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    基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討交泰丸治療失眠的作用機(jī)制

    2024-12-03 00:00:00盧一帆袁拯忠
    中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生 2024年32期

    [摘要]目的通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)對(duì)交泰丸治療失眠的作用機(jī)制進(jìn)行研究。方法交泰丸活性成分由中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)(TraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform,TCMSP)、中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)(IntegrativePharmacology-basedResearchPlatformofTraditionalChineseMedicine,TCMIP)整合獲得,SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)作用靶點(diǎn),整合DisGeNET、DrugBank疾病基因數(shù)據(jù)庫(kù)中失眠的靶點(diǎn)基因。采用Venny2.1在線軟件作圖工具平臺(tái),獲取活性成分與失眠靶點(diǎn)的交集靶,Cytoscape3.9.1作圖軟件構(gòu)建交泰丸活性成分的交集靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò),分析得到交泰丸核心成分。蛋白互作網(wǎng)絡(luò)、核心靶點(diǎn)由STRING12.0數(shù)據(jù)庫(kù)獲得,DAVID數(shù)據(jù)進(jìn)行基因本體(geneontology,GO)功能注釋和京都基因與基因組百科全書(KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes,KEGG)通路富集分析,采用AutoDockTools1.5.7Pymol軟件對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)與成分進(jìn)行分子對(duì)接、可視化處理。結(jié)果篩選得到交泰丸中治療失眠的5個(gè)核心成分依次為小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮、N-反式阿魏酰酪胺、黃藤素,篩選出5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)轉(zhuǎn)運(yùn)體(solutecarrierfamily6member,SLC6A4)、多巴胺受體(dopaminereceptorD2,DRD2)、煙堿乙酰膽堿受體(cholinergicreceptornicotinicalpha4subunit,CHRNA4)、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶(prostaglandin-endoperoxidesynthase2,PTGS2)等核心靶點(diǎn)。交泰丸治療失眠的信號(hào)通路主要富集于調(diào)節(jié)5-HT能突觸、多巴胺能突觸等。分子對(duì)接顯示核心成分小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮等與核心靶點(diǎn)SLC6A4、DRD2、CHRNA4、TNF、PTGS2等對(duì)接程度良好。結(jié)論交泰丸中小檗堿、檸檬苦酸、黃柏酮等成分通過(guò)影響SLC6A4、DRD2、TNF、CHRNA4、PTGS2等蛋白的表達(dá),多作用機(jī)制治療失眠。

    [關(guān)鍵詞]交泰丸;失眠;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);分子對(duì)接

    [中圖分類號(hào)]R259[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.017

    MechanismofrelievesinsomniaeffectofJiaotaipillsbasedonnetworkpharmacology

    LUYifan1,YUANZhengzhong2

    1.DepartmentofPharmacy,theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,Zhejiang,China;2.SchoolofChineseMedicine,WenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325035,Zhejiang,China

    [Abstract]ObjectiveToexplorethepotentialmechanismoftherelievesinsomniaeffectofJiaotaipillsbyvirtueofnetworkpharmacologyandmoleculardocking.MethodsTheactiveingredientsofJiaotaipillsareobtainedbyTraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform(TCMSP),IntegrativePharmacology-basedResearchPlatformof&nbsp;TraditionalChineseMedicine(TCMIP).RelatedtargetsofJiaotaipillswerepredictedbySwissTargetPrediction.ThepotentialtargetsassociatedwithinsomniawereretrievedfromDisGeNET,DrugBank.Venny2.1wasemployedtoidentifythecommontargetssharedbyactivecomponents,insomnia,andcorenodes,andthekeycomponentsandkeytargetswerescreenedbyfurthertopologicalanalysis.Thekeycomponentsandkeytargetswereanalyzedbythenetworkanalysisplug-inofCytoscape3.9.1andthecorecomponentswerescreenedout.Theprotein-proteininteractionnetworkandthecoretargetswerebuiltbySTRING12.0.Geneontology(GO)functionalannotationandKyotoEncyclopediaofGenesandGenomes(KEGG)pathwayenrichmentwereperformedinDAVID.AutoDockTools1.5.7wasusedforthemoleculardockingbetweenthekeytargetsandthecorrespondingkeycomponents.ApplyPymolwasusedtovisualizetheresults.ResultsAtotalof5activecomponentsofJiaotaipillswerescreened,includingBerberine,Limonin,Obacunone,Moupinamide,Palmatine,andcoretargetssuchassolutecarrierfamily6member(SLC6A4),dopaminereceptorD2(DRD2),cholinergicreceptornicotinicalpha4subunit(CHRNA4),tumornecrosisfactor(TNF),andprostaglandin-endoperoxidesynthase2(PTGS2)werescreened.ThesignalingpathwaysofJiaotaipillsforinsomniamainlyconcentratedinregulating5-hydroxytryptaminergicsynapsesanddopaminesynapses.MoleculardockingshowedthatcorecomponentsBerberine,Limonin,andObacunoneandcoretargetsSLC6A4,DRD2,CHRNA4,TNF,andPTGS2andsoonwerewelldocked.ConclusionBerlambine,Llimonin,ObacunoneinJiaotaipillsthroughmultiplemechanismstotreatinsomniabyaffectingtheexpressionofSLC6A4,DRD2,TNF,CHRNA4,andPTGS2.

    [Keywords]Jiaotaipills;Insomnia;Networkpharmacology;Moleculardocking

    全球近10%的成年人患有失眠癥,其發(fā)生率日益上升,癥狀表現(xiàn)為較難啟動(dòng)或維持睡眠,對(duì)睡眠時(shí)長(zhǎng)、質(zhì)量感到不滿意,伴有痛苦感和日間行為能力障礙[1-2]。長(zhǎng)期失眠可加劇現(xiàn)有疾病,增加軀體與精神合并癥風(fēng)險(xiǎn),消化、心腦血管、免疫等系統(tǒng)也受其影響[3-4]。中醫(yī)認(rèn)為人體陰陽(yáng)、氣血失和,臟腑功能失調(diào)都會(huì)導(dǎo)致失眠,其證型可分為心脾兩虛、心腎不交、肝火擾心、痰食阻胃等[5]。

    交泰丸中黃連與肉桂配伍使心火下降,腎水上濟(jì),水火相濟(jì),是治療心腎不交型失眠的名方[6]。相比使用苯二氮?類藥物艾司唑侖,交泰丸誘導(dǎo)的睡眠類似于生理性睡眠,對(duì)失眠的改善程度更明顯[7-8]。交泰丸通過(guò)提高大腦和血清中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)水平、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)軸激素和中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)及去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)水平、提高血清褪黑素和腺苷水平等達(dá)到治療失眠目的[9-12]。本文對(duì)交泰丸治療失眠的功效進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接技術(shù)研究。

    1資料與方法

    1.1收集、篩選交泰丸中藥物主要化學(xué)成分及靶點(diǎn)

    交泰丸化學(xué)成分在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)(TraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform,TCMSP)(http://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php)中以口服利用度(oralbioavailability,OB)≥20、類藥度(drug-likeness,DL)≥0.1作為篩選條件獲得,中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)(Integratedpharmacology-basedResearchplatformoftraditionalChinesemedicine,TCMIP)(http://www.tcmip.cn/TCMIP/ndex.php/Home/)進(jìn)行補(bǔ)充。在SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.swisstargetprediction.ch/)中以智人(HomoSapiens),Probability≥0.1為篩選條件,收集作用靶點(diǎn)。

    1.2收集失眠疾病靶點(diǎn)

    失眠靶點(diǎn)在DisGeNET(https://www.disgenet.org/)、DrugBank(https://go.drugbank.com/)疾病基因數(shù)據(jù)庫(kù)中以“sleepless”和“insomnia”為關(guān)鍵詞獲得。通過(guò)Venny2.1在線作圖工具繪圖軟件(http://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/)構(gòu)建活性成分與疾病靶點(diǎn)的交集靶點(diǎn)。Cytoscape3.9.1軟件構(gòu)建交泰丸活性成分-疾病的交集靶點(diǎn)網(wǎng),進(jìn)行拓?fù)浞治觯鶕?jù)度中心性(degree,DC)得到交泰丸的活性成分。

    1.3構(gòu)建失眠蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(protein-proteininteraction,PPI)網(wǎng)絡(luò)、基因本體(geneontology,GO)功能分析及京都基因與基因組百科全書(KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes,KEGG)富集分析

    STRING12.0數(shù)據(jù)庫(kù)(http://cn.string-db.org/)中導(dǎo)入藥物與疾病的交集靶點(diǎn),構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò),篩選條件為種屬“Homosapiens”,置信區(qū)間>0.4。采用Cytoscape3.9.1軟件插件CytoNCA對(duì)結(jié)果進(jìn)行拓?fù)浞治?,根?jù)特征度、介數(shù)中心度、接近中心性、DC篩選靶點(diǎn),交泰丸治療失眠的核心靶點(diǎn)由DC篩選得到。核心靶點(diǎn)通過(guò)DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)(http://david.ncifcrf.gov/)進(jìn)行GO功能分析及KEGG富集分析。微生信平臺(tái)(https://www.bioinformatics.com.cn/)進(jìn)行可視化分析。交泰丸治療失眠的核心成分結(jié)構(gòu)式與關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白的3D蛋白結(jié)構(gòu)分別由TCMSP、PDB數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.rcsb.org/)獲得;蛋白結(jié)構(gòu)處理、分子對(duì)接驗(yàn)證、可視化結(jié)果由AutoDockTools1.5.7.Pymol軟件處理。

    2結(jié)果

    2.1交泰丸活性成分及預(yù)測(cè)靶點(diǎn)

    獲得黃連主要成分31個(gè)、肉桂主要成分23個(gè)。預(yù)測(cè)并篩選兩者活性成分作用靶點(diǎn)蛋白,得到黃連活性成分20個(gè),活性成分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)490個(gè)。肉桂活性成分10個(gè),活性成分靶點(diǎn)128個(gè)。見表1。

    2.2失眠靶點(diǎn)的獲取篩選

    DisGeNET、DrugBank疾病基因數(shù)據(jù)庫(kù)整合獲得的340個(gè)失眠相關(guān)靶點(diǎn)基因與交泰丸活性成分作用靶點(diǎn)分別導(dǎo)入Venny2.1在線軟件工具中,取交集獲得交泰丸治療失眠作用靶點(diǎn)69個(gè)。

    2.3交泰丸活性成分-成分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)-疾病對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

    對(duì)交泰丸活性成分–成分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)–疾病對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治觯@得關(guān)聯(lián)度排序前5位的活性成分,依次為小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮、N-反式阿魏酰酪胺、黃藤素,分別與120、110、108、107、106個(gè)靶點(diǎn)蛋白產(chǎn)生相互作用。

    2.4構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)并篩選核心靶點(diǎn)

    在STRING12.0數(shù)據(jù)庫(kù)中得到一個(gè)由68個(gè)節(jié)點(diǎn)、388條邊、節(jié)度均值為11.4構(gòu)成的PPI網(wǎng)絡(luò)。Cytoscape3.9.1軟件對(duì)其65個(gè)核心靶點(diǎn)進(jìn)行拓?fù)浞治龈鶕?jù)DC排序,得到交泰丸治療失眠的核心靶點(diǎn)為多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(solutecarrierfamily6member,SLC6A)4、多巴胺受體(dopaminereceptorD2,DRD2)、煙堿乙酰膽堿受體(cholinergicreceptornicotinicalpha4subunit,CHRNA4)、SLC6A3、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶(prostaglandin-endoperoxidesynthase2,PTGS2)。

    2.5GO功能注釋分析及富集分析

    DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行交泰丸治療失眠核心靶點(diǎn)功能注釋與通路富集分析。交泰丸治療失眠涉及116個(gè)生物過(guò)程,包括對(duì)異源生物刺激的反應(yīng)、對(duì)尼古丁的反應(yīng)、參與突觸傳遞的多巴胺攝取、應(yīng)答缺氧、調(diào)節(jié)多巴胺代謝過(guò)程等;22個(gè)細(xì)胞組分包括突觸前膜、突觸后膜、神經(jīng)元投射;28個(gè)分子功能為與多巴胺結(jié)合、單胺跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性、與5-HT結(jié)合、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性、與蛋白酶結(jié)合等;富集到22條信號(hào)通路,包括5-HT能突觸、多巴胺能突觸等。

    2.6交泰丸關(guān)鍵成分與靶點(diǎn)蛋白對(duì)接結(jié)果

    AutoDock軟件進(jìn)行分子對(duì)接,驗(yàn)證交泰丸治療失眠的活性成分與靶點(diǎn)結(jié)合情況。油酸作為交泰丸治療失眠的來(lái)源于肉桂活性成分中度值最大的成分及肉桂進(jìn)入體內(nèi)的主要代謝成分肉桂酸,也與核心靶點(diǎn)進(jìn)行分子對(duì)接。結(jié)果顯示交泰丸的核心成分與核心靶點(diǎn)均能自發(fā)結(jié)合。肉桂酸可與TNF、PTGS2靶點(diǎn)蛋白自由結(jié)合,油酸與5個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)對(duì)接程度均不佳。最佳模式下,交泰丸的活性成分與核心靶點(diǎn)的結(jié)合能見表2。

    3討論

    研究發(fā)現(xiàn)黃連是交泰丸治療失眠的核心藥物,主要通過(guò)增加下丘腦中5-HT、NE含量,抑制HPA軸,達(dá)到鎮(zhèn)靜、催眠作用[13-14]。肉桂提高黃連小檗堿的生物利用度,促進(jìn)黃連生物堿透過(guò)血-腦脊液屏障,抑制促覺醒神經(jīng)遞質(zhì)食欲素功能[15-16]。兩者配伍使交泰丸達(dá)到治療失眠的目的。

    構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖,得到交泰丸治療失眠核心靶點(diǎn)。5-HT可調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律,緩解中樞性疲勞,SLC6A4表達(dá)影響個(gè)體突觸間隙5-HT再攝取能力及其生物作用的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度[17-18]。DRD2在快速眼動(dòng)睡眠中起著關(guān)鍵作用,激活DRD2可緩解神經(jīng)炎癥,改善睡眠剝奪引起的認(rèn)知缺陷[19-20]。TNF影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)參與睡眠和人體生物鐘調(diào)節(jié)過(guò)程[21]。CHRNA4可影響神經(jīng)調(diào)節(jié)皮質(zhì)GABA含量,影響皮質(zhì)-皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)睡眠覺醒[22-23]。PTGS2又稱環(huán)氧合酶(cyclooxygenase-2,COX-2),睡眠質(zhì)量與COX-2水平有關(guān),抑制COX-2蛋白表達(dá)可改善睡眠[24-25]。

    交泰丸通過(guò)多靶點(diǎn)、多生物活性治療失眠。GO功能分析發(fā)現(xiàn)交泰丸治療失眠的生物學(xué)過(guò)程為參與突觸傳遞的多巴胺攝取、調(diào)節(jié)多巴胺代謝等過(guò)程;交泰丸治療失眠的分子功能為多巴胺結(jié)合、5-HT結(jié)合等。KEGG通路分析可知交泰丸通過(guò)調(diào)節(jié)5-HT能突觸、多巴胺能突觸等多信號(hào)通路治療失眠。5-HT能神經(jīng)元在調(diào)節(jié)睡眠-覺醒中發(fā)揮重要作用[26]。睡眠持續(xù)時(shí)間和質(zhì)量失調(diào)的潛在機(jī)制涉及神經(jīng)連接蛋白2(neuroligin2,NLGN2)和GABA能神經(jīng)傳遞,多巴胺能突觸是多巴胺能突觸前和GABA能突觸后結(jié)構(gòu)間NLGN2形成的接觸[27-28]。交泰丸可影響多巴胺代謝通路干涉對(duì)氯苯丙胺誘導(dǎo)的大鼠失眠模型[29]。

    分子對(duì)接結(jié)果顯示交泰丸治療失眠核心成分與核心靶點(diǎn)有較好結(jié)合活性。小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮與關(guān)鍵靶點(diǎn)結(jié)合能力較佳。小檗堿通過(guò)影響SLC6A4間接調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律,緩解中樞性疲勞[17-18];小檗堿可抑制單胺氧化酶活性提高腦神經(jīng)遞質(zhì),調(diào)控核因子/誘導(dǎo)型一氧化氮合酶/環(huán)氧合酶信號(hào)通路,改善因睡眠剝奪所致大鼠認(rèn)知功能影響[30-31]。TNF的表達(dá)可影響炎癥因子的釋放,黃柏酮通過(guò)減少炎癥信號(hào),降低炎性細(xì)胞因子相關(guān)的蛋白質(zhì)和mRNA表達(dá),達(dá)到改善睡眠障礙的效果[32-33]。檸檬苦素作用于CHRNA4靶點(diǎn),在治療失眠方面的研究尚未有較多的開展。

    本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理和分子對(duì)接技術(shù)從分子水平預(yù)測(cè)交泰丸治療失眠的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和潛在作用機(jī)制,經(jīng)過(guò)篩選得到小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮等核心成分及SLC6A4、DRD2、CHRNA4、TNF、PTGS2等關(guān)鍵靶點(diǎn)。目前檸檬苦素與黃柏酮作為交泰丸治療失眠的核心成分,尚未有較多在失眠方面的研究。本研究為交泰丸治療失眠的臨床應(yīng)用及后續(xù)研究提供一定的理論支持與參考。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    [參考文獻(xiàn)]

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    (收稿日期:2024–07–26)

    (修回日期:2024–10–16)

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