PD-1/L1抑制劑聯(lián)合恩度治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC效果評(píng)價(jià)

［摘要］ 目的 探究程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效及生存影響。

方法 選取2021年1月—2022年5月河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院診治的73例驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC病人作為研究對(duì)象。根據(jù)治療模式不同分為聯(lián)合組（37例）和對(duì)照組（36例），對(duì)照組采用恩度聯(lián)合化療（培美曲塞+紫杉醇脂質(zhì)體+吉西他濱+順鉑）的綜合方案治療，聯(lián)合組在對(duì)照組的用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療。比較兩組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、不良反應(yīng)發(fā)生率、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期等指標(biāo)。

結(jié)果 聯(lián)合組ORR明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=4.94 Plt;0.05）；聯(lián)合組DCR雖高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。兩組主要不良事件均為骨髓抑制（包括白細(xì)胞降低、貧血和血小板降低等），聯(lián)合組雖有3例發(fā)生咯血，但均為1～2級(jí)，兩組發(fā)生1～2級(jí)和3～4級(jí)不良事件構(gòu)成比比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。聯(lián)合組中位無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank檢驗(yàn)，χ²=6.84 Plt;0.05）。聯(lián)合組1年總生存率（78.4%）高于對(duì)照組（75.0%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。

結(jié)論 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合恩度治療可以提高驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC病人ORR，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，不良反應(yīng)可耐受。

［關(guān)鍵詞］ 癌，非小細(xì)胞肺；內(nèi)皮生長(zhǎng)因子類(lèi)；程序性細(xì)胞死亡受體1；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；無(wú)進(jìn)展生存期；實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

［中圖分類(lèi)號(hào)］ R730.26;R979.5

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096-5532（2024）06-0873-06

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.189

［開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250103.1455.003;2025-01-06 10：57：26

Efficacy of PD-1/L1 inhibitor combined with Endostar in treatment of driver gene-negative advanced non-small cell lung cancer

JIA Tonglei， XU Yanhui， CAO Xinchao， HE Lijun， MA Ping

（Department of Pulmonary Disease， Cangzhou Hospital of Integra-

ted Traditional Chinese and Western Medicine， Cangzhou 061000， China）

［Abstract］ Objective To explore the efficacy and survival effect of programmed death-1 （PD-1）/programmed death-ligand 1 （PD-L1） inhibitor combined with recombinant human endostatin （Endostar） on driver gene-negative advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）.

Methods "A total of 73 patients with driver gene-negative advanced NSCLC treated in Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine （Hebei， China） from January 2021 to May 2022 were selected as the research subjects. The patients were divided into combination group （37 patients） and control group （36 patients） according to the treatment mode. The control group was treated with Endostar-based combination chemotherapy （pemetrexed+paclitaxel liposome+gemci-

tabine+cisplatin）， and the combination group was treated with PD-1/PD-L1 inhibitor on the basis of the treatment in the control group. The objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， incidence of adverse events， progression-free survival， and overall survival were compared between the two groups.

Results "The ORR in the combination group was significantly higher than that in the control group （χ² =4.94 P lt;0.05）; the DCR in the combination group was higher than that in the control group， but the difference was not statistically significant （Pgt;0.05）. The major adverse events in both groups were myelosuppression （including leukocyte reduction， anemia， and platelet count reduction）. Hemoptysis occurred in 3 patients in the combination group， but were grade 1 to 2. The composition ratio of grade 1 to 2 and grade 3 to 4 adverse events in the two groups was not significantly different （Pgt;0.05）. The median progression-free survival was significantly longer in the combination group than in the control group （log-rank test，χ² =6.84 Plt;0.05）. The 1-year overall survival rate in the combination group （78.4%） was higher than that in the control group （75.0%）， without a significant difference （Pgt;0.05）.

Conclusion Application of PD-1/PD-L1 inhibitor therapy combined with Endostar in driver gene-negative advanced NSCLC effectively boosts patients′ ORR and improves progression-free survival with tolerable adverse events.

［Key words］ carcinoma， non-small-cell lung; endothelial growth factors; programmed cell death 1 receptor; immune checkpoint inhibitors; progression-free survival; response evaluation crite-ria in solid tumors

肺癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤類(lèi)型，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占85%^[1]。肺癌早期無(wú)特異性癥狀，60%左右病人在確診時(shí)已經(jīng)處于晚期階段，因此這類(lèi)病人的預(yù)后多數(shù)不良^[2]。近10年來(lái)，靶向藥物治療驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC取得了顯著的效果。而針對(duì)程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的普及運(yùn)用，推動(dòng)了驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC治療的發(fā)展^[3]。但僅使用免疫治療存在客觀緩解率（ORR）低的弊端，故聯(lián)合應(yīng)用其他藥物提升療效已成為該領(lǐng)域研究的焦點(diǎn)?？寡茴?lèi)藥物對(duì)緩解腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫抑制狀態(tài)具有優(yōu)勢(shì)，能喚醒沉睡的免疫細(xì)胞。重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）是我國(guó)研發(fā)的兼具生物活性和穩(wěn)定性的多靶點(diǎn)抗血管類(lèi)藥物，已在晚期NSCLC中廣泛應(yīng)用^[4]，但其單藥治療效果有限。有研究表明，免疫聯(lián)合抗血管生成治療能夠協(xié)同增效，尤其適用于驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC^[5-6]。但由于PD-1/PD-L1抑制劑和恩度治療調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，如何協(xié)同以達(dá)到最佳治療效果是目前臨床亟待解決的問(wèn)題。因此，本研究探討了PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合恩度對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC療效及生存影響，以期為該類(lèi)型病人一線治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象選擇

按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2021年1月—2022年5月在河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院診治的73例驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC病人為研究對(duì)象，根據(jù)治療模式分為聯(lián)合組和對(duì)照組。聯(lián)合組37例，男29例，女8例；年齡47～73歲，平均（63.6±5.2）歲。身體狀況評(píng)分：0分3例，1分34例；臨床分期為：ⅢB/ⅢC期3例，Ⅳ期34例；病理類(lèi)型：腺癌12例，鱗癌24例，其他1例；無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移35例，侵犯大血管35例，吸煙30例。對(duì)照組36例，男27例、女9例；年齡47～75歲，平均（63.7±5.3）歲。身體狀況評(píng)分：0分3例，1分33例；臨床分期：ⅢB/ⅢC期4例，Ⅳ期32例；病理類(lèi)型：腺癌15例，鱗癌20例，其他1例；無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移34例，侵犯大血管34例，吸煙30例。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，病人及其家屬均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷為NSCLC，臨床分期為ⅢB、ⅢC或Ⅳ期，驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)結(jié)果提示陰性；②美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組的身體狀況評(píng)分為0～1分；③無(wú)系統(tǒng)性抗腫瘤治療史；④器官功能狀態(tài)可耐受本研究治療方案；⑤不伴癥狀性或癥狀控制時(shí)間＜8周的腦轉(zhuǎn)移；⑥無(wú)PD-1/PD-L1抑制劑和恩度使用禁忌證或慎用證；⑦可測(cè)量病灶≥1個(gè)；⑧生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①活動(dòng)性肝炎；②結(jié)核性疾??；③活動(dòng)性自身免疫性疾?。虎芷渌麗盒阅[瘤；⑤有咯血癥狀；⑥嚴(yán)重心血管疾??；⑦難治性高血壓；⑧有肺間質(zhì)性疾病史。

1.2 治療方法

對(duì)照組實(shí)施恩度聯(lián)合化療（培美曲塞+紫杉醇脂質(zhì)體+吉西他濱+順鉑）的綜合方案治療。恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088，規(guī)格：15 mg（2.4×10⁵ U，每支3 mL））30 mg/d持續(xù)靜脈微量泵注，第1～7天；培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司產(chǎn)品，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288，規(guī)格：每瓶0.2 g）500 mg/m²靜脈滴注，第1天；紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357，規(guī)格：每支30 mg）135～175 mg/m²靜脈滴注，第1天；吉西他濱（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H2011337 規(guī)格：每支0.2 g）1 000 mg/m²靜脈滴注第1、8天；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H2004081 每支30 mg，6 mL）75 mg/m²靜脈滴注，第1天。

聯(lián)合組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療。PD-1/PD-L1抑制劑用法：卡瑞利珠單抗（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：每瓶200 mg）200 mg靜脈滴注1 h，第1天；信迪利單抗（信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20180016，規(guī)格：每瓶100 mg，10 mL）200 mg靜脈滴注1 h，第1天；替雷利珠單抗（勃林格殷格翰生物藥業(yè)（中國(guó)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190045，規(guī)格：每瓶100 mg，10 mL）200 mg靜脈滴注1 h，第1天。以上單抗藥物選擇其中一種進(jìn)行治療。

以上所用藥物劑量均根據(jù)人體表面積計(jì)算。兩組病人在治療前均接受胸腹部CT、顱腦MRI、單光子發(fā)射或正電子發(fā)射CT骨掃描等檢查。每次治療前均進(jìn)行血尿便常規(guī)、血生化、心電圖和凝血指標(biāo)等檢查，均予以常規(guī)止吐護(hù)胃干預(yù)。兩組均以21 d為1個(gè)治療周期，每2周期后進(jìn)行復(fù)查，病情穩(wěn)定且治療有效者維持治療方案，治療終點(diǎn)為病情進(jìn)展或不能耐受毒性反應(yīng)。化療藥物根據(jù)病人耐受程度可減量或延遲使用，化療周期根據(jù)病人療效及耐受程度進(jìn)行調(diào)整。介導(dǎo)治療4～6周期后若病情無(wú)進(jìn)展則繼續(xù)維持治療，其藥物種類(lèi)、用法、劑量等同介導(dǎo)治療；未行維持治療病人則定期復(fù)查。

1.3 療效觀察指標(biāo)

本研究主要終點(diǎn)指標(biāo)為ORR和無(wú)進(jìn)展生存期，次要終點(diǎn)指標(biāo)為疾病控制率（DCR）、總生存期和不良事件。

1.3.1 近期療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 兩組在治療4周期后以RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)^[7]為參考依據(jù)評(píng)判療效。完全緩解（CR）：病灶消失徹底且無(wú)新增，持續(xù)≥28 d；部分緩解（PR）：靶病灶長(zhǎng)徑之和下降≥30%，持續(xù)≥28 d；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶長(zhǎng)徑之和下降＜30%或者增加＜20%，無(wú)新病灶；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶長(zhǎng)徑之和增加≥20%，或者出現(xiàn)新發(fā)病灶。ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良事件評(píng)估 對(duì)病人入院的復(fù)查結(jié)果依據(jù)NCI CTCAE 5.0標(biāo)準(zhǔn)^[8]進(jìn)行評(píng)判，包括骨髓抑制（白細(xì)胞降低、貧血、血小板降低）、消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐）、乏力、肝腎功能損害、咯血、肌肉酸痛、血尿、間質(zhì)性肺炎和毛細(xì)血管增生等。

1.3.3 生存期觀察 記錄兩組無(wú)進(jìn)展生存期（起始治療至腫瘤進(jìn)展或因任一原因死亡的時(shí)間階段）和總生存期（起始治療至因任一原因死亡或末次隨訪的時(shí)間階段）。

1.4 隨訪方法

隨訪截止時(shí)間為2023年9月30日。通過(guò)電子病歷查閱、電話問(wèn)詢(xún)等方式進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括病人復(fù)查結(jié)果、不良反應(yīng)等。對(duì)于中途失訪、死亡、無(wú)研究終點(diǎn)事件等樣本予以刪失處理，無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的終點(diǎn)時(shí)間為末次隨訪日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較行χ²檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier生存曲線，兩組生存曲線的比較采用log-rank檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)" 果

2.1 兩組近期療效比較

治療4周期后，聯(lián)合組ORR明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=4.94 Plt;0.05）；聯(lián)合組DCR雖然高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。提示PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合恩度治療晚期NSCLC作為一種全系治療方案具有良好的近期療效。見(jiàn)表1。

2.2 兩組不良事件比較

兩組均無(wú)治療相關(guān)死亡事件發(fā)生。聯(lián)合組不良事件位居前3為貧血37.8%，白細(xì)胞降低和惡心均為21.6%，血小板降低和肝功能損害均為16.2%，另有3例病人發(fā)生咯血，但均為1～2級(jí)；對(duì)照組不良事件排名前3為貧血、血小板降低及肝功能損害均為30.6%，其次為白細(xì)胞降低19.4%、惡心11.1%。兩組不良事件評(píng)估均以1～2級(jí)為主，且兩組發(fā)生1～2級(jí)和3～4級(jí)不良事件的構(gòu)成比比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組無(wú)進(jìn)展生存期比較

截至隨訪日期，聯(lián)合組病人有78.4%（29/37）達(dá)到疾病進(jìn)展，中位無(wú)進(jìn)展生存期為20月；對(duì)照組有80.6%（29/36）達(dá)到疾病進(jìn)展，中位無(wú)進(jìn)展生存期為14月，兩組病人無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（long-rank檢驗(yàn)，χ²=6.84 Plt;0.05）。兩組病人的Kaplan-Meier生存曲線無(wú)進(jìn)展生存期比較見(jiàn)圖1。

2.4 兩組總生存期比較

在中位隨訪時(shí)間14月內(nèi)，聯(lián)合組總生存期（22月）雖然高于對(duì)照組（18月），但二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank檢驗(yàn)，χ²=0.07 Pgt;0.05）。聯(lián)合組1年總生存率為78.4%（29/37），雖然高于對(duì)照組的75.0%（27/36），但二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank檢驗(yàn)，χ²=0.117，Pgt;0.05）。兩組病人的Kaplan-Meier生存曲線總生存期比較見(jiàn)圖2。

3 討" 論

驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC在當(dāng)今全球范圍內(nèi)惡性腫瘤中發(fā)病率仍位居前列，具有治愈率低、病死率高等特點(diǎn)^[9-11]。目前，含鉑類(lèi)化療藥物在本病一線治療中已處于療效平臺(tái)期。同時(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為癌癥治療主流方案，為各種惡性腫瘤帶來(lái)了持久性臨床獲益，其適應(yīng)證涵蓋了侵襲性、轉(zhuǎn)移性和（或）先前難以治療的惡性腫瘤，故以其為治療基礎(chǔ)的多種聯(lián)合方案成為該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)^[12-15]。惡性腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移依附于其新生血管，這為腫瘤抗血管生成治療發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。抗血管生成靶向藥物恩度的出現(xiàn)為晚期NSCLC治療提供了新選擇，帶來(lái)更大的臨床獲益^[16-18]。研究表明，恩度不僅可降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體表達(dá)而抑制腫瘤血管生成，還能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子C信號(hào)傳導(dǎo)，控制腫瘤淋巴管生成^[19]。同時(shí)，恩度可下調(diào)低氧誘導(dǎo)因子1α和基質(zhì)金屬蛋白酶等活力，泛靶點(diǎn)起到抑制血管生成的作用，進(jìn)而利于抑制腫瘤微環(huán)境并促進(jìn)血管正?；?sup>[20]，間接引起腫瘤休眠或者退縮^[21]。因此，兩種方式結(jié)合應(yīng)用可以作為治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC新方法。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組ORR為67.6%，明顯高于對(duì)照組的41.7%，而聯(lián)合組DCR為97.3%，提示PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合恩度治療作為一種全系治療方案具有良好的近期療效。FU等^[22]研究結(jié)果也表明，PD-1抑制劑聯(lián)合恩度及一線化療藥物治療晚期NSCLC的ORR為67.2%，明顯高于對(duì)照組的42.9%，提示PD-1抑制劑聯(lián)合恩度及一線化療藥物對(duì)晚期NSCLC的綜合療法具有優(yōu)越性。本文結(jié)果聯(lián)合組ORR明顯高于對(duì)照組與其報(bào)道相符。免疫檢查點(diǎn)抑制劑典型代表PD-1/PD-L1抑制劑的面世，徹底打破了癌癥治療的原始格局，這是因?yàn)镻D-1/PD-L1抑制劑可以阻斷腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，從而恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性^[23-24]。但是，單一免疫抑制劑治療效果并不理想，表現(xiàn)為ORR較低，原因可能與腫瘤微環(huán)境免疫抑制相關(guān)。恩度作為抗血管生成抑制劑可以抑制腫瘤新生血管的形成，并重新塑造腫瘤免疫微環(huán)境，通過(guò)提升免疫效應(yīng)細(xì)胞參與腫瘤部位的轉(zhuǎn)運(yùn)以提升免疫療效，并且PD-1/PD-L1抑制劑還能促進(jìn)機(jī)體正常免疫應(yīng)答恢復(fù)，促使血管正?；?sup>[25^-27]。故二者聯(lián)合可以通過(guò)兩種不同的途徑作用于腫瘤，發(fā)揮互補(bǔ)的抗腫瘤效應(yīng)。國(guó)外研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療晚期NSCLC可獲得良好的抗腫瘤效果并具有可控的安全性^[28-29]。PD-1/PD-L1抑制劑與恩度的協(xié)同效果在國(guó)內(nèi)研究也得到相關(guān)證實(shí)，如李陶威等^[30]發(fā)現(xiàn)恩度聯(lián)合貝伐珠單抗治療后的中晚期NSCLC病人，其血清癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19片段及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等指標(biāo)均顯著下降，表明兩者聯(lián)合應(yīng)用能在抑制腫瘤血管生成的同時(shí)改善免疫抑制對(duì)腫瘤微環(huán)境的重塑。

本研究基于安全性方面分析顯示，兩組總體安全可控，以化療有關(guān)較輕的不良事件為主，兩組不良事件評(píng)估均主要為1～2級(jí)，且兩組發(fā)生1～2級(jí)和3～4級(jí)不良事件的構(gòu)成比比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合組發(fā)生白細(xì)胞降低、貧血、間質(zhì)性肺炎和肺部感染等嚴(yán)重不良事件的構(gòu)成比均為5.4%，相比對(duì)照組稍低。聯(lián)合組中3例咯血病人均為1～2級(jí)，其中2例可能與病人自身并發(fā)冠心病有關(guān)，通過(guò)抗心衰對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)使用恩度未再發(fā)生；1例可能與腫瘤出血有關(guān)，予以止血治療后停止。聯(lián)合組2例發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的間質(zhì)性肺炎，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。臨床研究表明，恩度的常見(jiàn)不良反應(yīng)為心臟毒性^[31-33]。在本研究中，恩度的使用并無(wú)新增毒性或毒性加重的情況發(fā)生，并且心臟毒性也未觀察到。絕大部分病人通過(guò)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，不會(huì)對(duì)恩度使用產(chǎn)生影響。值得注意的是，在實(shí)際使用前應(yīng)詳細(xì)了解病人病史（如高血壓、心臟病、腎病等），并必須行心電圖等檢查，對(duì)于有心臟病史、腎病史者應(yīng)慎用^[34-35]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，其可能機(jī)制如下。PD-1/PD-L1抑制劑通過(guò)阻礙其通路，使T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫攻擊被再次激活來(lái)改善腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化，增強(qiáng)腫瘤的免疫原性；恩度通過(guò)外源性補(bǔ)充血管生長(zhǎng)抑制因子抑制腫瘤新生血管的形成來(lái)降低腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移^[36-37]；二者聯(lián)合可以減緩腫瘤細(xì)胞對(duì)單一藥物的耐藥性，提高治療的持續(xù)有效性，從而延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。因此，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合恩度治療可以在不同層面對(duì)腫瘤進(jìn)行作用，包括免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成以及免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)等多種機(jī)制，從而產(chǎn)生更為顯著的綜合治療效應(yīng)，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組總生存期及1年總生存率比較差異均無(wú)顯著性，可能與隨訪時(shí)間不足、統(tǒng)計(jì)方法限制或者存在其他未知因素或混雜因素有關(guān)，如病人心理狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)狀況、社會(huì)支持等，這些因素都可能影響病人的生存期和治療效果。提示PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合恩度對(duì)病人總生存期影響還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合恩度治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC病人可以提高ORR，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，不良反應(yīng)可耐受。本研究不足之處在于國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑被允許在肺癌中應(yīng)用的時(shí)間尚短，其對(duì)病人總生存期的影響并未闡明，且本研究為回顧性研究，樣本量偏少，結(jié)果易出現(xiàn)偏倚。今后將開(kāi)展大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以獲取更客觀的生存期數(shù)據(jù)，進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)論。

［參考文獻(xiàn)］

[1]SIEGEL R L， MILLER K D， FUCHS H E， et al. Cancer statistics， 2022[J]. CA Cancer J Clin， 202 72（1）：7-33.

[2]SUNG H， FERLAY J， SIEGEL R L， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA， 202 71（3）：209-249.

[3]張同梅. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國(guó)肺癌雜志， 202 24（3）：188-195.

[4]張賢蘭，朱玉斐，曾云云，等. 化療聯(lián)合免疫及重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性及安全性分析[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 202 39（16）：2112-2115.

[5]侯瓊，劉飛，陳傳榮. 免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物+化療在驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 202 28（7）：775-779.

[6]秦靜，楊飛，陳謙，等. 晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性、PD-L1表達(dá)陰性非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療方案的網(wǎng)狀Meta分析[J]. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 202 60（7）：74-82.

[7]EISENHAUER E A， THERASSE P， BOGAERTS J， et al. New response evaluation criteria in solid tumours： revised RECIST guideline （version 1.1）[J]. European Journal of Can-cer， 2009，45（2）：228-247.

[8]FREITES-MARTINEZ A， SANTANA N， ARIAS-SANTIAGO S， et al. Using the common terminology criteria for adverse events （CTCAE-version 5.0） to evaluate the severity of adverse events of anticancer therapies[J]. Actas Dermo-Sifi-liograficas， 202 112（1）：90-92.

[9]李強(qiáng)，祝情情，謝超，等. 節(jié)拍化療聯(lián)合常規(guī)化療二線及以上治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的療效和安全性[J]." 國(guó)際腫瘤學(xué)雜志， 2020，47（9）：573-576.

[10]李潔，吳文峰，陳衛(wèi)琴，等. 安羅替尼聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊治療不耐受化療的驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC合并COPD的效果[J]." 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新， 202 21（2）：45-48.

[11]馬丹丹，吳圓圓，陳婧，等. 卡瑞利珠單抗聯(lián)合nab-PC方案對(duì)晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC的療效及免疫功能的影響[J]." 廣東醫(yī)學(xué)， 202 45（3）：376-381.

[12]郝麗云，柳馨. 卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑對(duì)老年非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果[J]. 癌癥進(jìn)展， 202 20（19）：1986-1989.

[13]谷雨，許斌. 卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞及順鉑化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效研究[J]." 反射療法與康復(fù)醫(yī)學(xué)， 202 4（2）：113-116.

[14]陳志斌. 替雷利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑用于治療晚期肺鱗癌患者的臨床研究[J]." 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志， 202 39（16）：2306-2310.

[15]范仁亮. 替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞二鈉及順鉑在晚期基因野生型肺腺癌治療中的臨床療效及不良反應(yīng)分析[J]." 海峽藥學(xué)， 202 33（11）：136-140.

[16]馬紅蓮，彭芳，翟醫(yī)蕊，等. 不可手術(shù)局部晚期NSCLC隔周恩度聯(lián)合同步放化療多中心五年生存分析[J]." 中華放射腫瘤學(xué)雜志， 202 30（1）：23-28.

[17]解承鑫，徐鵬麗，排爾達(dá)·艾呢，等. 不同給藥時(shí)序持續(xù)靜脈泵注重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的臨床效果[J]." 熱帶醫(yī)學(xué)雜志， 202 22（1）：107-110，119.

[18]何嚴(yán)璐琦，劉賢明，任燕燕，等. 康萊特注射液輔助治療晚期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因非小細(xì)胞肺癌療效觀察[J]." 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 202 30（33）：3655-3659.

[19]趙文文，趙文飛，馮青青，等. 恩度聯(lián)合化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果[J]. 青島大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2020，56（1）：84-87.

[20]ZHAO J W， WANG Y S， GU H Y， et al. A real-world study of recombinant human endostatin combined with PD-1/PD-L1 blockade and chemotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer negative for actionable molecular biomarkers[J]. Medicine， 202 102（41）：e35243.

[21]荊璟，張清恒. 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合NP化療對(duì)Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期的影響[J]. 實(shí)用癌癥雜志， 202 37（6）：922-925，974.

[22]FU S L， HUANG H X， SHANG K， et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors combined with recombinant human endostatin and chemotherapy as the first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer[J]. Future Oncology， 202 19（2）：147-158.

[23]馬敏婷，溫小多，田子強(qiáng)，等. 基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的食管鱗癌在新輔助治療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑的安全性及療效分析[J]." 中國(guó)腫瘤臨床， 202 50（18）：935-940.

[24]程然，徐小元. PD-1/PD-L1免疫抑制劑在HBV感染相關(guān)肝細(xì)胞癌中的有效性及安全性分析[J]." 臨床肝膽病雜志， 202 38（9）：2160-2164.

[25]CHU X D， BAO H， LIN Y J， et al. Endostatin induces normalization of blood vessels in colorectal cancer and promotes infiltration of CD8⁺ T cells to improve anti-PD-L1 immunotherapy[J]. Frontiers in Immunology， 202 13：965492.

[26]盧春霞，邢燕飛，崔寶生，等. ?？颂婺崧?lián)合恩度對(duì)EGFR突變陽(yáng)性肺腺癌患者療效及預(yù)后的影響[J]." 中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志， 202 52（3）：449-452.

[27]羅楠，鐘萍，張軍，等. 恩度聯(lián)合同步放化療治療非小細(xì)胞肺癌療效及對(duì)外周血CTC、VEGF和3年生存期的影響[J]." 西部醫(yī)學(xué)， 202 34（1）：84-87，93.

[28]HERBST R S， ARKENAU H T， SANTANA-DAVILA R， et al. Ramucirumab plus pembrolizumab in patients with pre-

viously treated advanced non-small-cell lung cancer， gas-troesophageal cancer， or urothelial carcinomas （JVDF）：a multicohort， non-randomised， open-label， phase 1a/b trial[J]. Lancet Oncology， 2019， 20（8）：1109-1123.

[29]ZHOU C C， GAO G H， WANG Y N， et al. Efficacy of PD-1 monoclonal antibody SHR-1210 plus apatinib in patients with advanced nonsquamous NSCLC with wild-type EGFR and ALK[J]. Journal of Clinical Oncology， 2019，37（15_suppl）：9112.

[30]李陶威，馬天江，張耀勇，等. 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合貝伐珠單抗治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及對(duì)血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平的影響[J]. 實(shí)用癌癥雜志， 202 36（8）：1309-1312.

[31]陳羽中，許瀟月，武淵，等. 重組人血管內(nèi)皮抑制素持續(xù)靜脈泵注聯(lián)合含鉑兩藥化療治療不同病理類(lèi)型非小細(xì)胞肺癌的療效分析[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志， 202 26（8）：746-749.

[32]張璇，陳茜，魏科祥，等. 扶正解毒方聯(lián)合恩度對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者肺功能、T細(xì)胞亞群和生存質(zhì)量的影響[J]." 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 202 21（20）：3974-3978.

[33]李靜，王志芬，張曉慧，等. 白蛋白結(jié)合型紫杉醇與紫杉醇聯(lián)合恩度治療晚期乳腺浸潤(rùn)性小葉癌的療效與安全性比較[J]." 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 202 20（4）：387-391.

[34]魏軍功. 恩度聯(lián)合TP方案化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF、Ang-2、Hsp90α的影響[J]." 寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2020，42（3）：301-305.

[35]劉柳. 恩度胸腔灌注治療肺癌所致惡性胸腔積液的臨床療效及對(duì)血清HIF-1α、VEGF的影響[J]." 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，202 18（9）：1328-1330.

[36]TAYLOR M H， LEE C H， MAKKER V， et al. Phase ⅠB/Ⅱ trial of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced renal cell carcinoma， endometrial cancer， and other selected advanced solid tumors[J]. Journal of Clinical Oncology， 2020，38（11）：1154-1163.

[37]RECK M， MOK T S K， NISHIO M， et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer （IMpower150）：key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised， open-label phase 3 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine， 2019，7（5）：387-401.

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