抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者的臨床特征和預后

[摘" "要]" "目的：探討抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation associated gene 5， MDA5）抗體陽性皮肌炎（抗MDA5+皮肌炎）患者的臨床特征及其與預后的關(guān)系。方法：將2018年4月—2021年12月南通大學附屬醫(yī)院風濕免疫科收治的33例抗MDA5+皮肌炎患者分為生存組和死亡組，比較兩組患者臨床特征（性別、發(fā)病年齡、病程、肌無力、典型皮膚損害、雷諾現(xiàn)象、技工手、關(guān)節(jié)炎）、并發(fā)間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease， ILD）情況及實驗室檢查結(jié)果尤其是抗體檢測情況。Kaplan-Meier生存曲線比較眶周皮疹陽性和陰性生存結(jié)局的差異。結(jié)果：抗MDA5+皮肌炎33例患者中男14例，女19例；發(fā)病年齡（52.4±10.7）歲，其中生存組24例（72.7%），死亡組9例（27.3%）。生存組眶周皮疹的發(fā)生率高于死亡組（P=0.005）。12.1%的患者檢測到肌炎特異性自身抗體，60.6%的患者檢測到與肌炎相關(guān)性自身抗體，其中54.5%的患者檢測到抗Ro52抗體，抗Ro52抗體陽性與并發(fā)ILD獨立不相關(guān)（P=0.375）。剔除非因病死亡1例，抗MDA5+皮肌炎死亡率為25.0%，死亡組在5個月內(nèi)死亡7例（87.5%），死因均為ILD引起的呼吸衰竭?？糁芷ふ铌栃耘c陰性患者的生存率差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。結(jié)論：抗MDA5+皮肌炎5個月內(nèi)死亡率極高，≥5個月的患者死亡率將大大下降?？糁芷ふ钍强筂DA5+皮肌炎患者生存的保護性因素，應重點關(guān)注無眶周皮疹的患者，早期積極強化免疫抑制治療，以提高抗MDA5+皮肌炎患者生存率。同時應重視抗MDA5+皮肌炎患者的心理健康，及時疏導。

[關(guān)鍵詞]" "皮肌炎；抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5；間質(zhì)性肺病

[中圖分類號]" "R593.26" " " " " " " "[文獻標志碼]" "B" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）05-0460-05

皮肌炎是特發(fā)性炎性肌?。╥diopathic inflammatory myopathies， IIMs）的一個亞組，其特征是特定的皮疹，包括眶周皮疹和Gottron征/丘疹[1]。肌炎特異性自身抗體（myositis-specific autoantibodies， MSAs）和與肌炎相關(guān)性自身抗體（myositis-associated autoantibodies， MAAs）對于皮肌炎的診斷、分類至關(guān)重要，與預后密切相關(guān)[2-3]。抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation associated gene 5， MDA5）抗體是代表性的MSA，它與臨床上無肌病皮肌炎（amyopathic dermatomyositis， ADM）的迅速進展型間質(zhì)性肺?。╮apidly progressive interstitial lung disease， RP-ILD）有關(guān)[4-5]。盡管使用糖皮質(zhì)激素、靜脈注射環(huán)磷酰胺和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的強化免疫抑制治療，抗MDA5+皮肌炎的預后已有所改善，但仍有20%～30%的病例是難治且致命的。所以，難治性的抗MDA5+皮肌炎可能需要聯(lián)合其他治療，如Janus激酶抑制劑[6]、靜脈免疫球蛋白[7]和血漿置換[8]。然而，這些難治性患者治療反應差、進展迅速的病因和病理生理學尚不清楚，如果對所有抗MDA5+皮肌炎患者實施積極的強化免疫抑制治療，機會性感染的風險將大大增加[9]。所以，改善抗MDA5+皮肌炎患者的預后，尤其對病情危重患者，是一項充滿挑戰(zhàn)且迫切需要的任務。本研究回顧性分析了抗MDA5+皮肌炎患者的臨床特征及其與預后的關(guān)系，以期進一步提高對這種罕見疾病的認識，提高患者的生存率。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "回顧性分析2018年4月—2021年12月在南通大學附屬醫(yī)院風濕免疫科就診的33例符合皮肌炎診斷標準[10]的患者。抗MDA5+皮肌炎患者的臨床特征（性別、發(fā)病年齡、病程、肌無力、典型皮膚損害、雷諾現(xiàn)象、技工手、關(guān)節(jié)炎）、并發(fā)ILD情況、實驗室檢查尤其是抗體檢測情況）和生存情況。隨訪1～72個月，平均20個月。本研究經(jīng)南通大學附屬醫(yī)院倫理委員會審查批準（2023-K107）。

1.2" "研究方法" "將所有患者根據(jù)生存情況分為生存組和死亡組，比較兩組患者的臨床特征、并發(fā)ILD情況及實驗室檢查結(jié)果，通過電話隨訪獲取生存預后信息?？筂DA5抗體及其他MSAs和MAAs通過使用商業(yè)試劑盒（Euroimmun，德國呂貝克）的免疫印跡法檢測[11]。“生存時間”定義為從皮肌炎初次診斷到死亡或最后隨訪日期的時間。肺部病變通過高分辨率計算機斷層掃描（high-resolution computed tomography， HRCT）評估，RP-ILD定義為呼吸癥狀發(fā)作1個月內(nèi)表現(xiàn)出快速進展的ILD，且存在以下情況之一：（1）呼吸困難急性發(fā)作且進行性惡化，需住院治療或輔助供氧；（2）肺功能下降，包括用力肺活量（forced vital capacity， FVC）下降gt;10%或肺一氧化碳彌散能力降低≥15%且FVC下降；（3）胸部HRCT結(jié)果顯示間質(zhì)異常程度增加gt;20%；（4）動脈血氣分析提示呼吸衰竭或氧分壓降低gt;10 mmHg[12]。

1.3" "統(tǒng)計學方法" "使用SPSS 25.0軟件（IBM，美國紐約阿蒙克）進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以ｘ±s描述，偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）[M（Q1～Q3）]描述，組間差異通過Student＇s t檢驗或非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney U檢驗）進行分析，分類變量以百分比表示，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。使用Kaplan-Meier方法和對數(shù)秩檢驗評估相關(guān)因素，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "抗MDA5+皮肌炎患者的臨床特征" "共納入抗MDA5+皮肌炎患者33例，男14例，女19例；發(fā)病年齡（52.4±10.7）歲，其中生存組24例（72.7%），死亡組9例（27.3%），生存組和死亡組間性別、發(fā)病年齡、病程、肌無力、典型皮膚損害、雷諾現(xiàn)象、技工手、關(guān)節(jié)炎、并發(fā)ILD情況、實驗室檢查結(jié)果比較見表1。生存組眶周皮疹的發(fā)生率較死亡組更高（Plt;0.05），生存組甲周紅斑出現(xiàn)率和抗核抗體（antinuclear antibody， ANA）陽性率較死亡組高，但差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05）。其余各指標兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05）。

所有患者均接受了MSAs和MAAs檢查，檢測到MSAs共4例（12.1%），其中抗組氨酰tRNA合成酶（histidyl-tRNA synthetase， Jo-1）陽性、抗異亮氨酸t(yī)RNA合成酶（isoleucyl-tRNA synthetase， OJ）陽性、抗信號識別顆粒（signal recognition particle， SRP）陽性、抗Mi-2β陽性各1例；檢測到MAAs共20例（60.6%），其中抗Ro52陽性18例，抗PM-Scl100陽性3例，抗PM-Scl75陽性2例。抗Ro52抗體陽性與并發(fā)ILD獨立不相關(guān)（Fisher＇s精確檢驗，OR=2.81，P=0.375）。25例患者并發(fā)ILD，3例患者并發(fā)RP-ILD，其中死亡9例（32.1%）。

2.2" "預后" "死亡9例患者中自殺死亡1例，剔除非因病死亡的，抗MDA5+皮肌炎死亡率25.0%。根據(jù)隨訪情況，發(fā)病2個月死亡2例，3個月2例，4個月1例，5個月2例，21個月1例，其中5個月內(nèi)死亡共7例（87.5%），死因均為ILD引起的呼吸衰竭?？筂DA5+皮肌炎前5個月死亡高發(fā)，病程≥5個月，死亡風險大大下降。Kaplan-Meier生存曲線比較眶周皮疹陽性與陰性的生存率，對數(shù)秩和檢驗顯示差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）（圖1）。

3" "討" " " 論

MDA5是一種可以識別病毒雙鏈RNA的胞漿視黃酸誘導基因-Ⅰ類受體，激活后可觸發(fā)Ⅰ型干擾素和促炎細胞因子的表達[13]。早期識別抗MDA5+皮肌炎快速進展的疾病表型，提高患者的生存率。

抗MDA5抗體通常與典型的皮疹和ILD相關(guān)，但沒有肌炎的臨床表現(xiàn)[14]。本研究中，生存組眶周皮疹和甲周紅斑的發(fā)生率更高，且Kaplan-Meier生存曲線比較結(jié)果顯示眶周皮疹陽性生存率明顯高于眶周皮疹陰性。提示眶周皮疹可能是抗MDA5+皮肌炎患者生存的保護性因素，無眶周皮疹患者可能短期內(nèi)出現(xiàn)疾病快速進展，應早期積極強化免疫抑制治療，以提高抗MDA5+皮肌炎患者的生存率。

根據(jù)MSAs可以將皮肌炎分為不同亞組[15]，如抗Ro52抗體等MAAs在炎性肌病中經(jīng)常出現(xiàn)。本研究中，12.1%的患者檢測到MSAs，60.6%的患者檢測到MAAs，54.5%的患者檢測到抗Ro52抗體，其中檢測到抗Jo-1陽性、抗OJ陽性、抗SRP陽性、抗Mi-2β陽性各1例，均納入MDA5+皮肌炎進行分析，因合并其他MSAs比如抗Jo-1和抗OJ陽性均為低滴度陽性，抗Jo-1和抗OJ抗體均為抗合成酶抗體，MDA5+皮肌炎常表現(xiàn)出抗合成酶綜合征的標志性特征[14]。研究[16-18]表明，抗Ro52陽性可能導致炎性肌病患者出現(xiàn)嚴重且進展迅速的ILD，并影響預后，但本研究中抗Ro52抗體陽性與并發(fā)ILD或RP-ILD無顯著相關(guān)性，可能與樣本量少有關(guān)；也有研究[19-20]表明單獨抗Ro52抗體陽性的皮肌炎患者即使并發(fā)RP-ILD也預后良好，但抗MDA5抗體和抗Ro52抗體共存與RP-ILD的高發(fā)病率和ADM中高死亡率相關(guān)。本研究中，48.5%的抗MDA5+皮肌炎患者ANA陽性，生存組中ANA陽性的比例更高，但與死亡組相比差異無統(tǒng)計學意義。ANA陽性可能與惡性腫瘤風險增加相關(guān)[21]，但皮肌炎患者中ANA陽性的臨床意義尚未完全明確。

ILD是皮肌炎的常見并發(fā)癥，不同ILD亞型的患者肺部癥狀的嚴重程度各不相同[22]。輕度ILD的患者往往病情穩(wěn)定，對治療反應良好，而一些RP-ILD患者病情更嚴重，預后較差[23-24]?？筂DA5+皮肌炎與RP-ILD相關(guān)，早期死亡率高[25]，本研究中81.8%的抗MDA5+皮肌炎患者并發(fā)ILD，9.1%的患者并發(fā)RP-ILD，并發(fā)ILD或RP-ILD的患者有32.1%死亡；9例死亡患者中有1例為自殺死亡，該患者雖未因疾病直接導致死亡結(jié)局，但其病情危重，預計生存期較短，故本研究仍將該患者納入死亡組分析，剔除該患者非因病死亡的，本研究中抗MDA5+皮肌炎死亡率25.0%，在發(fā)病5個月內(nèi)死亡7例（87.5%），均因ILD引起的呼吸衰竭死亡?？筂DA5+皮肌炎患者前5個月死亡率高，病程gt;5個月者死亡風險大大下降，這與文獻[26-28]報道的抗MDA5+皮肌炎死亡大多發(fā)生在6個月內(nèi)相符。

一項前瞻性研究[26]表明，大劑量糖皮質(zhì)激素、他克莫司和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療可以改善并發(fā)ILD皮肌炎患者的生存率，但這種方案增加了機會性感染的風險，從而導致ILD加重。并發(fā)ILD的皮肌炎患者血清中細胞因子水平增高，所以血漿置換也可考慮通過清除細胞因子來達到治療的目的[8]。早期干預并發(fā)ILD（甚至在ILD出現(xiàn)之前）的抗MDA5+皮肌炎患者可以顯著提高生存率[9]。盡管采取了積極的免疫抑制治療，并發(fā)RP-ILD的抗MDA5+皮肌炎患者在6個月內(nèi)的死亡率仍為5%～70%[15， 29-31]。同時，抗MDA5+皮肌炎對于風濕科醫(yī)師和患者的心理都是一個挑戰(zhàn)，應重視抗MDA5+皮肌炎患者的心理健康問題，并及時疏導。

綜上所述，眶周皮疹是抗MDA5+皮肌炎患者生存的保護性因素，無眶周皮疹有助于識別快速進展的疾病表型。目前皮肌炎的治療主要是經(jīng)驗性的而非基于證據(jù)的，所以早期識別可能快速進展的患者，進行積極強化免疫抑制治療可以提高抗MDA5+皮肌炎患者的長期生存率。

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[收稿日期] 2024-06-05