基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討交泰丸治療失眠的作用機(jī)制

[摘要]目的通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)對(duì)交泰丸治療失眠的作用機(jī)制進(jìn)行研究。方法交泰丸活性成分由中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform，TCMSP）、中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)（IntegrativePharmacology-basedResearchPlatformofTraditionalChineseMedicine，TCMIP）整合獲得，SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)作用靶點(diǎn)，整合DisGeNET、DrugBank疾病基因數(shù)據(jù)庫(kù)中失眠的靶點(diǎn)基因。采用Venny2.1在線軟件作圖工具平臺(tái)，獲取活性成分與失眠靶點(diǎn)的交集靶，Cytoscape3.9.1作圖軟件構(gòu)建交泰丸活性成分的交集靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，分析得到交泰丸核心成分。蛋白互作網(wǎng)絡(luò)、核心靶點(diǎn)由STRING12.0數(shù)據(jù)庫(kù)獲得，DAVID數(shù)據(jù)進(jìn)行基因本體（geneontology，GO）功能注釋和京都基因與基因組百科全書（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，KEGG）通路富集分析，采用AutoDockTools1.5.7Pymol軟件對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)與成分進(jìn)行分子對(duì)接、可視化處理。結(jié)果篩選得到交泰丸中治療失眠的5個(gè)核心成分依次為小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮、N-反式阿魏酰酪胺、黃藤素，篩選出5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）轉(zhuǎn)運(yùn)體（solutecarrierfamily6member，SLC6A4）、多巴胺受體（dopaminereceptorD2，DRD2）、煙堿乙酰膽堿受體（cholinergicreceptornicotinicalpha4subunit，CHRNA4）、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶（prostaglandin-endoperoxidesynthase2，PTGS2）等核心靶點(diǎn)。交泰丸治療失眠的信號(hào)通路主要富集于調(diào)節(jié)5-HT能突觸、多巴胺能突觸等。分子對(duì)接顯示核心成分小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮等與核心靶點(diǎn)SLC6A4、DRD2、CHRNA4、TNF、PTGS2等對(duì)接程度良好。結(jié)論交泰丸中小檗堿、檸檬苦酸、黃柏酮等成分通過(guò)影響SLC6A4、DRD2、TNF、CHRNA4、PTGS2等蛋白的表達(dá)，多作用機(jī)制治療失眠。

[關(guān)鍵詞]交泰丸；失眠；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對(duì)接

[中圖分類號(hào)]R259[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.017

MechanismofrelievesinsomniaeffectofJiaotaipillsbasedonnetworkpharmacology

LUYifan1，YUANZhengzhong2

1.DepartmentofPharmacy，theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325000，Zhejiang，China;2.SchoolofChineseMedicine，WenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325035，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToexplorethepotentialmechanismoftherelievesinsomniaeffectofJiaotaipillsbyvirtueofnetworkpharmacologyandmoleculardocking.MethodsTheactiveingredientsofJiaotaipillsareobtainedbyTraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform（TCMSP），IntegrativePharmacology-basedResearchPlatformof TraditionalChineseMedicine（TCMIP）.RelatedtargetsofJiaotaipillswerepredictedbySwissTargetPrediction.ThepotentialtargetsassociatedwithinsomniawereretrievedfromDisGeNET，DrugBank.Venny2.1wasemployedtoidentifythecommontargetssharedbyactivecomponents，insomnia，andcorenodes，andthekeycomponentsandkeytargetswerescreenedbyfurthertopologicalanalysis.Thekeycomponentsandkeytargetswereanalyzedbythenetworkanalysisplug-inofCytoscape3.9.1andthecorecomponentswerescreenedout.Theprotein-proteininteractionnetworkandthecoretargetswerebuiltbySTRING12.0.Geneontology（GO）functionalannotationandKyotoEncyclopediaofGenesandGenomes（KEGG）pathwayenrichmentwereperformedinDAVID.AutoDockTools1.5.7wasusedforthemoleculardockingbetweenthekeytargetsandthecorrespondingkeycomponents.ApplyPymolwasusedtovisualizetheresults.ResultsAtotalof5activecomponentsofJiaotaipillswerescreened，includingBerberine，Limonin，Obacunone，Moupinamide，Palmatine，andcoretargetssuchassolutecarrierfamily6member（SLC6A4），dopaminereceptorD2（DRD2），cholinergicreceptornicotinicalpha4subunit（CHRNA4），tumornecrosisfactor（TNF），andprostaglandin-endoperoxidesynthase2（PTGS2）werescreened.ThesignalingpathwaysofJiaotaipillsforinsomniamainlyconcentratedinregulating5-hydroxytryptaminergicsynapsesanddopaminesynapses.MoleculardockingshowedthatcorecomponentsBerberine，Limonin，andObacunoneandcoretargetsSLC6A4，DRD2，CHRNA4，TNF，andPTGS2andsoonwerewelldocked.ConclusionBerlambine，Llimonin，ObacunoneinJiaotaipillsthroughmultiplemechanismstotreatinsomniabyaffectingtheexpressionofSLC6A4，DRD2，TNF，CHRNA4，andPTGS2.

[Keywords]Jiaotaipills;Insomnia;Networkpharmacology;Moleculardocking

全球近10%的成年人患有失眠癥，其發(fā)生率日益上升，癥狀表現(xiàn)為較難啟動(dòng)或維持睡眠，對(duì)睡眠時(shí)長(zhǎng)、質(zhì)量感到不滿意，伴有痛苦感和日間行為能力障礙[1-2]。長(zhǎng)期失眠可加劇現(xiàn)有疾病，增加軀體與精神合并癥風(fēng)險(xiǎn)，消化、心腦血管、免疫等系統(tǒng)也受其影響[3-4]。中醫(yī)認(rèn)為人體陰陽(yáng)、氣血失和，臟腑功能失調(diào)都會(huì)導(dǎo)致失眠，其證型可分為心脾兩虛、心腎不交、肝火擾心、痰食阻胃等[5]。

交泰丸中黃連與肉桂配伍使心火下降，腎水上濟(jì)，水火相濟(jì)，是治療心腎不交型失眠的名方[6]。相比使用苯二氮?類藥物艾司唑侖，交泰丸誘導(dǎo)的睡眠類似于生理性睡眠，對(duì)失眠的改善程度更明顯[7-8]。交泰丸通過(guò)提高大腦和血清中γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）水平、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA）軸激素和中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）水平、提高血清褪黑素和腺苷水平等達(dá)到治療失眠目的[9-12]。本文對(duì)交泰丸治療失眠的功效進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接技術(shù)研究。

1資料與方法

1.1收集、篩選交泰丸中藥物主要化學(xué)成分及靶點(diǎn)

交泰丸化學(xué)成分在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform，TCMSP）（http：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）中以口服利用度（oralbioavailability，OB）≥20、類藥度（drug-likeness，DL）≥0.1作為篩選條件獲得，中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)（Integratedpharmacology-basedResearchplatformoftraditionalChinesemedicine，TCMIP）（http：//www.tcmip.cn/TCMIP/ndex.php/Home/）進(jìn)行補(bǔ)充。在SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.swisstargetprediction.ch/）中以智人（HomoSapiens），Probability≥0.1為篩選條件，收集作用靶點(diǎn)。

1.2收集失眠疾病靶點(diǎn)

失眠靶點(diǎn)在DisGeNET（https：//www.disgenet.org/）、DrugBank（https：//go.drugbank.com/）疾病基因數(shù)據(jù)庫(kù)中以“sleepless”和“insomnia”為關(guān)鍵詞獲得。通過(guò)Venny2.1在線作圖工具繪圖軟件（http：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）構(gòu)建活性成分與疾病靶點(diǎn)的交集靶點(diǎn)。Cytoscape3.9.1軟件構(gòu)建交泰丸活性成分-疾病的交集靶點(diǎn)網(wǎng)，進(jìn)行拓?fù)浞治觯鶕?jù)度中心性（degree，DC）得到交泰丸的活性成分。

1.3構(gòu)建失眠蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-proteininteraction，PPI）網(wǎng)絡(luò)、基因本體（geneontology，GO）功能分析及京都基因與基因組百科全書（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，KEGG）富集分析

STRING12.0數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//cn.string-db.org/）中導(dǎo)入藥物與疾病的交集靶點(diǎn)，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，篩選條件為種屬“Homosapiens”，置信區(qū)間>0.4。采用Cytoscape3.9.1軟件插件CytoNCA對(duì)結(jié)果進(jìn)行拓?fù)浞治?，根?jù)特征度、介數(shù)中心度、接近中心性、DC篩選靶點(diǎn)，交泰丸治療失眠的核心靶點(diǎn)由DC篩選得到。核心靶點(diǎn)通過(guò)DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//david.ncifcrf.gov/）進(jìn)行GO功能分析及KEGG富集分析。微生信平臺(tái)（https：//www.bioinformatics.com.cn/）進(jìn)行可視化分析。交泰丸治療失眠的核心成分結(jié)構(gòu)式與關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白的3D蛋白結(jié)構(gòu)分別由TCMSP、PDB數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.rcsb.org/）獲得；蛋白結(jié)構(gòu)處理、分子對(duì)接驗(yàn)證、可視化結(jié)果由AutoDockTools1.5.7.Pymol軟件處理。

2結(jié)果

2.1交泰丸活性成分及預(yù)測(cè)靶點(diǎn)

獲得黃連主要成分31個(gè)、肉桂主要成分23個(gè)。預(yù)測(cè)并篩選兩者活性成分作用靶點(diǎn)蛋白，得到黃連活性成分20個(gè)，活性成分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)490個(gè)。肉桂活性成分10個(gè)，活性成分靶點(diǎn)128個(gè)。見表1。

2.2失眠靶點(diǎn)的獲取篩選

DisGeNET、DrugBank疾病基因數(shù)據(jù)庫(kù)整合獲得的340個(gè)失眠相關(guān)靶點(diǎn)基因與交泰丸活性成分作用靶點(diǎn)分別導(dǎo)入Venny2.1在線軟件工具中，取交集獲得交泰丸治療失眠作用靶點(diǎn)69個(gè)。

2.3交泰丸活性成分-成分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)-疾病對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

對(duì)交泰丸活性成分–成分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)–疾病對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治觯@得關(guān)聯(lián)度排序前5位的活性成分，依次為小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮、N-反式阿魏酰酪胺、黃藤素，分別與120、110、108、107、106個(gè)靶點(diǎn)蛋白產(chǎn)生相互作用。

2.4構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)并篩選核心靶點(diǎn)

在STRING12.0數(shù)據(jù)庫(kù)中得到一個(gè)由68個(gè)節(jié)點(diǎn)、388條邊、節(jié)度均值為11.4構(gòu)成的PPI網(wǎng)絡(luò)。Cytoscape3.9.1軟件對(duì)其65個(gè)核心靶點(diǎn)進(jìn)行拓?fù)浞治龈鶕?jù)DC排序，得到交泰丸治療失眠的核心靶點(diǎn)為多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（solutecarrierfamily6member，SLC6A）4、多巴胺受體（dopaminereceptorD2，DRD2）、煙堿乙酰膽堿受體（cholinergicreceptornicotinicalpha4subunit，CHRNA4）、SLC6A3、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶（prostaglandin-endoperoxidesynthase2，PTGS2）。

2.5GO功能注釋分析及富集分析

DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行交泰丸治療失眠核心靶點(diǎn)功能注釋與通路富集分析。交泰丸治療失眠涉及116個(gè)生物過(guò)程，包括對(duì)異源生物刺激的反應(yīng)、對(duì)尼古丁的反應(yīng)、參與突觸傳遞的多巴胺攝取、應(yīng)答缺氧、調(diào)節(jié)多巴胺代謝過(guò)程等；22個(gè)細(xì)胞組分包括突觸前膜、突觸后膜、神經(jīng)元投射；28個(gè)分子功能為與多巴胺結(jié)合、單胺跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性、與5-HT結(jié)合、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性、與蛋白酶結(jié)合等；富集到22條信號(hào)通路，包括5-HT能突觸、多巴胺能突觸等。

2.6交泰丸關(guān)鍵成分與靶點(diǎn)蛋白對(duì)接結(jié)果

AutoDock軟件進(jìn)行分子對(duì)接，驗(yàn)證交泰丸治療失眠的活性成分與靶點(diǎn)結(jié)合情況。油酸作為交泰丸治療失眠的來(lái)源于肉桂活性成分中度值最大的成分及肉桂進(jìn)入體內(nèi)的主要代謝成分肉桂酸，也與核心靶點(diǎn)進(jìn)行分子對(duì)接。結(jié)果顯示交泰丸的核心成分與核心靶點(diǎn)均能自發(fā)結(jié)合。肉桂酸可與TNF、PTGS2靶點(diǎn)蛋白自由結(jié)合，油酸與5個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)對(duì)接程度均不佳。最佳模式下，交泰丸的活性成分與核心靶點(diǎn)的結(jié)合能見表2。

3討論

研究發(fā)現(xiàn)黃連是交泰丸治療失眠的核心藥物，主要通過(guò)增加下丘腦中5-HT、NE含量，抑制HPA軸，達(dá)到鎮(zhèn)靜、催眠作用[13-14]。肉桂提高黃連小檗堿的生物利用度，促進(jìn)黃連生物堿透過(guò)血-腦脊液屏障，抑制促覺醒神經(jīng)遞質(zhì)食欲素功能[15-16]。兩者配伍使交泰丸達(dá)到治療失眠的目的。

構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖，得到交泰丸治療失眠核心靶點(diǎn)。5-HT可調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律，緩解中樞性疲勞，SLC6A4表達(dá)影響個(gè)體突觸間隙5-HT再攝取能力及其生物作用的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度[17-18]。DRD2在快速眼動(dòng)睡眠中起著關(guān)鍵作用，激活DRD2可緩解神經(jīng)炎癥，改善睡眠剝奪引起的認(rèn)知缺陷[19-20]。TNF影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)參與睡眠和人體生物鐘調(diào)節(jié)過(guò)程[21]。CHRNA4可影響神經(jīng)調(diào)節(jié)皮質(zhì)GABA含量，影響皮質(zhì)-皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)睡眠覺醒[22-23]。PTGS2又稱環(huán)氧合酶（cyclooxygenase-2，COX-2），睡眠質(zhì)量與COX-2水平有關(guān)，抑制COX-2蛋白表達(dá)可改善睡眠[24-25]。

交泰丸通過(guò)多靶點(diǎn)、多生物活性治療失眠。GO功能分析發(fā)現(xiàn)交泰丸治療失眠的生物學(xué)過(guò)程為參與突觸傳遞的多巴胺攝取、調(diào)節(jié)多巴胺代謝等過(guò)程；交泰丸治療失眠的分子功能為多巴胺結(jié)合、5-HT結(jié)合等。KEGG通路分析可知交泰丸通過(guò)調(diào)節(jié)5-HT能突觸、多巴胺能突觸等多信號(hào)通路治療失眠。5-HT能神經(jīng)元在調(diào)節(jié)睡眠-覺醒中發(fā)揮重要作用[26]。睡眠持續(xù)時(shí)間和質(zhì)量失調(diào)的潛在機(jī)制涉及神經(jīng)連接蛋白2（neuroligin2，NLGN2）和GABA能神經(jīng)傳遞，多巴胺能突觸是多巴胺能突觸前和GABA能突觸后結(jié)構(gòu)間NLGN2形成的接觸[27-28]。交泰丸可影響多巴胺代謝通路干涉對(duì)氯苯丙胺誘導(dǎo)的大鼠失眠模型[29]。

分子對(duì)接結(jié)果顯示交泰丸治療失眠核心成分與核心靶點(diǎn)有較好結(jié)合活性。小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮與關(guān)鍵靶點(diǎn)結(jié)合能力較佳。小檗堿通過(guò)影響SLC6A4間接調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律，緩解中樞性疲勞[17-18]；小檗堿可抑制單胺氧化酶活性提高腦神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)控核因子/誘導(dǎo)型一氧化氮合酶/環(huán)氧合酶信號(hào)通路，改善因睡眠剝奪所致大鼠認(rèn)知功能影響[30-31]。TNF的表達(dá)可影響炎癥因子的釋放，黃柏酮通過(guò)減少炎癥信號(hào)，降低炎性細(xì)胞因子相關(guān)的蛋白質(zhì)和mRNA表達(dá)，達(dá)到改善睡眠障礙的效果[32-33]。檸檬苦素作用于CHRNA4靶點(diǎn)，在治療失眠方面的研究尚未有較多的開展。

本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理和分子對(duì)接技術(shù)從分子水平預(yù)測(cè)交泰丸治療失眠的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和潛在作用機(jī)制，經(jīng)過(guò)篩選得到小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮等核心成分及SLC6A4、DRD2、CHRNA4、TNF、PTGS2等關(guān)鍵靶點(diǎn)。目前檸檬苦素與黃柏酮作為交泰丸治療失眠的核心成分，尚未有較多在失眠方面的研究。本研究為交泰丸治療失眠的臨床應(yīng)用及后續(xù)研究提供一定的理論支持與參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–26）

（修回日期：2024–10–16）