干擾素α-2b對真性紅細胞增多癥患者血栓再發(fā)事件風險的影響

[摘" "要]" "目的：研究干擾素α-2b對真性紅細胞增多癥（polycythemia vera， PV）患者炎癥因子及血栓再發(fā)事件風險的影響。方法：選取2017年1月—2021年5月淮南市朝陽醫(yī)院內(nèi)科確診的82例PV患者納入研究對象，以隨機數(shù)字表法分為觀察組（n=41）與對照組（n=41），對照組患者治療前測定血液學指標，若血紅蛋白（hemoglobin， Hb）＞200 g/L，則行靜脈放血治療，300 mL/次，1～2次/周，同時給予阿司匹林，100 mg/次，1次/d；觀察組在對照組基礎上加用干擾素α-2b注射液皮下注射，300萬U/次，3次/周。兩組均連續(xù)治療6個月。比較兩組臨床療效及不良反應、再次動脈或靜脈血栓發(fā)生率，治療前后血液學指標（PLT、RBC、WBC、Hb）、凝血功能[部分活化凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time， APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time， PT）、血漿凝血酶時間（thrombin time， TT）、纖維蛋白原（fibrinogen， Fbg）]、炎癥因子[超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP）、IL-17、IL-21]及促紅細胞生成素（erythropoietin， EPO）水平。結(jié)果：觀察組總有效率高于對照組（ χ2=3.998， P＜0.05）；治療后兩組血液學指標降低，且觀察組各指標低于對照組（P＜0.05）；兩組治療后APTT、PT、TT升高，F(xiàn)bg降低，且兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組治療后炎癥因子水平降低，EPO升高，且兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組不良反應發(fā)生率相當（P＞0.05）；觀察組再次血栓發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論：干擾素α-2b用于PV可有效改善臨床癥狀、外周血象及凝血功能，提升療效，拮抗炎癥反應，降低PV患者血栓再發(fā)風險，有推廣價值。

[關鍵詞]" "真性紅細胞增多癥；干擾素α-2b；血栓；凝血功能

[中圖分類號]" "R555+.1" " " " " " " "[文獻標志碼]" "B" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）05-0483-04

真性紅細胞增多癥（polycythemia vera， PV）為骨髓增殖性腫瘤，以克隆性紅細胞異常增生為主要病理表現(xiàn)，好發(fā)于中老年群體，起病隱匿，嚴重者會導致白血病、血栓栓塞及骨髓纖維化等，且血栓栓塞發(fā)生率將隨患者年齡增長及病程延長而增高，嚴重威脅生命安全[1-2]。治療PV的關鍵在于使RBC維持在正常范圍內(nèi)，因此靜脈放血療法[3]與骨髓抑制藥物[4]均為PV常用治療手段，但因單純靜脈放血無法降低RBC及PLT計數(shù)，且易引發(fā)血栓，因此臨床常將靜脈放血療法與骨髓抑制藥物聯(lián)合治療PV[5]。干擾素α-2b為治療PV的有效藥物[6]，但目前對干擾素α-2b用于PV的療效主要集中于對患者外周血象及凝血功能的影響，尚無對PV患者炎癥因子及血栓再發(fā)的影響?；诖?，本研究分析干擾素α-2b聯(lián)合靜脈放血療法對82例PV患者炎癥因子及血栓再發(fā)的影響，現(xiàn)報告如下。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "入選82例PV患者均來自淮南市朝陽醫(yī)院內(nèi)科，納入時間段為2017年1月—2021年5月。采用隨機數(shù)字表法均分為兩組。觀察組中男22例，女19例；年齡33～74歲，平均（52.06±7.31）歲；合并癥：脾腫大34例，高血壓18例，皮膚瘙癢5例。對照組中男20例，女21例；年齡34～75歲，平均（53.11±7.58）歲；合并癥：脾腫大35例，高血壓17例，皮膚瘙癢6例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2" "納入標準" "（1）符合PV診斷標準[7]；（2）年齡18～75歲；（3）耐受本次研究用藥且依從性良好；（4）入院前3個月內(nèi)未接受相關藥物干預；（5）知情同意。

1.3" "排除標準" "（1）肝腎功能不全；（2）合并繼發(fā)性紅細胞增多癥或代償性紅細胞增多癥；（3）妊娠期或哺乳期；（4）合并其他血液系統(tǒng)疾?。唬?）合并腫瘤；（6）合并高血壓、高血脂、糖尿病患者；（7）隨訪失訪。本研究經(jīng)淮南聯(lián)合大學醫(yī)學院倫理委員會審核批準（審批號：2017-037）。

1.4" "治療方法" "（1）對照組患者治療前如血紅蛋白（hemoglobin， Hb）＞200 g/L，則行靜脈放血治療，300 mL/次，1～2次/周；如患者為老年人且合并慢性疾病，放血量則改為250 mL/次。采血完畢后輸注生理鹽水或葡萄糖溶液，輸注劑量與放血劑量相同。同時給予阿司匹林片（河南鳳凰制藥股份有限公司，國藥準字H41023181），100 mg/次，1次/d。（2）觀察組聯(lián)合干擾素α-2b注射液（海南通用同盟藥業(yè)有限公司，國藥準字S20040028），300萬U/次皮下注射，3次/周。兩組均連續(xù)治療6個月。

1.5" "觀察指標" "（1）臨床療效：參照《血液病分子生物學診斷技術中國專家共識（2013年版）》[8]對治療6個月后療效進行評估，分為：完全緩解（臨床癥狀完全消失，黏膜及皮膚均恢復正常，腫大的肝脾明顯回縮，血液學指標水平恢復正常）、部分緩解（臨床癥狀、黏膜、皮膚及血象恢復正常但腫大的肝脾回縮不明顯）、好轉(zhuǎn)（臨床癥狀、黏膜、皮膚均有所緩解，腫大的肝脾有一定回縮，Hblt;30 g/L）、無效（臨床癥狀、黏膜、皮膚均無明顯改善）?？傆行?（完全緩解+部分緩解+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。（2）血液學及凝血功能指標：分別于治療前后采集靜脈血5 mL，全自動血細胞分析儀（Mindray）測定PLT、RBC、WBC及Hb。全自動血凝儀（Mindray）測定部分活化凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time， APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time， PT）、血漿凝血酶時間（thrombin time， TT）、纖維蛋白原（fibrinogen， Fbg）。（3）炎癥因子及促紅細胞生成素（erythropoietin， EPO）水平：留取血樣本后酶法測定超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP）、IL-17、IL-21、EPO，試劑盒由上海一研生物科技有限公司提供。（4）比較兩組用藥期間不良反應發(fā)生情況，并隨訪6個月，記錄患者再次動脈或靜脈血栓發(fā)生情況。

1.6" "統(tǒng)計學方法" "采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，計量資料以ｘ±s表示，行獨立、配對t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "兩組臨床療效比較" "觀察組臨床療效優(yōu)于對照組（ χ2=3.998， P＜0.05），見表1。

2.2" "兩組治療前后血液學指標比較" "兩組治療前血液學指標基本相當（P＞0.05）；治療后兩組血液學指標降低，且觀察組各指標低于對照組（P＜0.05），見表2。

2.3" "兩組治療前后凝血功能比較" "兩組治療前凝血功能指標基本相當（P＞0.05）；治療后APTT、PT、TT升高，F(xiàn)bg降低，且兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4" "兩組治療前后炎癥因子及EPO水平比較" "兩組治療前炎癥因子及EPO基本相當（P＞0.05）；治療后炎癥因子指標降低，EPO升高，且兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

2.5" "兩組用藥不良反應及再次血栓發(fā)生率比較" "觀察組頭痛3例，發(fā)熱2例，肌肉酸痛5例；對照組頭痛2例，胃腸道反應2例，口腔潰瘍3例。兩組不良反應相當（ χ2=0.668， P=0.414），且均未出現(xiàn)肝腎功能異常。觀察組再次血栓3例（7.32%），對照組11例（26.83%），兩組差異有統(tǒng)計學意義（ χ2=5.513， P=0.019）。

3" "討" " " 論

PV患者多合并血栓栓塞與出血風險，多存在JAK2V617F突變，且其突變程度與血栓栓塞嚴重程度相關，同時JAK2V617F突變也會導致骨髓細胞增殖與細胞因子分泌異常，導致骨痛、盜汗以及脾大、腹部不適等[9-10]。因此臨床治療PV多從抑制骨髓造血功能、降低血液紅細胞含量入手，烷化劑與羥基脲均為PV治療藥物[11]，但均有一定致白血病作用，而干擾素α-2b因其無致白血病的功效而被廣泛應用于PV治療[12]，其療效確切，但對于干擾素α-2b與靜脈放血療法及阿司匹林聯(lián)用對PV患者血栓再發(fā)的影響尚無研究。

本研究中觀察組療效及凝血功能改善優(yōu)于對照組，提示干擾素α-2b用于PV可有效改善臨床癥狀、外周血象及凝血功能，提升療效。原因為：阿司匹林作為環(huán)氧酶抑制劑，是常用抗血小板聚集藥物[13]，可乙酰化環(huán)氧化酶-1的羥基；干擾素α-2b可延緩JAK2V617F基因突變，降低其表達，誘導骨髓紅系細胞凋亡，因此療效較好，外周血象及凝血功能改善較為明顯。劉潔[14]研究發(fā)現(xiàn)干擾素α-2b與靜脈放血療法及阿司匹林聯(lián)用可提升療效，改善患者外周血象，與本研究一致。

本研究顯示觀察組炎癥因子及EPO改善優(yōu)于對照組，且觀察組再次血栓發(fā)生率顯著低于對照組，提示干擾素α-2b可拮抗炎癥反應，降低PV患者血栓再發(fā)風險，其原因為：PLT可分泌出炎性因子，引發(fā)局部炎癥及血栓栓塞，因此hs-CRP、IL-17、IL-21等水平上調(diào)。阿司匹林可加速環(huán)氧化酶失活，抑制PLT聚集與血栓素A2生成，從而抑制PLT凝聚，改善血液微循環(huán)以及血液流變學指標，從而達到降低血栓風險的目的；干擾素α-2b可與淋巴細胞干擾素受體結(jié)合，激活巨噬細胞，增強免疫功能[15]，因此治療后患者免疫功能顯著提升，炎癥反應顯著減輕。EPO可調(diào)控RBC的增殖與分化，當EPO水平異常則會紊亂促紅系增殖因子分泌，且其水平與JAK2V617F突變有關。研究[16]表明EPO在PV患者體內(nèi)表達降低，而干擾素α-2b可改善骨髓造血情況，抑制JAK2V617F突變，從而提升EPO表達。譚怡等[17]研究也可佐證干擾素α-2b對EPO表達的影響。本研究并未針對不同分期PV患者的聯(lián)合治療效果進行觀察，也未研究干擾素α-2b與羥基脲聯(lián)合的功效，因此后續(xù)仍需大樣本研究驗證。

綜上所述，干擾素α-2b與靜脈放血療法及阿司匹林聯(lián)合用于PV可有效改善臨床癥狀、外周血象及凝血功能，提升療效，拮抗炎癥反應，降低PV患者血栓再發(fā)風險，有推廣價值。

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[收稿日期] 2024-07-04