尿酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變相關性的研究進展

[摘要]尿酸水平與血管功能障礙及血管不可逆損傷有關。糖尿病周圍神經(jīng)病變通常以感覺異常、四肢末端麻木及痛覺敏化為臨床表現(xiàn)，是糖尿病足、糖尿病性潰瘍、壞疽甚至截肢的重要原因。本文綜述尿酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變相關性的最新研究進展。

[關鍵詞]尿酸；糖尿病周圍神經(jīng)病變；2型糖尿病

[中圖分類號]R589.7；R587.2[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.030

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的代謝紊亂性內(nèi)分泌疾病。近年來，糖尿病的發(fā)病率逐步升高，且呈現(xiàn)年輕化趨勢[1]。尿酸是嘌呤核苷酸分解代謝的最終產(chǎn)物，其受黃嘌呤氧化酶調(diào)控，而腎臟是尿酸排泄的主要器官[2]。無論男性還是女性，受檢者非同日血尿酸水平2次超過420μmol/L即可診斷為高尿酸血癥[3]。糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，其常為對稱性病變，多種因素共同參與其發(fā)病機制。糖尿病周圍神經(jīng)病變在發(fā)病初期主要影響長神經(jīng)，以雙下肢癥狀表現(xiàn)尤為突出，包括下肢麻木刺痛感和間歇性跛行，癥狀加重時伴發(fā)足部感染和潰瘍，嚴重者還可導致組織損傷和壞死，患者預后不佳。高尿酸血癥是2型糖尿病的獨立危險因素之一[4]。血清尿酸水平也與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展過程相關。因神經(jīng)損傷不可逆，糖尿病周圍神經(jīng)病變會給患者個人和家庭，乃至整個社會帶來沉重經(jīng)濟負擔。

1尿酸水平與2型糖尿病

研究指出，血清尿酸水平與糖尿病的發(fā)生風險呈正相關，高尿酸血癥可獨立預測糖尿病的發(fā)展。高尿酸血癥參與介導胰島素抵抗、脂肪肝和血脂異常，高尿酸可誘導胰島素抵抗和β細胞衰竭；反之，降低血清尿酸水平可改善胰島素抵抗[5]。血清尿酸的總累積量、暴露程度與糖尿病的發(fā)生風險有關，其主要影響空腹血糖水平，與后期累積的相同血清尿酸水平相比，越早期累積的血清尿酸水平更易增加糖尿病的發(fā)病風險，糖尿病的嚴重程度隨高尿酸血癥暴露時間的延長而增加[6]。腎臟是排泄尿酸的主要器官，腎臟的排泄功能直接影響尿酸的排泄，主要表現(xiàn)為腎小球濾過尿酸的功能。糖尿病患者腎臟血流減少，腎小球缺氧，乳酸堆積增加，其通過競爭性作用影響尿酸排泄，尿酸水平升高，這是糖尿病與高尿酸血癥的共同發(fā)病基礎[7]。宋華隆等[8]在健康體檢者中發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平每升高10μmol/L，糖尿病的發(fā)病風險增加3%，表明在健康人群中，血清尿酸水平升高會增加2型糖尿病的發(fā)病風險。Singh等[9]在新發(fā)糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，患者的高尿酸血癥患病率常升高。

2尿酸對神經(jīng)的氧化應激和抗氧化作用

氧化應激作為神經(jīng)元損傷機制的關鍵因素之一，同樣作用于糖尿病神經(jīng)病變中。在細胞中，作為氧化應激誘導劑，尿酸通過抑制一氧化氮和脂聯(lián)素合成破壞三羧酸循環(huán)，在氧化狀態(tài)中具有可變作用。反之，在細胞外，尿酸通過螯合金屬離子及中和某些自由基抑制氧化應激。尿酸由黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生[10]。黃嘌呤氧化酶活性的增強與細胞內(nèi)氧化酶的增加有關，而細胞內(nèi)的尿酸水平和黃嘌呤氧化酶是主要的活性氧產(chǎn)生者之一[11]。在線粒體DNA損傷、細胞色素C和琥珀酸脫氫酶水平降低的情況下，尿酸可通過產(chǎn)生線粒體活性氧促進氧化應激[12-13]。隨著活性氧的增加，尿酸的促氧化特性可促進包括代謝性疾病在內(nèi)的幾種疾病的進展[14-15]。作為潛在機制之一，氧化應激參與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展過程[16]。減少氧化應激可改善糖尿病周圍神經(jīng)病變。研究證實，腦卒中、多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生與尿酸的抗氧化性有關。在多種條件下，作為抗氧化分子，尿酸的抗氧化特性在細胞外空間所發(fā)揮的作用更為突出，其可清除氧自由基，為細胞和器官外部氧化應激提供有益產(chǎn)物[17]。

3高水平尿酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率為60%～90%，其致殘率高。作為糖尿病相關下肢并發(fā)癥的主要危險因素之一，其在臨床上表現(xiàn)為遠端對稱性感覺或運動性多神經(jīng)病變[18]。約有半數(shù)病程超過10年的糖尿病患者并發(fā)周圍神經(jīng)病變[19]。2型糖尿病患者尿酸水平的升高可引起周圍神經(jīng)損傷，并增加罹患糖尿病周圍神經(jīng)病變的風險。早期關注血清尿酸水平變化可評估糖尿病周圍神經(jīng)病變的風險[20]。早期糖尿病周圍神經(jīng)病變不易診斷，病情進展后，患者逐漸有肢端麻木、感覺減退等表現(xiàn)。掌跖部小汗腺可反映早期糖尿病周圍神經(jīng)病變。許邵瑩等[21]提出，泌汗功能中度異?；颊叩哪蛩崴捷^高，證實泌汗功能可反映糖尿病周圍神經(jīng)病變的嚴重程度。Fayazi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平高會增加2型糖尿病患者發(fā)生周圍多發(fā)性神經(jīng)病變的概率。另外，糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變的危險因素還包括性別（男性）、收縮壓、視網(wǎng)膜病變和微量白蛋白尿等。其中，視網(wǎng)膜病變患者、微量白蛋白尿患者發(fā)生多神經(jīng)病變的概率均明顯升高。Kaewput等[23]研究認為，血清尿酸水平與2型糖尿病患者周圍神經(jīng)病變具有獨立相關性，血清尿酸水平升高是糖尿病周圍神經(jīng)病變的危險因素。在一項按性別和年齡分層分組的2型糖尿病患者的研究中，血清尿酸水平升高與神經(jīng)傳導功能和周圍神經(jīng)病變的相關性在青年男性患者中更為顯著，青年男性患者高血清尿酸水平對糖尿病周圍神經(jīng)病變的易感性更高[24]。血清尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變存在遺傳相關性，血清尿酸水平的遺傳預測值與糖尿病周圍神經(jīng)病變之間的因果關系證實，血清尿酸水平的升高可增加糖尿病周圍神經(jīng)病變的風險。上述關聯(lián)性可能部分通過低密度脂蛋白膽固醇、體力活動、胰島素抵抗和乙醇攝入等表型介導[25]；其中，腎小球濾過率與糖尿病周圍神經(jīng)病變患病率之間存在正相關性，而尿酸與患病率之間無相關性[26]。

4低水平尿酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變

血清尿酸具有重要的抗氧化作用，而長期維持過低水平反而會增加糖尿病患者氧化應激和神經(jīng)病變的風險，低水平血清尿酸是2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病周圍神經(jīng)病變的危險因素之一。與無神經(jīng)病變患者相比，糖尿病周圍神經(jīng)病變無癥狀患者的血清尿酸水平略有下降；與糖尿病周圍神經(jīng)病變無癥狀患者相比，糖尿病周圍神經(jīng)病變有癥狀患者的血清尿酸水平顯著下降，血清尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關聯(lián)與高血糖狀態(tài)和其他潛在混雜因素無關[27]。低血清尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變密切相關，因此臨床關注高尿酸血癥的發(fā)生風險時，也應考慮適當控制尿酸水平，過低水平尿酸會增加糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生風險。非糖尿病周圍神經(jīng)病變患者表現(xiàn)為高水平血清尿酸，糖化血紅蛋白水平較低，糖尿病周圍神經(jīng)病變不受糖化血紅蛋白水平影響，而低血清尿酸水平影響脛神經(jīng)的傳導速度且二者關系呈負相關，證實血清尿酸水平的降低可影響周圍神經(jīng)病變的損害，其在脛神經(jīng)的運動傳導速度上表現(xiàn)尤為突出[28]。

5小結

就目前研究成果而言，2型糖尿病血清尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變之間的關系是矛盾的，大量研究成果支持2型糖尿病患者血清尿酸水平升高與糖尿病周圍神經(jīng)病變存在獨立相關性，該獨立性在神經(jīng)傳導作用中表現(xiàn)更為突出，同時指出高血清尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變顯著相關，且與年齡及性別有必然聯(lián)系。但少部分研究提出，低血清尿酸水平與患者糖尿病周圍神經(jīng)病變風險升高存在關聯(lián)。另有極少部分研究未能證實血清尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變之間存在相關性。對于這一矛盾性，考慮到研究可能存在的局限性，排除潛在的混淆因素，有待大樣本、多中心研究進一步探究二者的相關性。從治療角度看，血清尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變存在密切關聯(lián)，且受多因素影響。尋找治療平衡點，確定血清尿酸控制臨界值，以便識別有風險患者及需要治療干預或密切隨訪患者?？紤]患者間的差異性，無法給予簡單的治療及單一方案，應調(diào)整血清尿酸水平以適應所有患者。這些都需要在臨床中進一步實踐和發(fā)現(xiàn)，為解決這些不確定性問題提供依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] WANGL，PENGW，ZHAOZ，etal.PrevalenceandtreatmentofdiabetesinChina，2013–2018[J].JAMA，2021，326（24）：2498–2506.

[2] 曹鄧晗，馮玉霞，王志宏.高尿酸血癥患者血尿酸水平與2型糖尿病發(fā)病風險的關系[J].河南醫(yī)學研究，2022，31（20）：3690–3694.

[3] 中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學會.中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2020，36（1）：1–13.

oIbmgE0H0Q5v07moJjVCFQ==[4] 吳小華.不同性別初發(fā)2型糖尿病患者中血尿酸與空腹血糖的相關性研究[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2016，44（6）：47–49.

[5] SINGHSK，SINGHR，SINGHSK，etal.Uricacidanddiabetesmellitus：Anupdate[J].PostgradMedJ，2023，99（1178）：1220–1225.

[6] TIANX，WANGA，ZUOY，etal.Timecourseofserumuricacidaccumulationandtheriskofdiabetesmellitus[J].NutrDiabetes，2022，12（1）：1.

[7] 陳柔柔，李娜，赫榮波，等.新診斷2型糖尿病合并高尿酸血癥患者的臨床特征及腸道菌群變化[J].南京醫(yī)科大學學報（自然科學版），2022，42（8）：1125–1132，1141.

[8] 宋華隆，高鷹.血尿酸水平與2型糖尿病發(fā)病風險的關聯(lián)隊列研究[J].中國全科醫(yī)學，2023，26（15）：1831–1839.

[9] SINGHSK，SINGHR，SINGHSK，etal.Prevalenceofhyperuricemiaandtherelationshipbetweenserumuricacidandhypertensioninnewonsetdiabeticpatients：Across-sectionalIndianstudy[J].DiabetesMetabSyndrObes，2022，15：1809–1817.

[10] MAZZALIM，KANBAYM，SEGALMS，etal.Uricacidandhypertension：Causeoreffect？[J].CurrRheumatolRep，2010，12（2）：108–117.

[11] DEMIRAYA，AFSARB，COVICA，etal.Theroleofuricacidintheacutemyocardialinfarction：Anarrativereview[J].Angiology，2022，73（1）：9–17.

[12] YANGY，ZHOUY，CHENGS，etal.Effectofuricacidonmitochondrialfunctionandoxidativestressinhepatocytes[J/OL].GenetMolRes，2016.（2016–06–24）[2024–10–20].http：//www.funpecrp.com.br/gmr/year2016/vol15-2/pdf/gmr8644.pdf.

[13] SáNCHEZ-LOZADALG，LANASPAMA，CRISTóBAL-GARCíAM，etal.Uricacid-inducedendothelialdysfunctionisassociatedwithmitochondrialalterationsanddecreasedintracellularATPconcentrations[J].NephronExpNephrol，2012，121（3–4）：e71-e78.

[14] KHOSLAUM，ZHARIKOVS，F(xiàn)INCHJL，etal.Hyperuricemiainducesendothelialdysfunction[J].KidneyInt，2005，67（5）：1739–1742.

[15] TSUKADAK，HASEGAWAT，TSUTSUMIS，etal.Effectofuricacidonliverinjuryduringhemorrhagicshock[J].Surgery，2000，127（4）：439–446.

[16] WANGX，HUANY，LIC，etal.Diphenyldiselenidealleviatesdiabeticperipheralneuropathyinratswithstreptozotocin-induceddiabetesbymodulatingoxidativestress[J].BiochemPharmacol，2020，182：114221.

[17] COPURS，DEMIRAYA，KANBAYM.Uricacidinmetabolicsyndrome：Doesuricacidhaveadefinitiverole？[J].EurJInternMed，2022，103：4–12.

[18] NKONGEKM，NKONGEDK，NKONGETN.Screeningfordiabeticperipheralneuropathyinresource-limitedsettings[J].DiabetolMetabSyndr，2023，15（1）：55.

[19] ANGL，JAISWALM，MARTINC，etal.Glucosecontrolanddiabeticneuropathy：Lessonsfromrecentlargeclinicaltrials[J].CurrDiabRep，2014，14（9）：528.

[20] 王如容，王陽洋，唐華珍，fb433ab4ed2d4489148898dce3680c4b等.血尿酸/高密度脂蛋白膽固醇比值與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變相關性的研究[J].中國糖尿病雜志，2024，32（2）：97–100.

[21] 許邵瑩，劉春燕，曹白露，等.2型糖尿病患者血尿酸水平與泌汗功能的相關性研究[J].中國糖尿病雜志，2020，28（8）：599–604.

[22] FAYAZIHS，YASERIM，MORTAZAVISS，etal.Therelationbetweenserumuricacidlevelsanddiabeticperipheralneuropathyintype2diabetesinGuilan，northofIran[J].BMCEndocrDisord，2022，22（1）：39.

[23] KAEWPUTW，THONGPRAYOONC，RANGSINR，etal.Theassociationbetweenserumuricacidandperipheralneuropathyinpatientswithtype2diabetesmellitus：Amulticenternationwidecrosssectionalstudy[J].KoreanJFamMed，2020，41（3）：189–194.

[24] ZHANGW，CHENL，LOUM.Associationofelevatedserumuricacidwithnerveconductionfunctionandperipheralneuropathystratifiedbygenderandageintype2diabetespatients[J].BrainSci，2022，12（12）：1704.

[25] ZHANGY，TANGZ，TONGL，etal.Serumuricacidandriskofdiabeticneuropathy：Ageneticcorrelationandmendelianrandomizationstudy[J].FrontEndocrinol（Lausanne），2023，14：1277984.

[26] ZHANGYY，CHENBX，CHENZ，et al.CorrelationstudyofrenalfunctionindiceswithdiabeticperipheralneuropathyanddiabeticretinopathyinT2DMpatientswithnormalrenalfunction[J].FrontPublicHealth，2023，11：1302615.

[27] ZHUANGY，HUANGH，HUX，etal.Serumuricacidanddiabeticperipheralneuropathy：Adouble-edgedsword[J].ActaNeurolBelg，2023，123（3）：857–863.

[28] ZHANGH，VLADMIRC，ZHANGZ，etal.Serumuricacidlevelsarerelatedtodiabeticperipheralneuropathy，especiallyformotorconductionvelocityoftibialnerveintype2diabetesmellituspatients[J].JDiabetesRes，2023，2023：3060013.

（收稿日期：2024–08–07）

（修回日期：2024–10–09）