抗炎因子白細(xì)胞介素-38在慢性肝病中的研究進(jìn)展

[摘要]白細(xì)胞介素-38是一種重要的抗炎因子，在肝臟中特異性表達(dá)。研究表明，白細(xì)胞介素-38在多種慢性肝病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮調(diào)控作用。本文回顧白細(xì)胞介素-38在肝臟中的表達(dá)及其對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用，探討白細(xì)胞介素-38在肝細(xì)胞損傷、肝纖維化中的作用及其與慢性肝病進(jìn)展的相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞]白細(xì)胞介素-38；慢性肝??；抗炎因子；肝細(xì)胞損傷；肝纖維化

[中圖分類號(hào)]R575[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.025

白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-38于2001年被首次發(fā)現(xiàn)，作為IL-1家族成員，其生物學(xué)功能逐漸受到學(xué)者關(guān)注[1-2]。根據(jù)N端前片段的長度，可將IL-1家族分為3個(gè)亞家族：IL-1亞家族[IL-1α、IL-1β、IL-33和白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（interleukin-1receptorantagonist，IL-1Ra）]、IL-18亞家族（IL-18和IL-37）和IL-36亞家族[IL-36α、IL-36β、IL-36γ、白細(xì)胞介素-36受體拮抗劑（interleukin-1receptorantagonist，IL-36Ra）和IL-38]。其中，IL-1α、IL-1β、IL-33、IL-18、IL-36α、IL-36β和IL-36γ等為促炎因子，而IL-1Ra、IL-36Ra、IL-37和IL-38則表現(xiàn)出抗炎活性。

IL-38主要表達(dá)于免疫相關(guān)器官中，而其在無顯著免疫功能組織中的表達(dá)水平較低。在健康個(gè)體中，IL-38主要由上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞合成和分泌。與其他IL-1家族成員類似，IL-38的前體需要進(jìn)行N端裂解后才能夠發(fā)揮其生物活性。測序分析顯示，IL-38蛋白與IL-36Ra和IL-1Ra的同源性分別為43%和41%[3-4]。IL-38通過與白細(xì)胞介素-36受體（interleukin-36receptor，IL-36R）和白細(xì)胞介素-1受體1（interleukin-1receptor1，IL-1R1）結(jié)合，阻斷下游炎癥信號(hào)通路，抑制促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，從而減輕宿主的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)出抗炎特性[5]。因此，IL-38被視為一種重要的抗炎因子。炎癥反應(yīng)在疾病的病理生理過程中扮演關(guān)鍵角色，而IL-38在多種系統(tǒng)性疾病，特別是炎癥性疾病中發(fā)揮保護(hù)作用[6-8]。盡管如此，對(duì)于IL-38在慢性肝病中的表達(dá)、功能及其與慢性肝病進(jìn)展的關(guān)系，仍缺乏系統(tǒng)性研究與總結(jié)。本文通過檢索和分析現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)，全面探討IL-38在慢性肝病中的潛在作用機(jī)制，并探討其在慢性肝病預(yù)防與治療中的應(yīng)用前景。

1IL-38的受體和信號(hào)傳導(dǎo)

IL-1家族包括7種具有激動(dòng)活性的配體，分別是IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ；3種受體拮抗劑：IL-1Ra、IL-36Ra、IL-38；另有一種抗炎細(xì)胞因子IL-37[9]。IL-1家族成員通過與主要受體結(jié)合，形成三聚體復(fù)合體啟動(dòng)相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)。IL-38通過與多種受體結(jié)合，包括IL-1R1、IL-36R（IL-1受體6、IL-1受體樣2）和白細(xì)胞介素-1受體輔助蛋白樣1（interleukin-1-receptoraccessoryprotein-like1，IL-1RAPL1）（IL-1受體9），抑制激動(dòng)型配體的結(jié)合及后續(xù)信號(hào)傳導(dǎo)。

IL-1R1在先天免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。IL-1R1與炎癥細(xì)胞因子結(jié)合，會(huì)觸發(fā)促炎反應(yīng)。IL-38通過干擾白細(xì)胞介素-1受體輔助蛋白（interleukin-1receptoraccessoryprotein，IL-1RAcP）與IL-1R1和IL-36R的結(jié)合，阻止髓樣分化因子88接頭蛋白的招募，從而影響核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路活性。IL-1Ra具有類似功能，其通過干擾IL-1RAcP與IL-1R1的結(jié)合影響IL-1R1信號(hào)傳導(dǎo)。

IL-36Ra與IL-1Ra有相似之處，其可通過吸引特定的抑制性IL-1受體阻斷IL-36R信號(hào)傳導(dǎo)。IL-38、IL-1Ra和IL-36Ra在結(jié)構(gòu)上具有相似性，推測IL-38在功能上可能與這兩類細(xì)胞因子相似。因此，IL-38有可能會(huì)吸引抑制性的IL-1受體抑制IL-36R的信號(hào)傳導(dǎo)。然而，目前尚無關(guān)于IL-38是否具有招募單免疫球蛋白白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)分子能力的相關(guān)報(bào)道。研究表明，相較于IL-36Ra和IL-1R1，IL-38與IL-36R的親和性更強(qiáng)[10]。IL-1RAPL1也是IL-38的受體類型之一。IL-1RAPL1與小腦生長、智力發(fā)育障礙及認(rèn)知功能不足密切相關(guān)[11-12]。由凋亡細(xì)胞分泌的IL-38與IL-1RAPL1具有高度親和性，其可通過阻斷IL-1RAPL1信號(hào)通路抑制炎癥巨噬細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞17的激活[13]。因此，IL-38通過與關(guān)鍵受體IL-1R1、IL-36R和IL-1RAPL1結(jié)合發(fā)揮抗炎作用，其中IL-36R的結(jié)合能力最為出色。

IL-38與IL-36Ra在結(jié)構(gòu)上具有高度相似性，其可與IL-36R結(jié)合，下調(diào)NF-κB等信號(hào)通路活性，并發(fā)揮生物學(xué)功能[14-15]。IL-38與IL-1Ra在結(jié)構(gòu)上也存在同源性，提示IL-38可能通過抑制IL-1的信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮作用。IL-38可與IL-1RAPL1結(jié)合，抑制c-Jun氨基端激酶的磷酸化及激活蛋白1的激活，進(jìn)一步減少巨噬細(xì)胞中細(xì)胞因子的生成[13]。

2IL-38在慢性肝病中的作用

2.1藥物性肝炎

Yuan等[16]研究發(fā)現(xiàn)，IL-38通過下調(diào)促炎性細(xì)胞因子的水平、降低血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartateaminotransferase，AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanineaminotransferase，ALT）水平，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)。在小鼠模型中，重組IL-38對(duì)刀豆蛋白誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷具有一定的保護(hù)作用。上述結(jié)果提示，IL-38在調(diào)節(jié)肝臟炎癥和保護(hù)肝細(xì)胞方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

2.2自身免疫性肝炎

隨著肝細(xì)胞炎癥分級(jí)的升高和肝血管病變的加重，在采用肝細(xì)胞特異性脂蛋白聯(lián)合弗氏完全佐劑腹腔注射法建立的自身免疫性肝炎大鼠模型中，血清中的IL-38水平逐漸降低，而β2糖蛋白Ⅰ水平則相應(yīng)升高，表明IL-38和β2糖蛋白Ⅰ之間的平衡與自身免疫性肝炎的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[17]。

2.3非酒精性脂肪性肝病

研究顯示，非酒精性脂肪性肝病患者的血清IL-38水平顯著高于同期體檢的健康人群；輕度和中度脂肪肝組患者的血清IL-38水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但重度脂肪肝組患者血清IL-38水平顯著升高；IL-38與肝損傷指標(biāo)（如ALT和v-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）及炎癥因子IL-6之間存在正相關(guān)性；此外，IL-38水平還與空腹血糖、胰島素、C肽和體質(zhì)量指數(shù)等代謝指標(biāo)顯著相關(guān)[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥患者的血清IL-38水平與他汀類降脂藥物的療效有關(guān)[19]。研究表明，IL-38的表達(dá)水平與2型糖尿病及胰島素抵抗之間存在顯著相關(guān)性[20]。IL-38的過表達(dá)可抑制促炎因子IL-36的產(chǎn)生，從而減少糖尿病的發(fā)生[21]。IL-38通過提高GATA結(jié)合蛋白-3的活性，在脂肪組織的分化過程中起抑制作用，并可減少脂肪細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生[22]。IL-38可通過AMP活化的蛋白質(zhì)激酶途徑促進(jìn)脂肪酸氧化，減輕肝臟內(nèi)脂肪的異常蓄積[23]。綜上，IL-38可能成為治療肥胖及肥胖相關(guān)胰島素抵抗的有效工具。由于肥胖和胰島素抵抗與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，IL-38在代謝相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮保護(hù)作用，也進(jìn)一步提示IL-38成為治療肥胖和非酒精性脂肪性肝病的潛在新靶點(diǎn)的可能性。

2.4慢性病毒性肝炎

Wang等[24]通過臨床研究揭示，慢性病毒性肝炎患者的血清IL-38水平在抗病毒治療前顯著升高，其水平與血清AST水平呈正相關(guān)；在接受抗病毒核苷類似物替比夫定治療12周后，慢性病毒性肝炎患者的血清IL-38水平顯著下降，恢復(fù)至健康對(duì)照組水平，提示IL-38可作為反映肝臟損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)。治療前血清IL-38高水平表達(dá)的患者在抗病毒治療后更有可能獲得病毒學(xué)免疫應(yīng)答，進(jìn)一步說明IL-38水平與抗病毒治療免疫應(yīng)答存在密切關(guān)聯(lián)，IL-38可能是預(yù)測抗病毒療效的潛在生物標(biāo)志物?？共《局委熯^程中，慢性病毒性肝炎患者的血清IL-38水平還與血清IL-6和IL-12的表達(dá)水平呈正相關(guān)[25]。Fazeli等[26]研究發(fā)現(xiàn)，健康個(gè)體的IL-38水平明顯高于接受治療的慢性丙型病毒性肝炎患者，且IL-38水平較高的慢性丙型肝炎患者的肝臟損傷程度較輕。這些數(shù)據(jù)表明，IL-38作為炎癥抑制因子在病毒感染與宿主免疫系統(tǒng)之間發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。

2.5肝癌

在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)使用IL-38中和抗體能夠顯著抑制小鼠體內(nèi)肝癌細(xì)胞的生長，伴隨肝癌組織中促調(diào)之因子Bax/B細(xì)胞淋巴瘤-2表達(dá)水平的上調(diào)，這一現(xiàn)象提示IL-38可能通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化而發(fā)揮作用[27]。然而這也提示其存在的潛在矛盾：在肝癌免疫微環(huán)境中，較高水平的IL-38可能具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長的作用。

3小結(jié)與展望

IL-38作為IL-1家族的新成員，表現(xiàn)出調(diào)控炎癥的潛力，尤其在慢性肝病中。IL-38通過調(diào)節(jié)肝臟免疫微環(huán)境，影響炎癥因子的釋放，減輕肝細(xì)胞損傷。外源性補(bǔ)充或基因轉(zhuǎn)導(dǎo)IL-38可有效抑制肝臟炎癥反應(yīng)，成為慢性肝病治療的新靶點(diǎn)。然而，IL-38在不同類型肝病中的作用機(jī)制復(fù)雜。IL-38的生物學(xué)功能、穩(wěn)定性及給藥方式等問題仍需深入探索。同時(shí)，臨床缺乏IL-38在肝臟疾病中的表現(xiàn)及無創(chuàng)診斷方法的動(dòng)態(tài)評(píng)估限制了其應(yīng)用。未來對(duì)IL-38作用機(jī)制的深入研究將有助于推動(dòng)更有效的治療策略的研發(fā)，進(jìn)一步改善慢性肝病患者的預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–06）

（修回日期：2024–10–21）