卵巢透明細胞癌和卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者的臨床特征分析

［摘 要］ 目的：分析卵巢透明細胞癌 （OCCC） 和卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥 （OMA） 患者的臨床特征，闡明卵巢透明細胞癌的發(fā)病特點。方法：回顧性分析2011年3月—2021年5月接受手術治療且術后病理確診為OCCC 患者80 例及術后病理為OMA 患者80 例的臨床資料，包括一般特征、臨床表現(xiàn)特點、實驗室指標和影像學檢查指標等。比較2 組患者的年齡，體質(zhì)量指數(shù)（BMI），臨床癥狀如腹痛、陰道出血及其他癥狀（腹脹、月經(jīng)紊亂、便秘和陰道分泌物異常等）， 術前血清糖類抗原125（CA125） 水平，卵巢囊腫的超聲特征，如卵巢囊腫大小、有無盆腔積液和是否為復雜性囊腫。采用多因素Logistic 回歸分析OCCC 的危險因素，繪制受試者工作特征曲線（ROC） 曲線，并計算ROC 曲線下面積 （AUC）。結果：與OMA組比較，OCCC組患者年齡明顯升高 （Plt;0. 05），血清CA125水平明顯升高（Plt;0. 05），卵巢囊腫直徑明顯增加（Plt;0. 05），有盆腔積液、其他癥狀和復雜性囊腫患者百分率明顯升高（Plt;0. 05）。多因素Logistic 回歸分析， 年齡≥40 歲（OR=56. 856， 95%CI：5. 611～576. 082，P=0. 001）、復雜性卵巢囊腫（OR=4. 427，95%CI：1. 025～19. 114，P=0. 046）、合并盆腔積液（OR=8. 760， 95%CI： 1. 574～48. 760， P=0. 013） 和卵巢囊腫大?。∣R=1. 782，95%CI：1. 329～2. 390，Plt;0. 01） 是患OCCC 的危險因素。卵巢囊腫大小的截斷值為7. 35 cm 時，其靈敏度（83. 75%） 和特異度（80. 00%） 之和最高，AUC 為0. 883，對于OCCC 的識別具有一定的預測價值。結論：對于年齡≥ 40歲、囊腫直徑≥7. 35 cm且為復雜性囊腫，尤其是伴有盆腔積液的患者，其惡變?yōu)镺CCC 的風險較高，建議積極干預。

［關鍵詞］ 卵巢透明細胞癌； 卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥； 臨床特征； 危險因素； 復雜性囊腫

［中圖分類號］ R737. 31 ［文獻標志碼］ A

卵巢癌是婦科癌癥導致女性死亡的最常見原因， 由多種組織學類型組成， 其中90% 為上皮性卵巢癌［1］。卵巢透明細胞癌（ovarian clear cellcancer， OCCC） 是上皮性卵巢癌的一種， 約占上皮性卵巢癌的10% ［2］， 于1973 年被世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO） 確認為卵巢癌的一種獨特組織學亞型［3］，因其細胞質(zhì)呈透明的特征，故而被命名為透明細胞癌［4］。在卵巢癌的多種組織學亞型中，OCCC 發(fā)病率位居第2 位，僅次于卵巢高級別漿液性癌。亞洲是OCCC 的高發(fā)區(qū)，并且有逐年上升和年輕化的趨勢［5-6］。與其他類型上皮性卵巢癌比較，OCCC 患者的預后差別較大，主要取決于手術病理分期，早期OCCC 患者預后較好。研究［7-9］ 顯示：國際婦產(chǎn)科學聯(lián)盟（FederationInternational of Gynecology and Obstetrics， FIGO）ⅠA 和 ⅠC1 期 OCCC 患 者 的 5 年 無 病 生 存 期（disease-free survival， DFS） 高達84%～100%，ⅠB 期OCCC 患者的DFS 約為56%，而晚期患者的預后因其對化療不敏感和復發(fā)率高，較其他組織學亞型的卵巢癌更差，臨床診治非常困難。研究［10-12］顯示：FIGO Ⅲ/Ⅳ期OCCC 患者的中位DFS 僅為10. 2 個月，遠低于OCCC 總患病人群的4 年DFS，且晚期OCCC 患者的預后相較于漿液性癌患者更差。因此，盡早識別OCCC 高風險患者至關重要，需要對其及時進行手術治療和密切隨訪管理。目前， 尚缺乏OCCC 針對性的早期識別和臨床診斷方案，超聲是目前用于識別卵巢良惡性腫瘤特征且應用最普遍和可及性最好的一線影像學工具，然而其超聲影像特征難以與部分良性卵巢腫瘤［如卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥（ ovarian endometrioma，OMA）］相鑒別［13-14］。有研究［4，15］ 從流行病學和基因組學等多角度證實：OCCC 與OMA 有顯著相關性，其相對危險度（relative risk，RR） 為12. 4。因此，本研究通過分析OCCC 和OMA 患者的臨床特征、血清生物標志物和影像學表現(xiàn)，闡明OCCC 的發(fā)病特點，輔助臨床醫(yī)生盡早識別OCCC 高風險患者并進行及早干預，以提高患者生存率。

1 資料與方法

1. 1 研究對象和分組 回顧性分析 2011年 3月—2021 年5 月于華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院婦產(chǎn)科接受手術治療的160 例患者的臨床資料，包括一般特征、臨床表現(xiàn)特點、實驗室指標和影像學檢查等。病理診斷均由2 名經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師復核。納入標準：①術前診斷出卵巢囊腫，術后病理證實為OMA 或OCCC；②臨床資料完整。排除標準：①病理診斷為任何其他癌癥的患者；②既往接受放療和化療或其他全身治療者；③其他部位惡性腫瘤轉移至卵巢的患者；④近期有盆腔炎性疾病或其他感染性疾病病史者。根據(jù)上述標準納入OCCC 組患者共80 例（OCCC 組），按照相應年份匹配，隨機挑選OMA 患者80 例為作為良性對照組（OMA 組）。

1. 2 數(shù)據(jù)采集 收集 2組患者的臨床資料，包括年齡，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），臨床癥狀如腹痛、陰道出血及其他癥狀（腹脹、月經(jīng)紊亂、便秘和陰道分泌物異常等），術前血清糖類抗原125 （carbohydrate antigen 125，CA125） 水平，卵巢囊腫的超聲特征，如卵巢囊腫大小、有無盆腔積液和是否為復雜性囊腫。其中卵巢囊腫大小以囊腫最大直徑表示， 盆腔積液以陶氏腔積液gt;3 cm記作有盆腔積液，復雜性囊腫指囊內(nèi)成分復雜，除液體外，還具有分隔或實性組織成分。

1. 3 統(tǒng)計學分析 采用 SPSS 23. 0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。采用K-S 檢驗對連續(xù)性變量進行正態(tài)性檢驗，2 組患者BMI 和囊腫大小符合正態(tài)分布，以x±s 表示，2 組間樣本均數(shù)比較采用兩獨立樣本t 檢驗； 2 組患者血清CA125 水平為非正態(tài)分布，以M （P25， P75） 表示， 組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗； 2 組患者年齡、腹痛癥狀、陰道出血癥狀、盆腔積液、其他癥狀和復雜性囊腫以例數(shù)（%） 表示，組間比較采用χ2檢驗。使用病理分組是否為OCCC 組作為因變量， 建立Logistic 模型，將單因素分析中有統(tǒng)計學差異的變量納入多因素Logistic 回歸分析，最終結果采用比值比（oddsratio， OR） 和95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI） 進行描述。Logistic 回歸分析中有統(tǒng)計學意義的連續(xù)型變量進一步繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic， ROC） 曲線， 評估其對OCCC 的預測價值。以Plt;0. 05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2. 1 2組患者一般資料 與OMA組比較，OCCC組患者年齡明顯增大（Plt;0. 05），血清CA125 水平明顯升高（Plt;0. 05），卵巢囊腫直徑明顯增加（Plt;0. 05），具有盆腔積液、其他癥狀和復雜性囊腫患者百分率明顯升高（Plt;0. 05）， BMI 和有腹痛和陰道出血癥狀患者百分率差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0. 05）。見表1。

2. 2 OCCC的危險因素分析 以病理分組是否為OCCC 組作為因變量（0=OMA，1=OCCC），以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素（年齡、復雜性囊腫、盆腔積液、其他癥狀、卵巢囊腫大小和血清CA125 水平相較于其正常值的倍數(shù)） 為自變量（年齡： 1=lt;30 歲， 2=30～40 歲， 3=≥40 歲；復雜性囊腫：0=否，1=是；盆腔積液：0=無，1=有；其他癥狀：0=無，1=有），多因素Logistic 回歸分析結果顯示： 年齡≥40 歲（OR=56. 856，95%CI： 5. 611～576. 082， P=0. 001）、復雜性卵巢囊腫（OR=4. 427， 95%CI： 1. 025～19. 114，P = 0. 046）、 并 發(fā) 盆 腔 積 液（OR = 8. 760，95%CI： 1. 574～48. 760， P=0. 013） 和卵巢囊腫大?。∣R=1. 782， 95%CI： 1. 329～2. 390， Plt;0. 01） 是患OCCC 的危險因素。見表2。

2. 3 卵巢囊腫大小預測 OCCC 的 ROC 曲線 卵巢囊腫大小的截斷值為7. 35 cm 時， 其靈敏度（83. 75%） 和特異度（80. 00%） 之和最高，ROC曲線下面積（area under curve， AUC） 為0. 883，其95%CI 為0. 829～0. 936， 對于OCCC 的識別具有一定的預測價值。見圖1。

3 討 論

OCCC 是上皮性卵巢癌中的一種少見且特殊的組織學亞型，通常與子宮內(nèi)膜異位癥有關。研究［16］顯示：OCCC 的發(fā)生有顯著的人種和地域差異，在亞洲地區(qū)更為常見。在我國有關OCCC 患病率少有報道，僅中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院的資料顯示OCCC患病率為9. 7%［17］。OCCC患者少有家族史，乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA） 1 和BRCA2 的突變也較少見。研究［18］ 發(fā)現(xiàn)：少數(shù)OCCC 的發(fā)生來源于有DNA 錯配修復蛋白突變的Lynch 綜合征。大部分OCCC 具有前驅病變，研究［4， 19］顯示：約三分之一的OCCC 病灶直接起源于子宮內(nèi)膜異位病灶，以OMA 最常見，因此在OMA 患者的診治和隨訪過程中應警惕其發(fā)生OCCC 的可能。本研究結果顯示： 與OMA 組比較， OCCC 組患者≥40 歲、復雜性囊腫和盆腔積液患者百分率明顯升高，卵巢囊腫直徑明顯增大，除腹痛和陰道出血以外的壓迫癥狀（如便秘）、腹脹、痛經(jīng)、月經(jīng)紊亂和陰道分泌物異常等其他癥狀更明顯。

與其他上皮性卵巢癌患者比較，OCCC 患者發(fā)病年齡較小，但其相對于良性囊腫患者年齡明顯升高。在本研究中OCCC 組≥40 歲的患者占93. 75%，與KADAN 等［20］ 和HUANG 等［21］ 的研究結果一致。

CA125 是目前使用最廣泛的婦科惡性腫瘤標記物之一。研究［12， 22］ 顯示：CA125 對OCCC 患者診斷和預后的預測價值并不確切，且OCCC 尚無特異性生物標志物，OCCC 患者通常僅有血清CA125水平輕度升高。本研究結果顯示：與OMA 組比較，OCCC 組患者血清CA125 水平明顯升高，但多因素Logistic 回歸結果提示CA125 水平升高并非OCCC的危險因素。因此， 血清CA125 水平對于預測OCCC 的價值較低，仍需開發(fā)新的診斷標志物來預測發(fā)現(xiàn)早期的OCCC。

OCCC 和OMA 的首發(fā)癥狀常為腹痛、盆腔包塊和陰道出血。與其他類型卵巢癌比較，OCCC 較少形成腹水。本研究結果顯示：2 組患者腹痛和陰道出血癥狀無明顯差異，與OMA 組比較，OCCC 組患者盆腔積液和其他癥狀患者所占百分率明顯升高，且盆腔積液是患OCCC 的危險因素。

子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生卵巢癌的風險增加1. 2～1. 8 倍，且組織學類型多為透明細胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌，子宮內(nèi)膜異位囊腫的影像學檢查通常提示其為非單純性囊腫，且常伴有血清CA125 水平升高，因此，此2 項陽性表現(xiàn)通常會增加婦科醫(yī)生分辨良惡性囊腫的困難［23-25］。本研究結果顯示：與OMA 組比較，OCCC 組患者復雜性囊腫百分率明顯升高，卵巢囊腫大小明顯增加，且復雜性囊腫是患OCCC的危險因素，與KADAN 等［20］ 和HUANG 等［21］ 的研究結果一致，與OCCC 的超聲表達特點相符［26］。

此外，CHIANG 等［27］ 發(fā)現(xiàn)：年齡增大、居住于高度城市化地區(qū)、收入低或高、抑郁、盆腔炎及子宮內(nèi)膜異位癥后未生育均會使子宮內(nèi)膜異位癥患者處于患卵巢癌的高風險中。本研究結果顯示：年齡≥40 歲是患OCCC 的危險因素。

本研究存在以下局限性：①本研究是單中心的回顧性研究，且病例數(shù)量較少；②本研究納入的影像學數(shù)據(jù)僅限于囊腫大小和囊腫的復雜性，囊腫結構特征例如血流信號、壁厚、結節(jié)和乳頭狀突起等未進行描述。

綜上所述，對于年齡≥40 歲、直徑≥7. 35 cm且為復雜性囊腫，尤其是伴有盆腔積液的患者，臨床醫(yī)師需警惕，建議其手術治療；對于不符合上述高風險標準的患者可以結合臨床癥狀、血清CA125 水平和影像學檢查進行連續(xù)監(jiān)測，如出現(xiàn)囊腫變化、癥狀出現(xiàn)或血清CA125 水平升高則建議及時進行手術治療。本研究結果為臨床醫(yī)師處理OMA 提供了參考，但還需進一步開展大樣本、多中心的臨床研究進行驗證。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：袁素珍參與研究設計、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計學分析和論文撰寫，靳焰參與數(shù)據(jù)收集和整理分析，汪雯雯參與研究設計和論文審校。

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