疾病考古：探尋人類與疾病的演化史

疾病考古，旨在研究疾病在長時間尺度內(nèi)的演變和發(fā)展過程，以及人類對周圍環(huán)境變化的適應(yīng)性機(jī)制。其涉及范疇頗為廣泛，可分為個體水平和群體水平。個體水平，主要研究個體的健康狀況、營養(yǎng)狀況、疾病、死因、治療行為等。群體水平，一方面是研究群體之間疾病發(fā)生頻率和疾病模式的變化，以及不同群體之間疾病譜的轉(zhuǎn)變；另一方面需要從更長時間的尺度尋找疾病與人類協(xié)同演化的內(nèi)在規(guī)律，從久遠(yuǎn)的演化事件中獲得對疾病的新認(rèn)知，助力于攻克困擾人類已久的病痛。

疾病考古的雙重視角

“生物文化視角”（biocultural perspective）是生物人類學(xué)研究人類健康與疾病的基本視角。研究者不僅需要關(guān)注個體和群體的疾病在“生物”層面的屬性特征，還要從“文化”的角度探討其與社會、經(jīng)濟(jì)、生態(tài)等因素之間的相互關(guān)系，如探究社會類型轉(zhuǎn)變、氣候環(huán)境變化、生業(yè)模式轉(zhuǎn)變、飲食結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變、獨(dú)特的文化習(xí)俗或生活方式等與疾病的發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系。

“進(jìn)化視角”（evolutionary perspective）是生物人類學(xué)研究人類健康與疾病的核心思想。疾病并非現(xiàn)代世界的產(chǎn)物，物種進(jìn)化和疾病之間的相互作用有著長達(dá)40億年的歷史。人類與環(huán)境之間互相影響，從而使得人類出現(xiàn)相應(yīng)的適應(yīng)能力和疾病風(fēng)險。有些性狀的組合不能夠同時通過自然選擇得到優(yōu)化，稱為“進(jìn)化權(quán)衡”（evolutionary trade-off），例如與衰老相關(guān)的疾病。有的遺傳位點(diǎn)能夠?qū)Χ鄠€不相關(guān)的表型產(chǎn)生影響，對一種表型有利的適應(yīng)會在其他的表型上付出代價，即“拮抗多效性”（antagonistic pleiotropy）。例如，提高終生繁殖成功率的等位基因也會增加心臟病的患病風(fēng)險；血紅蛋白β亞基位點(diǎn)的變異雖然能夠避免感染瘧疾，但也導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞性貧血的發(fā)生。此外，人類的基因型和快速變化的環(huán)境之間的“進(jìn)化不匹配”（evolutionary mismatch），也是疾病發(fā)生的原因。適應(yīng)古代環(huán)境的祖先基因，在現(xiàn)代環(huán)境中反而增加了某些疾病的患病風(fēng)險。例如，適應(yīng)古代低熱量攝入環(huán)境的“節(jié)儉基因”，在現(xiàn)代高熱量食物攝入和久坐不動的生活方式下，會導(dǎo)致肥胖病、糖尿病等疾病。又如，病原體對人類免疫系統(tǒng)的塑造。人類的免疫系統(tǒng)適應(yīng)了多種病原體負(fù)荷的環(huán)境，當(dāng)人類生活環(huán)境變得清潔衛(wèi)生，接觸的病原體種類減少時，就會導(dǎo)致自身免疫性疾病和炎癥性疾病的發(fā)病率升高。從進(jìn)化的角度研究人類疾病的起源和演變，可以解釋群體水平的疾病和變異等。

疾病考古的三種途徑

研究古代疾病涉及醫(yī)學(xué)歷史學(xué)、古病理學(xué)、考古學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、遺傳學(xué)、社會學(xué)、人類學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等諸多學(xué)科。目前研究古代疾病主要依靠以下三種途徑。

基于史料的文獻(xiàn)考據(jù)以及藝術(shù)作品

基于史料的文獻(xiàn)考據(jù)如《后漢書·華佗傳》《三國志·魏書·華佗傳》載：“太祖聞而召佗，佗常在左右。太祖苦頭風(fēng)，每發(fā)，心亂目眩，佗針鬲，隨手而差……”；藝術(shù)作品如繪畫、雕塑等對疾病狀態(tài)或場景的藝術(shù)性刻畫。然而古代文獻(xiàn)材料的描述為間接性的證據(jù)，古代藝術(shù)品也有夸大現(xiàn)象。

基于古代人類遺骸觀察的古病理學(xué)

古病理學(xué)于20世紀(jì)初出現(xiàn)。古病理學(xué)家不僅對古代人類遺骸進(jìn)行肉眼辨別，還可借助醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)，例如X線或者CT掃描等，對人骨內(nèi)部的結(jié)構(gòu)進(jìn)行形態(tài)學(xué)的觀察。古病理學(xué)的發(fā)展為古代疾病的研究積累了豐富的材料基礎(chǔ)，提供確鑿的證據(jù)，使人們對古代疾病的認(rèn)識推前至比文字的出現(xiàn)更為古老的時期。然而由于古病理學(xué)主要通過基于形態(tài)學(xué)的觀察對古代疾病做出辨識和分析，所以其研究的范疇主要局限于能夠?qū)е氯斯浅霈F(xiàn)病理性形態(tài)改變的疾病。此外，古病理學(xué)以形態(tài)學(xué)的描述為主，無法深入研究疾病演化過程、分子機(jī)制等。

基于古DNA研究和古蛋白研究等的分子考古學(xué)

近年來得益于分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以及分子考古學(xué)的興起，古基因組學(xué)和古蛋白質(zhì)組學(xué)等方法助力古代疾病的研究，取得了諸多突破性的、里程牌式的成果，其中主要是傳染性疾病和遺傳相關(guān)性疾病。

疾病考古的里程碑式成果

破解傳染性疾病相關(guān)歷史的關(guān)鍵問題

近年來，基于第二代測序技術(shù)的古DNA研究發(fā)展迅速，其中，古病原體DNA的研究使我們對古代傳染病產(chǎn)生了諸多全新的見解。目前研究最多也最具代表性的古代傳染病有鼠疫、結(jié)核病和麻風(fēng)病等。根據(jù)古DNA研究所提供的直接證據(jù)，現(xiàn)已明確歷史上多個大瘟疫的致病微生物，例如黑死病、雅典瘟疫等。此外，古代病原體基因組方法還為研究“人畜共患疾病”的起源和傳播提供了新的角度和思路。例如，在我國新疆地區(qū)青銅時代的人骨中檢測出的腸道沙門氏菌為人豬共患類型，這一結(jié)果證實(shí)了早在3000年前歐亞大陸東部人群就已經(jīng)有感染沙門氏菌的病例，而由于沒有證據(jù)提示該地區(qū)有豬的出現(xiàn)，因此推測是通過古代絲綢之路的人群互動傳播進(jìn)入該地區(qū)的[1]。

人類傳染病所導(dǎo)致的死亡率，遠(yuǎn)高于戰(zhàn)爭和自然災(zāi)害，在人類進(jìn)化過程中產(chǎn)生了巨大的影響。人類歷史上，傳染性疾病發(fā)生了三個階段的轉(zhuǎn)型。

第一個階段是新石器時代革命，生業(yè)方式由狩獵采集轉(zhuǎn)變?yōu)檗r(nóng)業(yè)畜牧業(yè)，城市化的出現(xiàn)導(dǎo)致人口轉(zhuǎn)型即人口密度增加，為人畜共患病的出現(xiàn)和流行提供了重要的基礎(chǔ)；

第二個階段是工業(yè)化革命，醫(yī)療和公共衛(wèi)生的發(fā)展導(dǎo)致傳染病減少，然而高脂飲食和久坐不動的生活方式使得慢性病增加，人類疾病譜的構(gòu)成發(fā)生了重要的轉(zhuǎn)變；

第三個階段即目前的階段，抗生素的廣泛使用以及耐藥菌的出現(xiàn)，使得一部分傳染病的流行開始呈現(xiàn)顯著的反彈趨勢，結(jié)核病就是其中之一。

有關(guān)結(jié)核病的發(fā)展歷史，許多關(guān)鍵問題困擾人們已久，例如，結(jié)核病起源于何時何地？又如何傳播至各個大陸？過去，人們認(rèn)為結(jié)核病是畜牧業(yè)、農(nóng)業(yè)和城市化的發(fā)展帶給人類的“致命禮物”，基于全球 259 種現(xiàn)代結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群家族（MTBC）菌株全基因組的系統(tǒng)發(fā)育研究則表明，現(xiàn)存結(jié)核桿菌的最近共同祖先大約出現(xiàn)在73 000年前的非洲，與解剖學(xué)上的現(xiàn)代人類一起走出非洲，并隨著新石器時代人口密度的增加而擴(kuò)散。2014年，Bos等基于首次發(fā)現(xiàn)的古代MTBC基因組，并以放射性碳年代測定作為直接校準(zhǔn)點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，MTBC的最近共同祖先大約出現(xiàn)在距今不到6000年[2]。

另一個爭論已久的問題是，新大陸的結(jié)核病從何而來？過去有部分學(xué)者認(rèn)為，是哥倫布的航?；顒訉⑴f大陸的諸多傳染病攜帶至新大陸，在“免疫洼地”發(fā)生傳播，其中就包括結(jié)核病。然而，2014年Bos等對距今1000年（前哥倫布時期）的秘魯人骨進(jìn)行古DNA研究發(fā)現(xiàn)，其分枝桿菌基因組更接近結(jié)核分枝桿菌海豹變種，說明本土的結(jié)核分枝桿菌可能來源于海豹、海獅[2]。

探尋自身免疫性疾病的演化歷史和致病機(jī)制

古DNA研究還為深入了解疾病的發(fā)生發(fā)展以及機(jī)制演化帶來了里程碑式的突破。從骨骼和牙齒中提取并測序的古DNA蘊(yùn)含著巨大的信息量。隨著古DNA研究呈現(xiàn)爆發(fā)式的增長，已累積了大量的古代DNA數(shù)據(jù)。一項(xiàng)研究整合了歐亞大陸西部1000個古代個體基因組，其中最古老的個體距今大約3.4萬年。該研究通過全景式的龐大的動態(tài)式的調(diào)查，試圖破解疾病和功能障礙是如何進(jìn)化的，以及其環(huán)境背景[3]。該研究提出直到大約4000年前，從歐洲南部的黑海一直延伸到歐洲北部的波羅的海形成了一個由文化決定的屏障，貫穿整個歐洲，除了指出在5000年前的大遷徙事件后2型糖尿病和阿爾茨海默病的風(fēng)險是如何分散到歐亞大陸的，古代移民的證據(jù)還解釋了為什么斯堪維亞半島的多發(fā)性硬化癥發(fā)病率是南歐的兩倍，并繪制了丹麥在一個千年內(nèi)幾乎2次完全徹底的人口更替圖[3]。歐洲人群的大多數(shù)基因適應(yīng)都發(fā)生在大約4500年前，即青銅時代早期，大約是最早的農(nóng)民到達(dá)歐洲的數(shù)千年以后。這些受到明顯選擇的基因主要與宿主-病原體之間的相互作用以及自身免疫性疾病有關(guān)，與過去的10 000年相比，人類罹患傳染性疾病的風(fēng)險顯著減少，罹患自身免疫性疾病的風(fēng)險則顯著增加[4]。

大多數(shù)自身免疫性疾病是由常見遺傳風(fēng)險變異和環(huán)境因素之間的相互作用引起的。多發(fā)性硬化癥的易感基因早在大約5000年前就從草原傳播到了歐洲，并在距今5000～2000年之間受到了正選擇，主要與病原體應(yīng)答事件相關(guān)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的易感基因則在距今15 000年前受到了負(fù)選擇，在農(nóng)業(yè)尚未到達(dá)前的采集狩獵人群中的頻率最高[5]。我們可以發(fā)現(xiàn)，盡管這兩種疾病具有一定的遺傳相關(guān)性，但它們經(jīng)歷了完全相反的選擇歷史和發(fā)展過程。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病年齡相對較晚，這一因素可能降低了該疾病對生殖適應(yīng)性進(jìn)化的影響。這些結(jié)果表明，草原人群的游牧生活方式，以及青銅時代人口密度的增加，可能使人們暴露于更廣泛和更強(qiáng)的人畜共患病原體，由于基因的多效性特點(diǎn)，從而導(dǎo)致了對多發(fā)性硬化癥的風(fēng)險變異的正選擇。而對古代病原體基因組的復(fù)原，也支持了這一觀點(diǎn)，游牧生活方式的引入與人畜共患病原體流行率的突然增加有關(guān)[5]。許多變異是在強(qiáng)大的選擇壓力下進(jìn)化的，可能是由于特定生活方式的環(huán)境病原體，其后果塑造了當(dāng)今疾病風(fēng)險的分布。這些發(fā)現(xiàn)有助于我們理解自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制以及發(fā)現(xiàn)新的治療干預(yù)措施。

人類生活環(huán)境和社會生活方式的劇烈改變，不僅僅是發(fā)生在久遠(yuǎn)的過去，當(dāng)前我們正在經(jīng)歷一場巨大的轉(zhuǎn)變。在過去，人類的免疫系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)展為能夠適應(yīng)高負(fù)荷的病原體環(huán)境。而近50年來，由于公共衛(wèi)生、抗生素和疫苗的高速發(fā)展，人類生活環(huán)境的潔凈程度獲得了巨大的改善，病原體的負(fù)荷相較于過去遠(yuǎn)遠(yuǎn)下降，而人類免疫系統(tǒng)中在過去有利于人類健康的基因與此并不匹配，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)病率逐漸升高。這種理論稱之為“衛(wèi)生假說”（Hygiene hypothesis） [6]。

窺見古代個體的健康及疾病狀態(tài)

此外，古DNA研究還有助于我們深入全面地了解個體生前的疾病和健康狀況。例如，文獻(xiàn)中曾詳細(xì)記載了北周武帝宇文邕生前的疾病表現(xiàn)：“口不能言；瞼垂覆目，不得視；一足短縮，又不得行”等。筆者團(tuán)隊則通過古DNA技術(shù)進(jìn)一步確認(rèn)了北周武帝罹患不同疾病的遺傳風(fēng)險。在42個致病性錯義突變中，中風(fēng)和慢性淋巴細(xì)胞性白血病的患病風(fēng)險尤為顯著。由于中風(fēng)也可能出現(xiàn)面癱、跛行等，故而這也為我們解釋其生前所表現(xiàn)出來的各種癥狀提供了新的依據(jù)[7]。

疾病考古面臨的挑戰(zhàn)

雖然得益于分子考古學(xué)的迅猛發(fā)展，疾病考古領(lǐng)域取得了諸多突破，但目前基于該方法進(jìn)行研究的古代疾病種類依然十分有限，主要局限在古代傳染性疾病或者與遺傳相關(guān)的疾病，其他如代謝性疾病等的研究則相對不足。另外，基于古DNA技術(shù)的疾病考古研究在世界范圍內(nèi)的開展具有地區(qū)差異性，目前許多地區(qū)的相關(guān)研究仍為空白。

總之，疾病與個體的健康、人類社會的發(fā)展、文明的進(jìn)程密切關(guān)聯(lián)。研究古代疾病有助于我們了解疾病如何影響和塑造過去的人類歷史，也有助于我們了解疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，為促進(jìn)人類健康提供更多的借鑒。

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[2]Bos K I， Harkins K M， Herbig A， et al. Pre-Columbian mycobacterial genomes reveal seals as a source of New World human tuberculosis. Nature， 2014， 514（7523）： 494-497.

[3]Irving-Pease E K， Refoyo-Martínez A， Barrie W， et al. The selection landscape and genetic legacy of ancient Eurasians. Nature， 2024， 625（7994）： 312-320.

[4]Barrie W， Irving-Pease E K， Willerslev E， et al. Ancient DNA reveals evolutionary origins of autoimmune diseases. Nat Rev Immunol， 2024， 24（2）： 85-86.

[5]Bennett E A， Fu Q. Ancient genomes and the evolutionary path of modern humans. Cell， 2024， 187（5）： 1042-1046.

[6]Benton M L， Abraham A， LaBella A L， et al. The influence of evolutionary history on human health and disease. Nat Rev Genet， 2021， 22（5）： 269-283.

[7]Du P X， Zhu K Y， Wen S Q， et al. Ancient genome of the Chinese Emperor Wu of Northern Zhou. Current Biology. 2024， 34 （7）： 1587-1595.

關(guān)鍵詞：疾病考古 古DNA 生物文化視角 進(jìn)化視角 衛(wèi)生假說 ■