重組Ⅲ型人源化膠原蛋白在炎癥性皮膚疾病、創(chuàng)面修復(fù)及皮膚年輕化治療中的研究進(jìn)展

[摘 要] 重組Ⅲ型人源化膠原蛋白屬于一種通過生物工程技術(shù)合成蛋白質(zhì)，主要模仿人體內(nèi)自然存在Ⅲ型膠原蛋白結(jié)構(gòu)及功能，具有良好生物相容性及生物可降解性，可以促進(jìn)細(xì)胞粘附、增殖及分化。目前，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白已廣泛應(yīng)用于皮膚修復(fù)、組織工程支架、藥物輸送系統(tǒng)、細(xì)胞培養(yǎng)基質(zhì)等領(lǐng)域。在化妝品行業(yè)多用于皮膚保濕及抗衰老等。但目前有關(guān)重組Ⅲ型人源化膠原蛋白在炎癥性皮膚疾病、創(chuàng)面修復(fù)及皮膚年輕化治療中研究相對(duì)較少。本文通過綜述重組Ⅲ型人源化膠原蛋白簡(jiǎn)介、制備技術(shù)、分類，并重點(diǎn)討論重組Ⅲ型人源化膠原蛋白在炎癥性皮膚疾病、創(chuàng)面修復(fù)及皮膚年輕化領(lǐng)域中應(yīng)用及未來發(fā)展方向，以期明確其應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 重組Ⅲ型人源化膠原蛋白；炎癥性皮膚疾??；創(chuàng)面修復(fù)；皮膚年輕化

[中圖分類號(hào)] R758.73 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1004-4949（2024）23-0192-04

Research Progress of Recombinant Type Ⅲ Humanized Collagen in the Treatment of Inflammatory Skin Diseases， Wound Repair and Skin Rejuvenation

LIU Liu1， ZHAO Chunying2， WANG Lei3， WU Xian1

（1.Medical Device Evaluation Section， Jilin Drug Evaluation Center， Changchun 130000， Jilin， China； 2.R D Department， Jilin Taiyu Medical Technology Co.， LTD.， Changchun 130000， Jilin， China； 3.Quality Department， Jilin Taiyu Medical Technology Co.， LTD. Changchun 130000， Jilin， China）

[Abstract] Recombinant type Ⅲ humanized collagen belongs to a protein synthesized by bioengineering technology. It mainly mimics the structure and function of type Ⅲ collagen naturally existing in the human body. It has good biocompatibility and biodegradability， and can promote cell adhesion， proliferation and differentiation. At present， recombinant type Ⅲ humanized collagen has been widely used in skin repair， tissue engineering scaffold， drug delivery system， cell culture matrix and other fields. In the cosmetics industry， it is mostly used for skin moisturizing and anti-aging. However， there are relatively few studies on recombinant type Ⅲ humanized collagen in the treatment of inflammatory skin diseases， wound repair and skin rejuvenation. This article reviews the introduction， preparation technology and classification of recombinant type Ⅲ humanized collagen， and focuses on the application and future development direction of recombinant type Ⅲ humanized collagen in the fields of inflammatory skin diseases， wound repair and skin rejuvenation， in order to clarify its application value.

[Key words] Recombinant type Ⅲ humanized collagen； Inflammatory skin diseases； Wound repair； Skin rejuvenation

膠原蛋白（collagen）作為一種在人體中含量極為豐富的蛋白質(zhì)，擁有獨(dú)特三螺旋空間結(jié)構(gòu)，在生物領(lǐng)域中具有出色生物相容性及生物活性[1]。在眾多膠原蛋白類型中，Ⅲ型膠原蛋白對(duì)人體皮膚組織中具有至關(guān)重要作用，不僅是構(gòu)成皮膚組織的主要支撐結(jié)構(gòu)，在皮膚細(xì)胞增殖、分化及代謝過程中也發(fā)揮著不可或缺作用。相較于傳統(tǒng)動(dòng)物源膠原蛋白，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白具有更好的生物相容性及更低的免疫原性，可以更有效地被人體接受及利用[2]。此外，通過基因工程精確調(diào)控，還可以實(shí)現(xiàn)膠原蛋白定制化生產(chǎn)，以滿足不同臨床需求。Ⅲ型膠原蛋白可維持皮膚彈性及緊致度，使皮膚保持年輕狀態(tài)[3]。但隨時(shí)間推移以及外界環(huán)境因素影響，人體內(nèi)膠原蛋白逐漸流失，會(huì)導(dǎo)致皮膚松弛、皺紋增多等老化現(xiàn)象產(chǎn)生，從而影響皮膚質(zhì)量[4]。目前，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白已廣泛應(yīng)用于皮膚修復(fù)、組織工程支架、藥物輸送系統(tǒng)、細(xì)胞培養(yǎng)基質(zhì)等領(lǐng)域，在化妝品行業(yè)多用于皮膚保濕及抗衰老等[5]。本文主要綜述重組Ⅲ型人源化膠原蛋白制備技術(shù)、重組Ⅲ型人源化膠原蛋白分類及相關(guān)產(chǎn)品、在炎癥性皮膚疾病、創(chuàng)面修復(fù)以及皮膚年輕化治療中的應(yīng)用情況，并討論其未來發(fā)展方向，以明確其應(yīng)用價(jià)值。

1 重組Ⅲ型人源化膠原蛋白制備技術(shù)

重組Ⅲ型人源化膠原蛋白制備技術(shù)主要包括基因克隆、表達(dá)載體構(gòu)建、細(xì)胞培養(yǎng)及純化等步驟[5]。通過基因克隆技術(shù)，從人體自身獲取膠原蛋白基因片段，可保證重組膠原蛋白與人體自然膠原蛋白高度相似，將這些基因片段插入到適當(dāng)表達(dá)載體中并轉(zhuǎn)染到合適宿主細(xì)胞中，如哺乳動(dòng)物細(xì)胞或細(xì)菌細(xì)胞，促使這些細(xì)胞在特定條件下大量表達(dá)重組膠原蛋白，隨后通過細(xì)胞裂解、離心、層析及色譜等純化技術(shù)，從細(xì)胞培養(yǎng)液中分離及純化出重組Ⅲ型人源化膠原蛋白[6，7]。在制備過程中，為獲得高質(zhì)量重組膠原蛋白，還需要對(duì)表達(dá)條件、培養(yǎng)條件、純化條件等進(jìn)行精細(xì)調(diào)控及優(yōu)化，并嚴(yán)格檢測(cè)及評(píng)估重組膠原蛋白純度、活性、結(jié)構(gòu)等，以確保其安全性及有效性。盡管重組Ⅲ型人源化膠原蛋白制備技術(shù)已經(jīng)取得很大進(jìn)展，但仍存在一些挑戰(zhàn)及難點(diǎn)，包括如何提高重組膠原蛋白表達(dá)量及純度、如何降低生產(chǎn)成本、如何確保產(chǎn)品安全性及穩(wěn)定性等[8]。因此，未來研究還需要進(jìn)一步探索及優(yōu)化制備技術(shù)，以滿足臨床應(yīng)用需求。

2 重組Ⅲ型人源化膠原蛋白分類

重組Ⅲ型人源化膠原蛋白按照應(yīng)用領(lǐng)域可分為醫(yī)療級(jí)重組Ⅲ型人源化膠原蛋白、美容級(jí)重組Ⅲ型人源化膠原蛋白，前者主要包括用于燒傷、手術(shù)切口等創(chuàng)面修復(fù)創(chuàng)傷修復(fù)材料（皮膚移植材料、傷口敷料等）、與藥物結(jié)合并形成藥物遞送系統(tǒng)，用于定向輸送藥物至病灶部位藥物載體；后者則用于改善皮膚松弛、減少皺紋，提升皮膚緊致度及彈性護(hù)膚品（精華液、面霜等）、用于非手術(shù)美容（填充皺紋、塑形等）注射填充劑[9，10]。按照形態(tài)可分為液態(tài)型（主要用于注射填充、藥物輸送等）、凝膠型（用于創(chuàng)傷修復(fù)、皮膚移植等領(lǐng)域）、膜狀型（如人工皮膚、傷口敷料等）。目前，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白相關(guān)產(chǎn)品主要包括創(chuàng)傷修復(fù)凝膠、美容注射填充劑，其中創(chuàng)傷修復(fù)凝膠可快速促進(jìn)皮膚細(xì)胞增殖及分化，加速創(chuàng)面愈合，其獨(dú)特保濕性能有助于保持創(chuàng)面濕潤(rùn)環(huán)境，降低感染風(fēng)險(xiǎn)；美容注射填充劑是通過微創(chuàng)注射方式，將重組Ⅲ型人源化膠原蛋白直接送達(dá)皮膚深層，填補(bǔ)皺紋及凹陷，可達(dá)到快速而持久年輕化效果，具有生物相容性好、安全性高、效果自然等優(yōu)點(diǎn)[11]。

3 在炎癥性皮膚疾病、創(chuàng)面修復(fù)以及皮膚年輕化治療中的作用機(jī)制

3.1 在炎癥性皮膚疾病治療中的作用機(jī)制 濕疹和銀屑病等炎癥性皮膚疾病通常多存在皮膚屏障功能受損，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以仿效天然膠原蛋白的結(jié)構(gòu)，通過促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖與分化，加快受損皮膚屏障修復(fù)。研究顯示[12]，膠原蛋白可以與皮膚中的纖維連接蛋白相結(jié)合，構(gòu)建起穩(wěn)定的纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而強(qiáng)化皮膚的屏障功能。另外，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白還具有抗炎的特性，通過抑制促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1β的表達(dá)，有效減少炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)以及炎癥介質(zhì)的釋放。此外，膠原蛋白亦能激活皮膚內(nèi)的抗炎細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，從而在炎癥反應(yīng)中起到調(diào)節(jié)作用。炎癥性皮膚疾病患者體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解往往出現(xiàn)失衡，從而導(dǎo)致皮膚結(jié)構(gòu)破壞，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞合成更多的膠原蛋白及其他細(xì)胞外基質(zhì)成分，包括彈性蛋白和蛋白聚糖，進(jìn)而恢復(fù)皮膚的彈性和結(jié)構(gòu)的完整性。炎癥性皮膚疾病通常與免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng)緊密相關(guān)[13]。重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，例如促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成，同時(shí)抑制Th1和Th17等促炎性T細(xì)胞的活化，有助于緩解炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)疾病緩解。

3.2 在創(chuàng)面修復(fù)中的作用機(jī)制 研究顯示[14]，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白具有卓越的生物相容性，能有效地模擬天然細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。在傷口愈合的關(guān)鍵階段，該膠原蛋白可以作為細(xì)胞遷移的堅(jiān)固支撐，促進(jìn)成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞等關(guān)鍵細(xì)胞類型的遷移和增殖。在膠原蛋白引導(dǎo)下，成纖維細(xì)胞有序地進(jìn)入傷口區(qū)域，分泌更多的膠原纖維和其他細(xì)胞外基質(zhì)成分，加速傷口愈合。創(chuàng)面愈合是一個(gè)涉及復(fù)雜炎癥反應(yīng)的生物過程，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以有效調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的活性，從而減輕過度炎癥反應(yīng)。膠原蛋白可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化轉(zhuǎn)變，并促使其釋放抗炎因子，例如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和白細(xì)胞介素-10，進(jìn)而推動(dòng)創(chuàng)面愈合微環(huán)境向積極的方向發(fā)展[15]。另外，血管新生也屬于創(chuàng)面愈合的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以通過與細(xì)胞表面的整合素受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移，從而加速新生血管的形成。新生血管為傷口提供必需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)清除代謝廢物，為創(chuàng)面愈合創(chuàng)造有利條件[16]。此外，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白具備優(yōu)秀的保濕性能，在創(chuàng)面上形成保護(hù)膜，維持創(chuàng)面的濕潤(rùn)環(huán)境，利于細(xì)胞遷移與增殖，同時(shí)減少創(chuàng)面疼痛感，加速愈合。

3.3 在皮膚年輕化治療中的作用機(jī)制 重組Ⅲ型人源化膠原蛋白通過模擬天然膠原蛋白的結(jié)構(gòu)，可有效促進(jìn)皮膚細(xì)胞外基質(zhì)重建。膠原蛋白作為皮膚主要結(jié)構(gòu)成分，隨著年齡的增長(zhǎng)，其合成速度減慢，導(dǎo)致皮膚松弛和皺紋形成。重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以刺激成纖維細(xì)胞活性，促進(jìn)膠原蛋白合成，從而改善皮膚彈性和緊致度。研究表明[17]，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可提高皮膚中膠原蛋白的含量，從而達(dá)到年輕化的效果。另外，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)也屬于皮膚老化重要病理機(jī)制之一，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白具有抗氧化和抗炎的特性，可以減輕自由基對(duì)皮膚細(xì)胞的損傷，通過抑制炎癥因子表達(dá)，減少皮膚炎癥反應(yīng)，從而延緩皮膚老化[18]。皮膚老化重要表現(xiàn)之一為皮膚屏障功能的減弱，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以促進(jìn)皮膚屏障的修復(fù)，增強(qiáng)皮膚保濕能力，通過增加角質(zhì)層中天然保濕因子含量，維持皮膚水分平衡，減少水分流失。重組Ⅲ型人源化膠原蛋白還可以增強(qiáng)皮膚屏障機(jī)械強(qiáng)度，提高皮膚對(duì)外界刺激抵抗力，從而促進(jìn)皮膚屏障功能恢復(fù)。此外，良好的血液循環(huán)是皮膚健康和年輕化的關(guān)鍵因素之一。重組Ⅲ型人源化膠原蛋白可以促進(jìn)血管新生，改善皮膚微循環(huán)[19]。通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白有助于形成新的血管網(wǎng)絡(luò)，從而提高皮膚的血供，增加的血供可以為皮膚細(xì)胞提供更多的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)皮膚細(xì)胞代謝和更新，從而達(dá)到年輕化效果。

4 重組Ⅲ型人源化膠原蛋白未來發(fā)展方向

重組Ⅲ型人源化膠原蛋白作為一種極具潛力生物材料，在醫(yī)學(xué)及美容領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。隨著研究深入及技術(shù)不斷革新，其未來發(fā)展方向?qū)⒏佣嘣皩I(yè)化。重組Ⅲ型人源化膠原蛋白在個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域中有望實(shí)現(xiàn)定制化治療，通過基因編輯、3D生物打印等先進(jìn)技術(shù)，可以針對(duì)患者具體需求及病情制備出具有特定結(jié)構(gòu)及功能膠原蛋白，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，提升治療效果的同時(shí)減少副作用。在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白應(yīng)用將進(jìn)一步拓展，隨著組織工程及干細(xì)胞研究深入，可嘗試?yán)迷撃z原蛋白構(gòu)建出更為復(fù)雜組織及器官，為治療各種疾病提供新可能，如利用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白構(gòu)建人工皮膚、血管、神經(jīng)等組織，在創(chuàng)傷修復(fù)、器官移植等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用[20]。另外，重組Ⅲ型人源化膠原蛋白在美容護(hù)膚領(lǐng)域中應(yīng)用也將更加廣泛，除傳統(tǒng)皮膚年輕化治療外，這種膠原蛋白還可以與其他活性成分結(jié)合，形成具有多種功效護(hù)膚產(chǎn)品，如美白、抗皺、保濕等，為消費(fèi)者提供更多選擇，滿足其對(duì)于美麗及健康追求。當(dāng)然，隨著重組Ⅲ型人源化膠原蛋白應(yīng)用不斷拓展，其安全性、有效性及倫理問題也將受到更多關(guān)注。因此，未來研究需要更加深入及全面，確保這種生物材料可以在保障人類健康前提下發(fā)揮最大潛力。

5 總結(jié)

重組Ⅲ型人源化膠原蛋白是一種與人體Ⅲ型膠原蛋白氨基酸序列高度相似的基因工程產(chǎn)品，對(duì)皮膚、骨骼、血管等組織的修復(fù)和再生均具有重要作用。近年來，其在皮膚修復(fù)、骨骼修復(fù)和血管修復(fù)方面的研究和應(yīng)用取得顯著進(jìn)展，可促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，加速愈合過程，具有抗炎和抗菌作用。盡管潛力巨大，但仍需深入研究其作用機(jī)制探討、生產(chǎn)工藝優(yōu)化、穩(wěn)定性和安全性等方面，以提供給臨床更安全、更有效的治療方案。

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收稿日期：2024-7-10 編輯：劉雯