原發(fā)性膽汁性膽管炎患者臨床顯著性門靜脈高壓的危險因素分析和預測模型建立

背景：原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者病程早期即可出現(xiàn)食管胃靜脈曲張，防治靜脈曲張破裂出血對于PBC患者的遠期預后具有重要意義。目的：探討PBC患者發(fā)生臨床顯著性門靜脈高壓（CSPH）的危險因素并構(gòu)建預測模型。方法：回顧性收集2018年1月—2022年1月上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科收治的PBC患者的臨床資料，依據(jù)是否發(fā)生CSPH分為CSPH組和非CSPH組。采用多因素Logistic回歸和Lasso回歸篩選危險因素，構(gòu)建CSPH發(fā)生風險預測模型，繪制列線圖并進行內(nèi)部驗證。結(jié)果：458例PBC患者納入研究，CSPH組140例，非CSPH組318例。多因素分析顯示男性（OR=2.89）、抗著絲點抗體（ACA）陽性（OR=2.18）、抗gp210抗體陽性（OR=1.75）以及基線總膽紅素（OR=1.01）、IgA（OR=1.27）升高，白蛋白（OR=0.91）、血小板計數(shù)（OR=0.98）降低是CSPH發(fā)生的獨立危險因素。最終確定以上述7個變量建立預測模型并繪制列線圖，ROC曲線分析（AUC=0.891）和自助法內(nèi)部驗證（C指數(shù)=0.891）顯示該模型有較高的穩(wěn)定性和預測效能。結(jié)論：本研究構(gòu)建的CSPH發(fā)生風險預測模型對PBC患者的風險分層有一定參考價值。臨床實踐中宜對ACA陽性PBC患者進行密切隨訪，以避免食管胃靜脈曲張破裂出血的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 原發(fā)性膽汁性膽管炎； 臨床顯著性門靜脈高壓； 預測模型； 列線圖

Risk Assessment and Predictive Model Establishment of Clinically Significant Portal Hypertension in Patients With Primary Biliary Cholangitis LI Yao1， LIU Yuyang1， QIAN Jun1， MA Xiong1，2， WANG Qixia2. 1Division of Gastroenterology and Hepatology， Renji Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University; Shanghai Institute of Digestive Disease， Shanghai （200001）; 2Department of Infectious Diseases， Renji Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai

Correspondence to： WANG Qixia， Email： wqx0221155@126.com

Background： Patients with primary biliary cholangitis （PBC） may develop gastroesophageal varices at an early stage. It is of great significance to prevent variceal bleeding for the long?term outcome of PBC. Aims： To assess the risk factors for clinically significant portal hypertension （CSPH） among PBC patients and develop a predictive model. Methods： The clinical data of PBC patients admitted from January 2018 to January 2022 in the Division of Gastroenterology and Hepatology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine were retrospectively collected and analyzed. Patients were divided into CSPH and non?CSPH groups according to the diagnostic criteria of CSPH. Multivariate Logistic regression and Lasso regression were used to identify the risk factors and construct CSPH predictive model which was presented as nomogram and internally validated. Results： Of the 458 subjects enrolled in this study， 140 cases were in CSPH group while 318 cases in non?CSPH group. Multivariate analysis identified that male gender （OR=2.89）， positive for anti?centromere antibody （ACA; OR=2.18） and anti?gp210 antibody （OR=1.75）， high baseline total bilirubin （OR=1.01） and IgA （OR=1.27）， and low baseline albumin （OR=0.91） and platelet count （OR=0.98） were independent risk factors for CSPH. These variables were selected to form the predictive model and nomogram ultimately. Favorable stability and predictive performance of the model were confirmed by ROC curve analysis （AUC=0.891） and bootstrap method （C?index=0.891）. Conclusions： The predictive model constructed in this study has certain reference value for risk stratification of CSPH among PBC patients. Intensive follow?up is recommended for ACA?positive PBC patients in clinical practice for avoidance of gastroesophageal variceal bleeding.

Key words Primary Biliary Cholangitis; Clinically Significant Portal Hypertension; Predictive Model; Nomogram

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis， PBC）是一種累及肝內(nèi)小膽管的慢性膽汁淤積性肝病[1]。與其他肝臟疾病不同的是，PBC患者病程早期即可出現(xiàn)食管胃靜脈曲張[2?3]，隨訪期間靜脈曲張破裂出血發(fā)生率可達15%[4]；已出現(xiàn)靜脈曲張的PBC患者，5年、10年生存率分別為63%和26%[5]。因此，防治食管胃靜脈曲張破裂出血對于PBC患者的遠期預后具有重要意義。臨床顯著性門靜脈高壓（clinically significant portal hypertension， CSPH）是肝硬化門靜脈高壓患者病程進展中的關(guān)鍵階段，定義為肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient， HVPG）≥10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），是靜脈曲張形成、肝硬化失代償（腹水、靜脈曲張破裂出血和肝性腦?。?、術(shù)后肝功能衰竭以及肝細胞癌發(fā)生的獨立危險因素[6]。PBC患者可因膽汁淤積所致的肝硬化發(fā)生門靜脈高壓，也可能在肝硬化前階段由結(jié)節(jié)性再生性增生或閉塞性門靜脈病引發(fā)門靜脈高壓[7?8]，進而出現(xiàn)食管胃靜脈曲張等并發(fā)癥。電子胃鏡檢查是判斷PBC患者是否合并食管胃靜脈曲張的金標準，衡量門靜脈壓力的金標準則為HVPG，二者均為有創(chuàng)檢查，存在一定的并發(fā)癥發(fā)生率和診斷誤差?？紤]到臨床普及性和患者依從性因素，目前在PBC的篩查和隨訪中尚未常規(guī)開展這兩項檢查。因此，進一步研究PBC患者發(fā)生CSPH的獨立危險因素，挖掘可重復、實時監(jiān)測并能預測肝硬化嚴重并發(fā)癥的無創(chuàng)指標成為臨床工作的迫切需求。本研究旨在尋找更具優(yōu)勢的生化指標并建立預測模型，以指導臨床提前干預高危PBC患者，從而改善或避免不良預后。

對象與方法

一、研究對象

回顧性收集2018年1月1日—2022年1月1日上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科收治的PBC成人患者（年齡≥18歲）的臨床資料和隨訪數(shù)據(jù)。入組患者PBC診斷符合《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南（2021）》[9]。排除標準：①合并其他肝病，如病毒性肝炎、酒精性肝病、原發(fā)性硬化性膽管炎、血色素沉著病、肝豆狀核變性、肝臟惡性腫瘤等；②合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤或主要器官功能衰竭或肝移植術(shù)后；③合并嚴重心腦血管疾??；④基線、隨訪資料缺失或失訪。

二、觀察指標

本研究定義的CSPH應(yīng)至少符合以下1項標準[6]：①HVPG≥10 mmHg；②影像學檢查（B超、CT、MRI）提示門?體側(cè)枝循環(huán)形成；③瞬時彈性成像（transient elastography， TE）肝臟硬度值（liver stiff?ness measurement， LSM）gt;20 kPa；④內(nèi)鏡下見食管胃靜脈曲張；⑤食管胃靜脈曲張破裂出血；⑥腹水（排除非肝臟原因）；⑦門靜脈高壓導致的死亡。經(jīng)1年熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid， UDCA）13～15 mg·kg-1·d-1治療后，使用定性標準巴黎?Ⅱ標準[10]評估治療應(yīng)答。本研究獲上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院倫理委員會批準（倫理批號：LY2023?128?B），并取得所有參與者的知情同意。

三、統(tǒng)計學分析

應(yīng)用R軟件（version 4.4.0）對采集的臨床資料進行統(tǒng)計分析和模型構(gòu)建。正態(tài)分布的連續(xù)變量以x±s描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以M（P25， P75） 描述，兩組間比較采用Mann?Whitney U檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。應(yīng)用Logistic回歸確定CSPH的獨立危險因素及其OR值；聯(lián)合Lasso回歸篩選具有非零系數(shù)的變量，構(gòu)建風險預測模型，繪制列線圖以可視化CSPH發(fā)生風險。應(yīng)用ROC曲線評估模型預測效能，以自助法（bootstrap method）進行內(nèi)部驗證。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、一般資料

共458例PBC患者納入研究，男性42例，女性416例，平均年齡（50.4±10.8）歲。PBC隊列中21例（4.6%）患者首診時已存在食管胃靜脈曲張，中位隨訪時間6.9年，共發(fā)生CSPH 140例（30.6%），其中死亡和（或）行肝移植49例（10.7%）。合并其他自身免疫病53例（11.6%），包括干燥綜合征44例，類風濕關(guān)節(jié)炎6例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例。經(jīng)UDCA 13～15 mg·kg-1·d-1治療1年后，219例（47.8%）患者達到巴黎?Ⅱ標準下的生化緩解。

入組患者依據(jù)是否發(fā)生CSPH分為兩組，與非CSPH組相比，CSPH組男性比例、抗著絲點抗體（anti?centromere antibody， ACA）、抗gp210抗體陽性率以及基線天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase， AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）、總膽紅素（total bilirubin， TBIL）、IgG、IgA水平更高，白蛋白（albumin， ALB）水平、血小板計數(shù)（platelet count， PLT）更低，差異均有統(tǒng)計學意義（P均lt;0.05；表1）。

二、PBC患者發(fā)生CSPH的多因素分析

將單因素分析中Plt;0.1的變量納入多因素Logistic回歸分析（本組PBC隊列普遍存在膽汁淤積，血清AST、ALP處于較高水平，出于降低模型復雜度考慮而未將這2個變量納入），結(jié)果顯示男性（OR=2.89）、ACA陽性（OR=2.18）、抗gp210抗體陽性（OR=1.75）以及基線TBIL（OR=1.01）、IgA（OR=1.27）升高，ALB（OR=0.91）、PLT（OR=0.98）降低是CSPH發(fā)生的獨立危險因素（表2）。

三、構(gòu)建預測模型并繪制列線圖

由于本研究納入的基線臨床生化指標較多，故應(yīng)用Lasso回歸進行數(shù)據(jù)降維，以消除共線性等問題（圖1）。結(jié)合Logistic向后逐步回歸，最終納入7個變量，即性別、ACA、抗gp210抗體、TBIL、ALB、IgA、PLT，建立預測模型并繪制列線圖。

圖2為根據(jù)Logistic?Lasso回歸分析結(jié)果繪制的列線圖。每一預測變量根據(jù)具體情況自刻度線垂直向上映射在評分軸上得到一個分值，分值匯總后，自總分線垂直向下映射可得到對應(yīng)的CSPH發(fā)生風險數(shù)值。

四、模型評價和驗證

ROC曲線分析顯示，本研究建立的聯(lián)合生化指標與自身抗體預測PBC患者CSPH發(fā)生風險的預測模型ROC曲線下面積（AUC）為0.891（95% CI： 0.858～0.925），敏感性和特異性分別為85.7%和80.5%（圖3）。

以自助法隨機抽取隊列中的部分數(shù)據(jù)對預測模型進行內(nèi)部驗證，校準曲線見圖4。模型預測曲線與理想曲線軌跡基本重疊，無明顯偏移，C指數(shù)為0.891（95% CI： 0.858～0.925），具有良好的一致性。

討 論

與酒精、病毒感染等病因所致的慢性肝病不同，PBC患者在疾病尚未進展至肝硬化時即可能出現(xiàn)食管胃靜脈曲張。既往研究顯示，5%～10%的PBC患者在診斷時或發(fā)生肝硬化前即已存在食管胃靜脈曲張[3，7]，靜脈曲張首次出血后死亡率可高達15%～48%[11]。本研究PBC隊列中，首診時有21例患者已出現(xiàn)食管胃靜脈曲張，占總隊列的4.6%，隨訪過程中又有119例患者進展至CSPH，占總隊列的26.0%。140例CSPH患者中，48例在隨訪過程中行肝移植和（或）死亡，占CSPH患者的34.3%。因此，早期發(fā)現(xiàn)并干預CSPH以降低食管胃靜脈曲張破裂出血風險，對于PBC患者具有重要意義。本研究通過收集PBC患者的臨床資料行Logistic回歸和Lasso回歸，最終確定了7個有顯著意義的預測因素用于構(gòu)建PBC臨床CSPH發(fā)生風險的預測模型。該模型具有較好的預測效能和臨床適用性，能在臨床早期進行個體化預測，有助于識別高危PBC患者。

近年來，國內(nèi)外學者提出了多種新的無創(chuàng)診斷方法用于肝硬化、CSPH的診斷和預后評估。TE是當前很有前景的肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)，其檢測值LSM能用于預測肝硬化相關(guān)并發(fā)癥。目前已有多項研究深入探討了LSM在PBC患者進展期肝纖維化的評估和長期隨訪中的價值[12?13]，認為聯(lián)合LSM可提高各項生化應(yīng)答標準、纖維化評分和預后評分的準確性。應(yīng)用Baveno Ⅵ標準（LSM?TE聯(lián)合血小板計數(shù)）可使39%未失代償?shù)倪M展期PBC患者免于胃鏡篩查[14]。有證據(jù)支持Baveno Ⅶ標準在PBC人群中對不同臨床結(jié)局有很好的區(qū)分度[15?16]，LSM升高≥20%或≥15 kPa與不良結(jié)局（失代償、肝移植或病死）顯著相關(guān)。然而，不同研究中PBC隊列的疾病進展情況、膽汁淤積狀態(tài)存在較大差異，分析得出的用于PBC人群風險分層的LSM最佳截斷值也不一致[12?13，16?17]。此外，受腹水、肥胖或肋間隙過窄、肝臟炎癥等因素影響，LSM仍有一定局限性。

PBC是一種自身免疫病，血清學檢測存在多種自身抗體陽性。盡管這些自身抗體的確切致病機制尚待深入研究，但其存在可能提示一個或多個抗原誘導的免疫病理過程。因此，聯(lián)合自身抗體檢測有助于提高現(xiàn)有預測模型的準確性[18]，進而優(yōu)化患者的個體化診療方案。本研究PBC隊列中，ACA陽性患者發(fā)生CSPH的比例顯著高于ACA陰性患者（40.2%對28.0%， P=0.028），多因素Logistic回歸分析表明ACA陽性是PBC患者發(fā)生CSPH的獨立危險因素（OR=2.18）。列線圖顯示ACA陽性分值為63分，與CSPH發(fā)生風險具有高相關(guān)性。著絲點蛋白的骨架由著絲點蛋白A、B、C、F、CBX?5等組成，其中著絲點蛋白B（centromere protein B， CENP?B）被認為是其主要抗原，抗CENP?B抗體的出現(xiàn)與ACA陽性高度一致。然而，14%～23%的ACA陽性自身免疫病患者的致病抗著絲點抗體并非抗CENP?B抗體，而是針對其他著絲點蛋白組分產(chǎn)生的抗體[19?20]。有研究[21]表明，血清ACA可能是抗體針對抗原復合體（著絲粒?動粒大復合體）不同表位和空間結(jié)構(gòu)交叉反應(yīng)的結(jié)果，不同自身免疫病的ACA是針對不同抗原的抗體疊加后的結(jié)果。既往研究發(fā)現(xiàn)ACA陽性與陰性患者的IgG水平差異顯著[20，22]，但其在不同研究中的改變方向并不一致。筆者認為對此種不一致的合理解釋有賴于未來對ACA致病機制的具體闡述，尤其是對免疫應(yīng)答時抗體轉(zhuǎn)換的深入研究。

盡管本研究構(gòu)建的PBC患者CSPH發(fā)生風險預測模型經(jīng)內(nèi)部驗證顯示有較高的穩(wěn)定性和預測價值，但研究設(shè)計仍有進一步完善的空間。由于本研究是一項單中心、回顧性臨床研究，樣本量相對不足，模型的可靠性、泛化能力和實際應(yīng)用價值尚待外部驗證。后續(xù)擬設(shè)計多中心、前瞻性觀察性研究，擴大樣本量，并采用隨機森林、極端梯度上升等其他機器學習算法優(yōu)化模型構(gòu)建過程，甚至開展相應(yīng)的模式動物研究以探討PBC患者病程早期發(fā)生食管胃靜脈曲張的潛在機制。

綜上所述，本研究構(gòu)建的CSPH發(fā)生風險預測模型和產(chǎn)生的列線圖對PBC患者的風險分層有一定參考價值。在臨床實踐中，宜對ACA陽性的PBC患者進行密切隨訪，及時干預，以避免食管胃靜脈曲張破裂出血的發(fā)生。

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（2024?01?30收稿；2024?03?09修回）

（本文編輯：蔣曉玲）