新生兒敗血癥繼發(fā)多器官功能障礙的研究進(jìn)展

[摘要]新生兒敗血癥是指新生兒的嚴(yán)重血液感染，其是導(dǎo)致新生兒死亡的主要原因之一，發(fā)病率和死亡率均較高。敗血癥所致全身炎癥反應(yīng)可引起新生兒多器官功能障礙，包括腦、心、肝、腎、肺和胃腸等，嚴(yán)重影響患兒預(yù)后。本文總結(jié)新生兒敗血癥繼發(fā)多器官功能障礙的最新研究進(jìn)展，旨在為該疾病的早期識(shí)別、盡早干預(yù)、降低嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率及患兒死亡率提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]敗血癥；多器官功能障礙；新生兒

[中圖分類號(hào)]R722.13+1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.027

新生兒敗血癥是指致病菌（包括細(xì)菌和真菌）侵入新生兒血液循環(huán)系統(tǒng)，致病菌在其中生長繁殖并產(chǎn)生毒素，進(jìn)而引起全身性感染。研究顯示，敗血癥的發(fā)病率為活產(chǎn)嬰兒的0.1%～1.0%，占極低出生體質(zhì)量嬰兒的16.4%，死亡率為10%～50%[1]。敗血癥是機(jī)體對(duì)血管內(nèi)和血管外感染的反應(yīng)，會(huì)對(duì)微循環(huán)造成可逆或不可逆損傷，引起機(jī)體多部位細(xì)胞代謝異常及多臟器功能紊亂[2]。敗血癥可引起機(jī)體多器官難逆性損傷，是新生兒死亡的主要原因[3]。在新生兒敗血癥病程中，機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂致使大量炎癥因子釋放，在多器官功能障礙的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。多器官功能障礙包括腦、心、肝、腎、胃腸等。新生兒敗血癥繼發(fā)多器官功能障礙的發(fā)病率較高，患兒的病情重、預(yù)后差。面對(duì)新生兒敗血癥這一嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，研究人員正在不懈追求科研突破與治療革新，以期改善患兒預(yù)后。

1新生兒敗血癥繼發(fā)腦功能障礙

人腦是機(jī)體耗氧量最大的器官，其能量主要來源于葡萄糖氧化，其對(duì)缺血、缺氧非常敏感。圍生期微生物入侵是導(dǎo)致新生兒腦損傷的關(guān)鍵因素之一[4]。由敗血癥引起的彌漫性腦功能障礙稱為膿毒癥相關(guān)性腦?。╯epsis-associatedencephalopathy，SAE），其是敗血癥的常見并發(fā)癥之一，是重癥監(jiān)護(hù)病房患兒生命終結(jié)的主要推手[5-6]。SAE的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其與血-腦脊液屏障功能障礙、神經(jīng)炎癥、微循環(huán)功能障礙和腦功能障礙等相關(guān)[7-8]。SAE的臨床表現(xiàn)以精神狀態(tài)改變?yōu)橹?，嬰幼兒患者表現(xiàn)為煩躁不安、易激惹、哭鬧及難以安撫，急性期內(nèi)可能會(huì)出現(xiàn)睡眠覺醒周期紊亂、意識(shí)受損或喪失、躁動(dòng)、抽搐、譫妄、昏迷，甚至死亡[9]。

目前，SAE尚無特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床多采用排除性診斷[10]。診斷過程中需要排除藥物使用、中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)病、低血壓、癲癇持續(xù)狀態(tài)、外周器官衰竭引起的腦功能異常等因素，出現(xiàn)神經(jīng)功能紊亂癥狀，輔以臨床檢驗(yàn)和影像學(xué)技術(shù)以診斷SAE。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀對(duì)于新生兒疾病的早期診斷具有指導(dǎo)作用。然而，在臨床實(shí)踐中，為提高疾病診斷的準(zhǔn)確性，探索更為精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物或評(píng)估方法是至關(guān)重要的。現(xiàn)常用診斷方法包括神經(jīng)檢查、腦功能評(píng)估、生物標(biāo)志物檢測(cè)、腦誘發(fā)電位檢測(cè)、經(jīng)顱多普勒超聲檢查、腦氧監(jiān)測(cè)、量化腦電圖和頭顱磁共振成像檢查。研究表明，神經(jīng)元特異性烯醇化酶和S100B蛋白是評(píng)估腦損傷程度的有效生物標(biāo)志物，其在血液中的水平升高與SAE患兒病情加重相關(guān)，但其敏感度和特異性均較低[11-12]。腦氧監(jiān)測(cè)具有無創(chuàng)性和實(shí)時(shí)性，可作為新生兒長期腦功能監(jiān)護(hù)方法使用。量化腦電圖可反映腦功能的變化，而頭顱磁共振成像則可顯示腦結(jié)構(gòu)的改變[13-14]。由此可見，在SAE患兒病程中，量化腦電圖與頭顱磁共振成像技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用可早期識(shí)別腦功能障礙患兒并預(yù)測(cè)患兒的遠(yuǎn)期健康狀況，在SAE的早期診斷及預(yù)后評(píng)估中起重要作用。

2新生兒敗血癥繼發(fā)心血管功能障礙

新生兒敗血癥常繼發(fā)心血管功能障礙，包括心室泵血能力減弱或效率降低、血管調(diào)節(jié)功能障礙和肺動(dòng)脈高壓[15]。新生兒敗血癥病程中，大量炎癥因子釋放入血，直接損傷心肌細(xì)胞，引起心肌細(xì)胞凋亡和壞死；同時(shí)，其還可激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生抗體和細(xì)胞因子，這些物質(zhì)也會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生間接損傷；此外，敗血癥產(chǎn)生的內(nèi)毒素等毒素可直接進(jìn)入血液循環(huán)，通過血液循環(huán)到達(dá)心臟，對(duì)心肌細(xì)胞造成毒性作用；最后，敗血癥還可引起血流動(dòng)力學(xué)異常，如低血壓及休克，進(jìn)一步加重心肌缺血缺氧，加劇心肌細(xì)胞損傷。研究證實(shí)，心肌損傷后機(jī)體釋放的特定蛋白質(zhì)，包括肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及肌鈣蛋白T，可作為檢測(cè)心肌損害的重要生化指標(biāo)；臨床診斷過程可結(jié)合相關(guān)臨床表現(xiàn)、心電圖及心臟彩超結(jié)果綜合判斷。

研究發(fā)現(xiàn)，血清微RNA-16、線粒體偶聯(lián)因子-6和肽素聯(lián)合檢測(cè)可作為新生兒敗血癥繼發(fā)心肌損害的重要輔助診斷途徑，三者水平變化與患兒病情情況顯著相關(guān)，可為臨床早期診斷、病情評(píng)估提供參考依據(jù)[16]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，新生兒敗血癥患兒存在血清高遷移率族B1蛋白、線粒體偶聯(lián)因子-6表達(dá)水平異常升高的情況，其與心肌損害嚴(yán)重程度關(guān)系密切，可作為心肌損害的預(yù)測(cè)因子[17]。研究指出，心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白是一種心內(nèi)蛋白，在心肌細(xì)胞脂肪酸代謝中起重要作用，其在心肌缺血損傷初期的敏感度及特異性高。其有望成為急性心功能障礙敏感且可靠的生物標(biāo)志物[18]。

3新生兒敗血癥繼發(fā)肝功能障礙

敗血癥可誘發(fā)不同程度的肝損害，是重癥監(jiān)護(hù)病房中患者死亡的關(guān)鍵因素；目前，敗血癥相關(guān)肝損害缺乏統(tǒng)一的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)[19-20]。研究指出，在敗血癥的病理過程中，肝細(xì)胞損傷的直接誘因可能是機(jī)體的非特異性免疫系統(tǒng)功能出現(xiàn)紊亂。當(dāng)敗血癥發(fā)生時(shí)，機(jī)體的免疫反應(yīng)失衡，這種失衡在感染時(shí)更為嚴(yán)重，進(jìn)而加速肝細(xì)胞損傷和死亡過程。同時(shí)在敗血癥期間，腸道微生物的失調(diào)也會(huì)加劇肝損傷。新生兒敗血癥繼發(fā)肝功能障礙的表現(xiàn)可以是非特異性的，包括黃疸、肝腫大、肝功能異常等。

多項(xiàng)生化指標(biāo)可用于評(píng)估肝細(xì)胞受損情況。谷丙轉(zhuǎn)氨酶是衡量肝臟健康狀況的關(guān)鍵生化指標(biāo)之一，其水平升高通常提示肝細(xì)胞損傷或死亡，在急性肝細(xì)胞損傷時(shí)谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平的升高最為顯著；谷草轉(zhuǎn)氨酶水平升高則反映肝細(xì)胞的破壞程度。新生兒敗血癥是早產(chǎn)兒血清總膽紅素水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，總膽紅素可反映肝實(shí)質(zhì)損傷情況[21]。研究發(fā)現(xiàn)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平升高對(duì)敗血癥的診斷價(jià)值最高，以61.5μmmol/L為截?cái)嘀?，診斷敗血癥的靈敏度為87.5%，特異性為97.6%[22]。目前將膽紅素>34.2μmol/L+國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5定義為敗血癥相關(guān)肝損害[23]。臨床研究表明，白蛋白是肝功能早期損害的一種新的生物標(biāo)志物[24]。白蛋白結(jié)合能力的降低意味著血液中殘留著更高水平的有害代謝物質(zhì)，這可能會(huì)進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷，故而白蛋白功能的檢測(cè)有利于早期識(shí)別肝損害。

4新生兒敗血癥繼發(fā)腎功能障礙

腎臟是敗血癥期間最早受損的器官之一，約2/3的膿毒性休克患者會(huì)出現(xiàn)急性腎損傷[25]。新生兒敗血癥導(dǎo)致患兒血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、血小板聚集和血管舒縮功能紊亂，造成微循環(huán)功能障礙，局部微循環(huán)血流發(fā)生改變，腎臟缺血缺氧，使腎小球?yàn)V過功能受損。敗血癥相關(guān)急性腎損傷是發(fā)生敗血癥情況下的急性腎損傷，無其他誘因，且無膿毒性休克和腎臟疾病[26]。

敗血癥相關(guān)急性腎損傷的診斷常依賴于尿量檢測(cè)、血清肌酐水平測(cè)定，但該方法存在一定的局限性，腎血流量減少及利尿劑的使用可能會(huì)影響上述指標(biāo)的準(zhǔn)確性，進(jìn)而影響診斷的精確度[27]。研究指出，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白能力的提升是腎小管損傷的重要標(biāo)志物之一，可在血清肌酐水平升高之前被檢測(cè)到，其被認(rèn)為是急性腎損傷的早期診斷標(biāo)志物[28]。在急性腎損傷時(shí)，腎損傷分子1顯著高表達(dá)于近端腎小管上皮細(xì)胞，其升高水平與急性腎損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)；胱抑素-C水平升高可反映腎小球?yàn)V過率的下降程度，二者均可作為早期急性腎損傷的診斷指標(biāo)?；|(zhì)金屬蛋白酶-2抑制劑和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7是腎小管的應(yīng)激標(biāo)志物，二者聯(lián)合應(yīng)用可提高急性腎損傷的診斷效能[29]。盡管已有多種生物標(biāo)志物被提出用于敗血癥相關(guān)急性腎損傷的早期診斷，但每個(gè)標(biāo)志物都有其局限性，未來研究將集中于開發(fā)更具特異性和敏感度的標(biāo)志物。

5新生兒敗血癥繼發(fā)肺功能障礙

肺損害是敗血癥發(fā)生發(fā)展過程中出現(xiàn)的普遍且嚴(yán)重的并發(fā)癥。敗血癥所致急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征常成為奪走患者生命的重要因素[30]。研究表明，敗血癥繼發(fā)肺損害的臨床特征包括肺水腫、呼吸急促、凝血功能異常等，多器官衰竭、氧和指數(shù)較低、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6高水平表達(dá)均可提示敗血癥繼發(fā)急性肺損傷預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)[31]。診斷敗血癥相關(guān)急性肺損傷通常須同時(shí)滿足敗血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)和急性呼吸窘迫綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，血清高遷移率族B1蛋白水平、可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體樣轉(zhuǎn)錄因子-1水平和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在敗血癥并發(fā)急性肺損傷患兒血清中明顯升高，且三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)并發(fā)急性肺損傷有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[32]。急性肺損傷會(huì)進(jìn)一步加重?cái)⊙Y患兒的缺氧缺血情況，采取適當(dāng)呼吸支持等早期干預(yù)對(duì)于改善其預(yù)后具有重要意義。

6新生兒敗血癥繼發(fā)胃腸功能障礙

急性胃腸損傷引起腸道細(xì)菌易位、內(nèi)毒素易位和腸源性感染，可加重?cái)⊙Y，甚至引發(fā)感染性休克和多器官衰竭[33]；其發(fā)生與腸道屏障功能受損、胃腸動(dòng)力減弱、腸道菌群紊亂等相關(guān)，主要臨床表現(xiàn)為嘔吐、胃潴留、腹瀉、消化道出血、腸鳴音亢進(jìn)或減弱、喂養(yǎng)不耐受等。當(dāng)前人們對(duì)急性胃腸損傷的研究日益增多，但該疾病的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，尚缺乏特異性指標(biāo)作為輔助確診依據(jù)。目前，研究多采用急性胃腸損傷分級(jí)、胃腸功能障礙評(píng)分等評(píng)分體系，以及內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶、瓜氨酸等生物標(biāo)志物對(duì)胃腸功能進(jìn)行評(píng)估[34]。通常情況下，臨床對(duì)敗血癥急性胃腸損傷進(jìn)行綜合管理，包括控制原發(fā)病、改善循環(huán)狀態(tài)、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及采取對(duì)癥措施等。

7新生兒敗血癥繼發(fā)凝血功能障礙

在新生兒敗血癥病程中，凝血系統(tǒng)平衡常受到破壞，呈現(xiàn)出一種不斷演變的紊亂狀態(tài)，甚至出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血，是多器官功能障礙及其不良預(yù)后的重要影響因素[35]。新生兒敗血癥繼發(fā)凝血功能障礙的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要包括凝血系統(tǒng)激活、抗凝系統(tǒng)受損、纖溶功能抑制[36]。新生兒的肝臟功能尚未發(fā)育完善，大部分凝血因子水平較低，血液處于低凝狀態(tài)，其起病更為隱匿。在敗血癥病理過程中，新生兒凝血功能隨疾病進(jìn)展而動(dòng)態(tài)變化，及時(shí)檢測(cè)凝血功能，及早對(duì)癥處理，預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血，可有效提高生存率。

8小結(jié)與展望

新生兒敗血癥所致全身炎癥反應(yīng)不僅會(huì)威脅新生兒生命，還可導(dǎo)致腦、心、肝、腎、肺、胃腸等多器官功能障礙。不僅影響新生兒短期健康，還會(huì)對(duì)其遠(yuǎn)期發(fā)育及生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。新生兒敗血癥不僅會(huì)對(duì)上述多個(gè)器官造成功能障礙，還可導(dǎo)致機(jī)體水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)，血糖水平出現(xiàn)波動(dòng)。及時(shí)對(duì)生化指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)可準(zhǔn)確掌握患兒內(nèi)環(huán)境的紊亂情況，進(jìn)行臨床干預(yù)，提高臨床救治成功率?？傮w而言，新生兒敗血癥繼發(fā)多器官功能障礙的相關(guān)研究正在不斷深化，新的診斷方法和治療策略的開發(fā)將為提高新生兒敗血癥的治療效果和預(yù)后提供新的可能性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–17）

（修回日期：2024–10–10）

聲明

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