組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶SMYD3在肺癌中的研究進(jìn)展

[摘" "要]" "組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶SET和MYND結(jié)構(gòu)域蛋白3（SET and MYND domain-containing protein 3， SMYD3）是催化組蛋白和非組蛋白底物甲基化的酶，在許多生物學(xué)環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如肌肉發(fā)育和部分癌癥的進(jìn)展。本綜述對SMYD3進(jìn)行相關(guān)的基本介紹，并探討SMYD3在肺癌中的研究，旨在為SMYD3在肺癌中的進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]" "肺癌；組蛋白賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶；SET和MYND結(jié)構(gòu)域蛋白3；腫瘤微環(huán)境；免疫逃逸

[中圖分類號]" "R734.2" " " " " " " "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）05-0479-04

Research progress of histone methyltransferase SMYD3 in lung cancer*

SONG Zhixin WANG Xiaoling MENG Yue ZHU Yindong QI Jingjing HUANG Qinlin LIU Jun （1Department of Abdominal Pelvic Oncology， Ganzhou Cancer Hospital， Jiangxi 341000; 2Department of Oncology Chemotherapy， Affiliated Hospital of Nantong University）

[Abstract]" "Histone methyltransferase SET and MYND domain-containing protein 3（SMYD3） is an enzyme that catalyzes the methylation of histone and non-histone substrates and plays a key role in many biological environments， such as muscle development and partial cancer progression. This review provides a basic introduction to SMYD3 and discusses the study of SMYD3 in lung cancer， aiming to provide a basis for further research on SMYD3 in lung cancer.

[Key words]" "lung cancer; histone lysine methyltransferase; SET and MYND domain-containing protein 3; tumor microenvironment; immune escape

肺癌作為全球死亡率第一的惡性腫瘤，主要分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）[1]。NSCLC主要包括肺鱗狀細(xì)胞癌（lung squamous cell carcinoma， LUSC）、肺腺癌（lung adenocarcinoma， LUAD）和肺大細(xì)胞癌等，約占所有肺癌病例的80%[2]。隨著我國第二產(chǎn)業(yè)占比的提高，化石能源使用量的增加，大氣污染情況也日益嚴(yán)重，這導(dǎo)致我國肺癌的發(fā)病率逐年穩(wěn)步上升，因此肺癌的防治工作變得愈加重要[3]。大部分肺癌患者確診時就已經(jīng)屬于中晚期，其5年生存率不足20%[4]。缺少有效的肺癌檢測指標(biāo)使肺癌不能及早發(fā)現(xiàn)是目前肺癌治療效果不佳的一個重要因素。而對肺癌發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識不足，則成為限制肺癌治療取得進(jìn)展的另一個瓶頸。表觀遺傳修飾對于調(diào)節(jié)包括癌癥在內(nèi)的許多生物學(xué)過程非常重要。表觀遺傳是指基因表達(dá)發(fā)生了可遺傳的改變，但同時不涉及DNA序列的變化[5]。這種可遺傳的改變主要利用表觀遺傳修飾來實(shí)現(xiàn)，表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制包括組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和RNA干擾、DNA甲基化[5-6]。組蛋白修飾是指在組蛋白特定的氨基酸殘基上進(jìn)行各種酶促翻譯后修飾，包括絲氨酸磷酸化、賴氨酸乙?；约百嚢彼崤c精氨酸的甲基化，這些翻譯后的修飾與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[7]。組蛋白甲基化是組蛋白修飾的一種特殊類型。其中組蛋白甲基化的標(biāo)志是被組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶所標(biāo)記上的，并且可以被去甲基酶“擦除”[8]。蛋白質(zhì)賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族（protein arginine methyl-transferase， PKMT）是由一、二或三甲基賴氨酸殘基組成的酶[8]。SET和MYND結(jié)構(gòu)域蛋白（SET and MYND domain-containing proteins， SMYD）家族屬于PKMT家族，包括SMYD1、SMYD2、SMYD3、SMYD4和SMYD5等5個成員。在SMYD家族中，SMYD2和SMYD3由于在多種癌癥類型中過度表達(dá)而迅速引起人們的關(guān)注[6]。雖然SMYD3的綜合功能尚不清楚，但其已與包括肺癌在內(nèi)的多種癌癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，使其成為有潛力的抗癌藥物靶點(diǎn)[5-6， 9]。最近的報(bào)道[10]表明，SMYD3在腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）、血管生成或免疫逃避的調(diào)節(jié)功能中起著重要作用，而對于細(xì)胞增殖直接作用較小。越來越高效和選擇性的化學(xué)探針的發(fā)現(xiàn)有助于完善關(guān)于SMYD3病理生理功能的假設(shè)。

本綜述重點(diǎn)討論SMYD家族中的成員SMYD3，并分析其結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)的基本機(jī)制和臨床意義，特別針對SMYD3與肺癌的發(fā)病機(jī)制及靶向SMYD3的藥物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，目的是強(qiáng)調(diào)SMYD3在肺癌中的臨床意義和診療可能性。

1" "組蛋白甲基化酶SMYD3

1.1" "SMYD3的結(jié)構(gòu)" "SMYD3是由R.HAMAMOTO等[11]于2004年在研究人肝癌及結(jié)腸癌細(xì)胞時利用RT-PCR技術(shù)及cDNA芯片首次發(fā)現(xiàn)。SMYD3基因位于人類染色體1q44，由1 477個堿基對組成，其中有16個外顯子編碼428個氨基酸的蛋白質(zhì)。SMYD3由5個結(jié)構(gòu)域組成，為兩葉結(jié)構(gòu)，分別為N端葉和C端葉，兩葉由數(shù)量不定的非保守序列鏈接（圖1）。N端葉具有4個結(jié)構(gòu)域，分別是SET結(jié)構(gòu)域、MYND結(jié)構(gòu)域、SET-I結(jié)構(gòu)域和post-SET結(jié)構(gòu)域。其中，具有催化作用的SET結(jié)構(gòu)域位于N端葉的中間，稱C-SET結(jié)構(gòu)域。MYND結(jié)構(gòu)域是一個含鋅指的結(jié)構(gòu)域，和SET-I結(jié)構(gòu)域?qū)ET結(jié)構(gòu)域分為兩個結(jié)構(gòu)域，即N-SET結(jié)構(gòu)域和C-SET結(jié)構(gòu)域，并促進(jìn)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)-DNA的相互作用[12]。與SET結(jié)構(gòu)域密切相關(guān)的還有另外兩個結(jié)構(gòu)域：post-SET和SET-I，有助于輔助因子結(jié)合、底物結(jié)合和蛋白質(zhì)穩(wěn)定[13]。

C端葉只有C末端結(jié)構(gòu)域（C-terminal peptide binding domain， CTD）結(jié)構(gòu)域，其功能尚未完全闡明。蛋白質(zhì)結(jié)晶學(xué)似乎提示CTD結(jié)構(gòu)域可能通過增強(qiáng)和抑制蛋白質(zhì)的甲基轉(zhuǎn)移酶活性而具有酶的調(diào)節(jié)功能[12]。SMYD3還在CTD上存在四肽重復(fù)序列（tetratrico-peptide repeat， TPR）。在SMYD3中，TPR樣結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)包括熱休克蛋白90在內(nèi)的其他蛋白質(zhì)在機(jī)體發(fā)揮作用。最后，TPR類結(jié)構(gòu)域是一個相互作用模塊，它招募伴侶并簡化多蛋白復(fù)合體的形成[13]。

1.2" "SMYD3的組織表達(dá)" "M.S.KIM等[14]利用質(zhì)譜數(shù)據(jù)分析正常成人和胎兒人體組織中SMYD家族的組織表達(dá)模式。在胎兒組織中，SMYD3在心臟高表達(dá)，在卵巢和腦中等表達(dá)，在腸道和睪丸低表達(dá)，在肝臟不表達(dá)。在PLT中高表達(dá)，在CD8+T細(xì)胞中低表達(dá)，在大腦、脊髓、視網(wǎng)膜、心臟、卵巢、膀胱和前列腺中低表達(dá)。在成人組織中，SMYD3在肝、肺、結(jié)腸、直腸、腎、腎上腺、膽囊、胰腺、食管、膀胱、前列腺或單核細(xì)胞中不表達(dá)。

1.3" "SMYD3的正常功能" "SMYD3已被證實(shí)在心臟和骨骼肌發(fā)育中起關(guān)鍵作用[12]。研究[15]發(fā)現(xiàn)，心臟和骨骼肌表達(dá)SMYD3，并在細(xì)胞周期停滯期間的合成（S）期和G2～M期主要在細(xì)胞核中積累。此外，R.CODATO等[16]結(jié)果表明，SMYD3過表達(dá)促進(jìn)了小鼠成肌細(xì)胞的肌肉分化和肌管融合。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了SMYD3在心肌和骨骼肌生理學(xué)中的作用。因此，進(jìn)一步研究SMYD3在正常狀態(tài)和人類細(xì)胞系統(tǒng)中的功能至關(guān)重要。

1.4" "SMYD3的組蛋白和非組蛋白底物" "研究[5-6]表明SMYD3可以通過對組蛋白（H3K4、H4K5、H4K20等）及非組蛋白（如血管內(nèi)皮生長因子受體1、MAP3K2、AKT1、ER、HER2等）的甲基化來促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并與患者的不良預(yù)后相關(guān)。具體地說，SMYD3可與細(xì)胞質(zhì)蛋白相互作用并將其甲基化，如SMYD3通過甲基化H3K4，從而使染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)變化，繼而影響轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的緊湊程度和開放程度，對基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮調(diào)控作用[11]。血管內(nèi)皮生長因子受體1被SMYD3甲基化是通過配體依賴的自磷酸化來增強(qiáng)血管生成，并增加激酶活性[17]。在肺癌和胰腺癌中，SMYD3定位于細(xì)胞質(zhì)，它通過MAP3K2激酶的甲基化來增強(qiáng)RAS/ERK信號，阻止其與負(fù)調(diào)控因子PP2A磷酸酶復(fù)合體的相互作用[17]。

1.5" "SMYD3與免疫細(xì)胞相關(guān)的上游調(diào)控通路" "SMYD3是細(xì)胞信號通路中重要組成部分。有證據(jù)[6]表明SMYD3是轉(zhuǎn)錄反應(yīng)和關(guān)鍵信號通路的調(diào)節(jié)器，協(xié)調(diào)多個致癌因素輸入，最終促進(jìn)轉(zhuǎn)錄重編程和腫瘤轉(zhuǎn)化。目前，針對其下游信號通路的研究較多，然而也應(yīng)重視對其上游調(diào)控通路的研究。D.E.NAGATA等[18]在對誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（inductive T regulatory cell， iTreg）的調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，SMYD3基因啟動子序列具備Smad結(jié)合點(diǎn)，iTreg主要有控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的作用。在Foxp3+iTreg細(xì)胞中，TGF-β可利用Smad3通路促進(jìn)SMYD3基因的表達(dá)。通過使用Smad抑制劑，組織細(xì)胞中SMYD3和H3K4me3表達(dá)降低，與此同時，IL-17產(chǎn)生和iTreg細(xì)胞形成受到影響，導(dǎo)致病毒性相關(guān)疾病加重[19]。由此推斷TGF-β-Smad3通路可能調(diào)節(jié)SMYD3的表達(dá)。

2" "SMYD3表達(dá)在肺癌中的研究

2.1" "SMYD3在肺癌中的意義" "目前對于SMYD3的功能研究不僅集中在正常組織中[16]，對于其在腫瘤中作用研究勢頭也方興未艾。結(jié)合體內(nèi)研究結(jié)果表明，SMYD3活性在調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的增殖和生存能力中起關(guān)鍵作用，且SMYD3在腫瘤中的表達(dá)水平與腫瘤發(fā)生過程中獲得的特定功能有關(guān)，其中它在細(xì)胞增殖中的關(guān)鍵作用被進(jìn)一步放大[6]。SMYD3在癌癥中的作用包括：上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition， EMT），細(xì)胞周期改變，促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，抗凋亡，刺激血管生成，增加端粒酶活性，以及細(xì)胞永生化[10， 20]。另有研究[6]表明，SMYD3在癌癥中上調(diào)，通過兩個主要功能促進(jìn)致癌途徑的激活：參與細(xì)胞增殖和EMT的基因的轉(zhuǎn)錄激活，以及通過非組蛋白的甲基化，特別是參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)，并導(dǎo)致細(xì)胞生長和細(xì)胞遷移的增加。腫瘤活檢和腫瘤數(shù)據(jù)集的表達(dá)分析的實(shí)驗(yàn)證據(jù)[5-6， 21-22]表明，SMYD3在各種形式的癌癥中過度表達(dá)，較高的SMYD3水平與總體存活率降低和預(yù)后不良相關(guān)。雖然SMYD3在多種癌癥中起作用，但這里將著重介紹SMYD3在肺癌中的研究。

P.K.MAZUR等[23]研究表明，肺癌中SMYD3定位于細(xì)胞質(zhì)，通過MAP3K2激酶的甲基化活化RAS/ERK信號通路，阻止其與負(fù)調(diào)控因子蛋白磷酸酶2（protein phosphatase 2A， PP2A）磷酸酶復(fù)合體的相互作用，從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖；在RAS突變的肺癌小鼠移植瘤模型中發(fā)現(xiàn)SMYD3基因敲除小鼠的移植瘤體明顯小于對照組，且控制腫瘤的較慢進(jìn)展；另外，組織學(xué)證據(jù)表明，敲除SMYD3可以抑制肺腺瘤向肺腺癌的轉(zhuǎn)化。

J.LI等[24]也發(fā)現(xiàn)在NSCLC中，癌組織中SMDY3的表達(dá)明顯高于癌旁組織，SMYD3的高表達(dá)和更晚的病理分期、更大的腫瘤直徑、脈管侵犯、胸膜侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，且患者的無進(jìn)展生存期和總生存期更短。并在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[24]中證實(shí)SMYD3可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖、侵襲、抗凋亡，并和順鉑的耐藥相關(guān)。隨后，H.W.LV等[25]研究也表明SMYD3和順鉑的耐藥相關(guān)，并證明SMYD3是以ANKHD1依賴的方式賦予NSCLC細(xì)胞對順鉑的化療耐藥性，這為克服NSCLC對順鉑的耐藥性提供了新的治療靶點(diǎn)。

此外，X.S.ZHANG等[26]對NSCLC患者來源的異種移植物對靶向已知NSCLC敏感性的藥物的體內(nèi)治療反應(yīng)結(jié)果表明，MDM2抑制劑KRT-232、MEK抑制劑曲美替尼bcl-X（L）/bcl-2抑制劑（誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的抑制劑）和Navitoclax單藥治療后腫瘤消退率分別為11%、10%和0%。且與耐藥腫瘤相比，MEK抑制劑曲美替尼和bcl-X（L）/bcl-2抑制劑（誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的抑制劑）聯(lián)合治療的KRAS突變NSCLC患者來源的異種移植瘤中SMYD3的表達(dá)水平更高。V.LUKINOVIＣ等[27]發(fā)現(xiàn)抑制SMYD3可使細(xì)胞對烷化劑敏感并促進(jìn)小細(xì)胞肺癌對化療的持續(xù)反應(yīng)，SMYD3通過RNF113A甲基化-磷酸化串?dāng)_阻礙小細(xì)胞肺癌對烷基化損傷的敏感性。SMYD3還可以通過H3K4me3/ANO1軸調(diào)節(jié)NSCLC細(xì)胞的異常增殖[28]。同時，SMYD3在肺癌中對MAP3K2的激活至關(guān)重要，而MAP3K2是RAS激活的MAP信號通路中的一個關(guān)鍵激酶。此外，SMYD3與NSCLC的晚期和低生存期相關(guān)，并促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲和化療耐藥表型。這些數(shù)據(jù)支持SMYD3可作為NSCLC的重要治療靶點(diǎn)[5]，為后續(xù)進(jìn)一步探索SMYD3在肺癌的意義提供思路。

2.2" "SMYD3抑制劑在肺癌中的研究" "SMYD3在癌癥中顯著過表達(dá)，意味著抑制SMYD3可能是一個有效的抗癌靶點(diǎn)[29]。截至2019年4月，有7種SMYD3小分子抑制劑：BCI-121、EPZ030456、EPZ031686、GSK2807、EPZ028862、Bay-6035和四氫吖啶化合物[29]。目前，已知對肺癌的SMYD3抑制劑只有EPZ028862（EPIZYME 附睪酶）。

在體內(nèi)及體外，EPZ028862都對SMYD3表現(xiàn)出選擇性，其作用機(jī)制為對S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-L-methionine， SAM）的混合型抑制和對MAP3K2底物的非競爭性抑制[29]。M.J.THOMENIUS等[10]為證明EPZ028862與SMYD3在內(nèi)源水平上的特異性相互作用（而不是像在過度表達(dá)的細(xì)胞中那樣與高水平的SMYD3），進(jìn)行了細(xì)胞熱位移分析。在帶有和不帶有KRAS突變的NSCLC和其他肺癌細(xì)胞系中均未發(fā)現(xiàn)抗增殖活性。此外，在其他癌細(xì)胞系中，無論是單獨(dú)使用EPZ028862，還是與MAP2K1（MEK1）抑制劑曲美替尼的聯(lián)合使用也未觀察到對細(xì)胞生長的影響[29]。但這與P.K.MAZUR等[23]提出的觀點(diǎn)相沖突。

綜上所述，盡管目前SMYD3在肺癌中的研究不夠深入，但是SMYD3在肺癌中確實(shí)具有相關(guān)功能，SMYD3可作為肺癌的早期診斷及治療的靶點(diǎn)。

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[收稿日期] 2023-03-03