研究驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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