皮膚癬菌與過(guò)敏性疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

【摘要】 皮膚癬菌病分布于世界各地，全球患病率高達(dá)20%～25%；而過(guò)敏性疾病在全球普通人群中患病率也高達(dá)10%～45%。近年來(lái)，皮膚癬菌與過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、哮喘等過(guò)敏性疾病相關(guān)性的研究陸續(xù)被報(bào)道，而皮膚癬菌與過(guò)敏性疾病的相關(guān)性并未受到廣泛關(guān)注。文章對(duì)真菌過(guò)敏原研究現(xiàn)狀、皮膚癬菌與過(guò)敏性疾病的相關(guān)性報(bào)道以及皮膚癬菌導(dǎo)致過(guò)敏性疾病的可能機(jī)制等進(jìn)行綜述，為臨床診療皮膚癬菌病與過(guò)敏性疾病提供參考。

【關(guān)鍵詞】 皮膚癬菌；皮膚癬菌病；真菌過(guò)敏原；過(guò)敏性疾病；機(jī)制

Advances in the study of dermatophytes and allergic diseases

LIU Wentao1，2， ZHOU Xin1，3， FENG Peiying1，2

（1. Department of Dermatology and Cosmetic Surgery， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China； 2. Department of Allergy， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China；

3. RadboudUMC/CWZ Center of Expertise for Mycology， Nijmegen 6525GA， The Netherlands）

Corresponding author： FENG Peiying， E-mail： fengpy@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】 Dermatophytosis is distributed worldwide， with a global prevalence of 20%-25%， while allergic diseases have a high prevalence of 10%-45% in the global population. In recent years， research on the correlation between dermatophytosis and allergic diseases such as allergic rhinitis， atopic dermatitis， and asthma has been reported successively， highlighting a previously overlooked relationship between dermatophytes and allergic diseases. This review summarizes the research progress on fungal allergens， the correlation between dermatophytosis and allergic diseases， as well as the mechanisms of interaction， aiming to provide insights for the clinical diagnosis and treatment of dermatophytosis and allergic diseases.

【Key words】 Dermatophytes； Dermatophytosis； Fungal allergens； Allergic diseases； Mechanism

皮膚癬菌病是由皮膚癬菌侵犯人和動(dòng)物的皮膚、毛發(fā)和甲板等引起的真菌感染性疾病，全球患病率高達(dá)20%～25%［1］。皮膚癬菌具有親角蛋白的特點(diǎn)，按生態(tài)學(xué)特點(diǎn)可分為親人性、親動(dòng)物性和親土性三大類(lèi)［2］。在臨床上，親動(dòng)物性和親土性皮膚癬菌比親人性皮膚癬菌更易引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，同時(shí)容易繼發(fā)癬菌疹、膿癬等變應(yīng)性炎癥反應(yīng)，這提示皮膚癬菌除了作為病原菌引起感染外，還作為過(guò)敏原引起過(guò)敏反應(yīng)。過(guò)敏性疾病包括呼吸道過(guò)敏性疾病［如過(guò)敏性鼻炎和支氣管哮喘（哮喘）］、消化道過(guò)敏性疾?。ㄈ缈谇贿^(guò)敏綜合征、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎、食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎綜合征）、皮膚過(guò)敏性疾?。ㄈ缡n麻疹和特應(yīng)性皮炎）和眼部過(guò)敏性疾?。ㄈ邕^(guò)敏性結(jié)膜炎）等。近年來(lái)，皮膚癬菌與過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、哮喘、蕁麻疹等過(guò)敏性疾病相關(guān)性的研究陸續(xù)被報(bào)道［3］。臨床醫(yī)師往往關(guān)注皮膚癬菌引起的感染，而忽視了皮膚癬菌與過(guò)敏之間的關(guān)系。本綜述旨在對(duì)真菌過(guò)敏原、皮膚癬菌與過(guò)敏性疾病的相關(guān)性及其相互作用的機(jī)制等研究進(jìn)展進(jìn)行概述，為臨床診療皮膚癬菌病與過(guò)敏性疾病提供參考。

1 真菌過(guò)敏原

過(guò)敏原是指任何能觸發(fā)人體產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的抗原性物質(zhì)，通常是蛋白質(zhì)或糖蛋白，相對(duì)分子量為5 000～100 000 Da［4］。真菌是廣泛分布于自然界的一大類(lèi)真核微生物。據(jù)估計(jì)自然界約有500萬(wàn)～

600萬(wàn)種真菌，其中大多數(shù)對(duì)人類(lèi)無(wú)害，對(duì)人類(lèi)致病的病原真菌僅幾百種，而對(duì)人類(lèi)致敏的真菌約有80個(gè)屬被證實(shí)可以誘導(dǎo)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)［5］。相比真菌與感染，真菌與過(guò)敏之間的關(guān)系一直以來(lái)被嚴(yán)重忽視。真菌的地區(qū)性和季節(jié)性分布規(guī)律不明確，其既可以作為室內(nèi)過(guò)敏原，也可以作為室外過(guò)敏原，一年四季均可引起發(fā)病，患者在生活中可能因此忽略了真菌暴露的病史。同時(shí)，真菌過(guò)敏患者往往存在多種過(guò)敏原，真菌常與其他吸入性過(guò)敏原（如塵螨、動(dòng)物皮屑、花粉）共同致敏，因此真菌致敏的診斷容易被忽視［6］。實(shí)際上正常人群中真菌致敏的發(fā)生率約為3%～10%［7］。一項(xiàng)對(duì)4 962例呼吸道過(guò)敏患者的研究顯示，19%的患者對(duì)鏈格孢菌屬、曲霉菌屬、念珠菌屬、枝孢菌屬、青霉菌屬、酵母菌屬和毛癬菌屬中至少1種真菌皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果呈陽(yáng)性［5］。在氣候溫暖濕潤(rùn)的地區(qū)真菌致敏率可高達(dá)20%［7］。迄今為止，由世界衛(wèi)生組織/國(guó)際免疫學(xué)會(huì)聯(lián)盟（World Health Organization/International Union of Immunological Societies，WHO/IUIS）過(guò)敏原命名小組委員會(huì)建立的過(guò)敏原命名數(shù)據(jù)庫(kù)（www.allergen.org）已公布了來(lái)自31種不同真菌種屬的120種組分過(guò)敏原或過(guò)敏原分子。真菌過(guò)敏原可通過(guò)吸入、接觸、食入或注射等方式使機(jī)體產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。每立方米大氣中平均飄浮著約50 000個(gè)真菌孢子及菌絲體，這些孢子和菌絲體被吸入呼吸道后，可能引起過(guò)敏性鼻炎和哮喘的發(fā)作。吸入性真菌過(guò)敏原主要來(lái)自室外霉菌鏈格孢霉（Alternaria）和枝孢霉（Cladosporium），以及室內(nèi)霉菌曲霉（Aspergillus）和青霉（Penicillium）。在過(guò)敏原命名數(shù)據(jù)庫(kù)中，紅色毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌和馬拉色菌被歸類(lèi)為通過(guò)接觸而致敏的真菌，其中僅有Tri r2、Tri r4、Tri t1和Tri t4被確認(rèn)為皮膚癬菌的組分過(guò)敏原。膿癬和癬菌疹是機(jī)體對(duì)真菌或真菌代謝產(chǎn)物發(fā)生的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，主要由親動(dòng)物性和親土性皮膚癬菌引起。由此可見(jiàn)，更多的非親人性皮膚癬菌的致敏蛋白有待開(kāi)發(fā)研究。很多真菌過(guò)敏原具有交叉反應(yīng)，種屬越近，交叉反應(yīng)越強(qiáng)，而且部分分類(lèi)學(xué)上遠(yuǎn)緣的菌種之間，甚至在形成孢子的微真菌和可食用大型真菌之間存在交叉反應(yīng)。例如，Gauld等［8］報(bào)道1例鏈格孢霉過(guò)敏的鼻炎患者在攝入輕度煮熟的蘑菇后出現(xiàn)花粉食物過(guò)敏綜合征樣癥狀，該患者的多種霉菌的皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和特異性IgE結(jié)果均呈陽(yáng)性，使用新鮮波托貝洛蘑菇和克雷米尼蘑菇進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果也均呈陽(yáng)性，但罐裝蘑菇的皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果呈陰性。除了蘑菇外，對(duì)鏈格孢霉過(guò)敏的患者在攝入菠菜后也會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏癥狀，被稱(chēng)為“鏈格孢霉-菠菜綜合征”［9］。鏈格孢霉的組分過(guò)敏原Alt a15與紅色毛癬菌的Tri r2存在交叉反應(yīng)。過(guò)敏人群對(duì)單一真菌過(guò)敏的情況罕見(jiàn)。在法國(guó)一項(xiàng)納入6 000例患者的研究中，僅有1%患者只對(duì)鏈格孢過(guò)敏［5］。這提示臨床醫(yī)師需要關(guān)注更多的皮膚癬菌與其他真菌交叉過(guò)敏的可能，正確評(píng)估真菌過(guò)敏原在不同過(guò)敏性疾病中的角色。

2 皮膚癬菌與過(guò)敏性疾病的相關(guān)性

目前被發(fā)現(xiàn)的皮膚癬菌有40余種，引起人類(lèi)或動(dòng)物感染的有20余種。毛癬菌屬、小孢子菌屬和表皮癬菌屬是最常見(jiàn)的致病菌屬，其共同特點(diǎn)是親角質(zhì)蛋白，可侵犯人類(lèi)或動(dòng)物皮膚角質(zhì)層、甲板或毛發(fā)，引起不同類(lèi)型的皮膚癬菌病。過(guò)敏性疾病作為同樣影響廣泛的疾病，其病因復(fù)雜。隨著目前研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)皮膚癬菌也可能是過(guò)敏性疾病發(fā)生或加重的重要因素。

2.1 癬菌疹是因皮膚癬菌感染導(dǎo)致的過(guò)敏性疾病之一

癬菌疹是指皮膚癬菌感染病灶處出現(xiàn)明顯炎癥時(shí)，在非感染部位皮膚發(fā)生的多形性皮疹，實(shí)質(zhì)上是一種繼發(fā)性變應(yīng)性炎癥反應(yīng)。癬菌疹臨床表現(xiàn)多種多樣，主要包括急性播散性癬菌疹、濕疹樣癬菌疹及其他少見(jiàn)類(lèi)型，例如結(jié)節(jié)性紅斑樣、離心性環(huán)狀紅斑樣、游走性栓塞性脈管炎、丹毒樣及蕁麻疹樣癬菌疹等。調(diào)查研究顯示，親動(dòng)物性須癬毛癬菌為癬菌疹的主要誘發(fā)病原菌，檢出率為35%～90%，其次為絮狀表皮癬菌（17%）和紅色毛癬菌（7%）。水皰型足癬多由趾間毛癬菌引起，此型易激發(fā)濕疹樣型癬菌疹，發(fā)病率為3.6%～17.0%［10］。膿癬主要由親動(dòng)物性和親土性皮膚癬菌引起，也常伴發(fā)癬菌疹。土耳其學(xué)者的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，19例膿癬患者中有13例（68%）發(fā)生癬菌疹，多表現(xiàn)為濕疹樣型（36.8%）、瘙癢性丘疹（15.8%）、血痂性丘疹并膿皰（10.5%）和血管性水腫樣反應(yīng)（5.3%）［11］。癬菌疹的臨床類(lèi)型多樣，但致病菌均以親動(dòng)物性皮膚癬菌為主，兩者之間的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究證明。

2.2 皮膚癬菌感染與過(guò)敏性疾病的相關(guān)性系列報(bào)道

筆者團(tuán)隊(duì)回顧分析2007至2022年兒童頭癬臨床數(shù)據(jù)和流行病學(xué)變遷，多變量回歸結(jié)果顯示兒童頭癬與特應(yīng)性皮炎或濕疹、過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、飲食過(guò)敏和哮喘等過(guò)敏性疾病間的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示親動(dòng)物性癬菌犬小孢子菌和須癬毛癬菌是最常見(jiàn)的致病菌，127例頭癬中有34例（26.8%）頭癬患兒合并過(guò)敏性疾病，其中14例合并特應(yīng)性皮炎或濕疹、13例合并過(guò)敏性鼻炎，8例合并蕁麻疹，6例合并食物過(guò)敏和1例合并過(guò)敏性哮喘；而膿癬、親動(dòng)物性皮膚癬菌感染和動(dòng)物接觸史是兒童頭癬合并過(guò)敏性疾病的主要危險(xiǎn)因素［12］。早在20世紀(jì)30年代，Wise［13］首次報(bào)道了皮膚癬菌感染與蕁麻疹和花粉熱相關(guān)。此后，陸續(xù)有關(guān)于過(guò)敏性鼻炎、哮喘、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹和皮膚癬菌病共存的病例報(bào)道，皮膚癬菌與過(guò)敏性疾病的相關(guān)性研究也逐漸開(kāi)展。

2.2.1 皮膚癬菌與蕁麻疹

Palma-Carlos等［14］報(bào)道89例皮膚癬菌病患者中有57例伴發(fā)慢性蕁麻疹或血管性水腫，其中18例經(jīng)抗真菌治療后痊愈。Godse等［15］報(bào)道4例慢性蕁麻疹患者合并皮膚癬菌?。装_、手癬和體股癬），抗組胺藥物治療無(wú)效，但經(jīng)抗真菌治療后蕁麻疹痊愈。Zhang等［16］用紅色毛癬菌、絮狀表皮癬菌、須癬毛癬菌和白念珠菌作為皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)等過(guò)敏原對(duì)慢性蕁麻疹患者進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)須癬毛癬菌陽(yáng)性率為84.9%，紅色毛癬菌陽(yáng)性率為75.5%，絮狀表皮癬菌陽(yáng)性率為71.7%，而白念珠菌陽(yáng)性率僅為3.6%，提示皮膚癬菌為慢性蕁麻疹的主要過(guò)敏原。由此為皮膚癬菌與過(guò)敏性疾病的相關(guān)性提供有力證據(jù)，但目前抗真菌治療后慢性蕁麻疹癥狀得到緩解的機(jī)制仍未闡明，且不排除藥物本身具備抗組胺作用。

2.2.2 皮膚癬菌與特應(yīng)性皮炎

Klein等［17］報(bào)道1例特應(yīng)性皮炎合并復(fù)發(fā)性足癬和甲真菌病患者，在使用抗真菌藥物治療期間，特應(yīng)性皮炎和足癬癥狀均可得到緩解，認(rèn)為紅色毛癬菌感染可引起特應(yīng)性皮炎發(fā)作。另一項(xiàng)對(duì)15例特應(yīng)性皮炎患者的研究顯示，11例患者對(duì)紅色毛癬菌致敏，并認(rèn)為紅色毛癬菌可能加重特應(yīng)性皮炎患者的皮損［18］。但有研究者認(rèn)為特應(yīng)性皮炎患者針對(duì)皮膚癬菌產(chǎn)生的IgE抗體是由交叉抗原引起。一項(xiàng)對(duì)特應(yīng)性皮炎伴或不伴足癬感染的患者進(jìn)行的調(diào)查研究中，與長(zhǎng)期足癬感染患者及對(duì)照組進(jìn)行比較的結(jié)果顯示，在伴有足癬感染的特應(yīng)性患者中，50%患者對(duì)毛癬菌素表現(xiàn)出速發(fā)型超敏反應(yīng)，而霉菌在特應(yīng)性皮炎（不伴有感染）組的皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)或放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)的結(jié)果與皮膚癬菌大致相似。特應(yīng)性皮炎的毛癬菌素陽(yáng)性反應(yīng)并不一定意味著皮膚癬菌致敏，而可能是對(duì)霉菌存在交叉致敏［19］。在過(guò)敏原命名數(shù)據(jù)庫(kù)中，已有4種毛癬菌抗原被確認(rèn)為過(guò)敏原，但根據(jù)上述報(bào)道及臨床試驗(yàn)結(jié)果，仍然需排除交叉致敏，以明確毛癬菌感染是否為導(dǎo)致過(guò)敏性疾病發(fā)生的直接因素。

2.2.3 皮膚癬菌與過(guò)敏性鼻炎

Kivity等［20］報(bào)道了8例過(guò)敏性鼻炎合并甲癬或體癬的患者，其中5例患者對(duì)紅色毛癬菌提取物表現(xiàn)出過(guò)敏反應(yīng)，當(dāng)中4例患者給予灰黃霉素治療，2～3個(gè)月后皮膚或指甲感染和鼻過(guò)敏癥狀均有顯著改善，因此認(rèn)為皮膚癬菌感染可引起Ⅰ型超敏反應(yīng)。一項(xiàng)對(duì)660名足科醫(yī)師的調(diào)查研究顯示，230名醫(yī)師（35%）對(duì)患者的趾甲塵屑出現(xiàn)打噴嚏、鼻部瘙癢和鼻阻塞等癥狀，同時(shí)研究顯示從業(yè)時(shí)間越長(zhǎng)的醫(yī)師，其血清更容易對(duì)紅色毛癬菌變應(yīng)原產(chǎn)生抗體，由此提示甲真菌病與過(guò)敏性鼻炎之間可能存在相關(guān)性［21］。另一項(xiàng)對(duì)局限性過(guò)敏性鼻炎患者進(jìn)行為期10年的隨訪調(diào)查結(jié)果顯示，患者在鼻腔過(guò)敏原激發(fā)試驗(yàn)中，鏈格孢致敏陽(yáng)性率每5年呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)，而鏈格孢與皮膚癬菌存在交叉過(guò)敏原［22］。皮膚癬菌在人群中的致敏率也可能在不斷增加，因此臨床醫(yī)師需要重視皮膚癬菌在過(guò)敏性鼻炎發(fā)病中的作用。

2.2.4 皮膚癬菌與哮喘

Elewski等［23］報(bào)道1例哮喘患者合并紅色毛癬菌引起的足癬和甲癬，抗真菌治療不但治愈了其皮膚癬菌病，還緩解了其哮喘癥狀。一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，11例哮喘患者合并足癬或股癬，口服氟康唑治療5個(gè)月后，支氣管對(duì)毛癬菌的敏感性（P = 0.012）降低、口服糖皮質(zhì)激素量（P = 0.01）減少；持續(xù)治療36個(gè)月后，哮喘癥狀、血流峰值和糖皮質(zhì)激素用量均有改善［24］。研究提示對(duì)于哮喘控制不佳的患者，應(yīng)該仔細(xì)檢查其皮膚、頭發(fā)和指甲，若發(fā)現(xiàn)真菌感染的證據(jù)，應(yīng)予積極治療。Hürlimann等［25］報(bào)道2例由紅色毛癬菌引起的甲癬患者在服用特比萘芬治療期間，其合并的過(guò)敏性疾?。ㄏ?、鼻炎和皮炎）癥狀顯著改善，但停藥后復(fù)發(fā)，而其白念珠菌、青霉和曲霉皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果均呈陽(yáng)性，作者推測(cè)可能為特比萘芬抑制潛在的真菌過(guò)敏原而使過(guò)敏癥狀改善，紅色毛癬菌不一定與過(guò)敏性疾病相關(guān)。皮膚癬菌病與過(guò)敏性疾病均為世界范圍內(nèi)廣泛存在且對(duì)人們生活影響顯著的疾病，而兩者的地域分布不一致，進(jìn)一步增加了對(duì)兩者相關(guān)性研究的難度。由此可見(jiàn)，皮膚癬菌與過(guò)敏性疾病的關(guān)聯(lián)性仍需更大樣本量、多中心的臨床研究來(lái)證實(shí)。

3 皮膚癬菌感染對(duì)過(guò)敏性疾病發(fā)生和發(fā)展的影響

目前對(duì)過(guò)敏性疾病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為由機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)環(huán)境中典型無(wú)害物質(zhì)產(chǎn)生的、免疫和非免疫機(jī)制介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致。其中，由特異性IgE介導(dǎo)過(guò)敏是臨床最常見(jiàn)的Ⅰ型超敏反應(yīng)，臨床常見(jiàn)的過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、哮喘和食物過(guò)敏等多為特應(yīng)性疾病，具有共同的潛在病理生理機(jī)制，并且被認(rèn)為至少部分是由IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。非IgE介導(dǎo)過(guò)敏有IgG/IgM 介導(dǎo)的細(xì)胞毒型、免疫復(fù)合物型和細(xì)胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，其中遲發(fā)型超敏反應(yīng)涉及1型輔助性T細(xì)胞（T helper 1 cell，Th1）、Th2、Th17、細(xì)胞毒性和混合亞組，而Th2和混合反應(yīng)可能在過(guò)敏性炎癥中起作用。部分患者同時(shí)存在IgE及非IgE混合介導(dǎo)的過(guò)敏機(jī)制。研究顯示，毛癬菌提取物可與肥大細(xì)胞表面IgE抗體相結(jié)合，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，促進(jìn)組胺、白三烯等炎癥介質(zhì)的釋放［26］。皮膚癬菌感染以Th1、Th17參與為主，而過(guò)敏性疾病主要由Th2細(xì)胞介導(dǎo)，因此皮膚癬菌感染與過(guò)敏性疾病之間的相關(guān)性可能涉及多種免疫反應(yīng)。

3.1 癬菌疹的臨床類(lèi)型與免疫反應(yīng)機(jī)制

癬菌疹的臨床類(lèi)型與致敏的病原菌種類(lèi)及宿主的免疫狀態(tài)有關(guān)，一般速發(fā)型超敏反應(yīng)多見(jiàn)于慢性復(fù)發(fā)性皮膚癬菌病患者，而遲發(fā)型超敏反應(yīng)則好發(fā)于急性炎癥反應(yīng)的皮膚癬菌病。Shi等［27］研究發(fā)現(xiàn)，紅色毛癬菌的主要致敏原Tri r2是一種由枯草桿菌蛋白酶基因SUB6編碼的絲氨酸蛋白酶，可引發(fā)機(jī)體速發(fā)型和遲發(fā)型超敏反應(yīng)。濕疹樣型癬菌疹由Th1細(xì)胞通過(guò)分泌大量干擾素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）激活巨噬細(xì)胞引發(fā)Ⅳa型超敏反應(yīng)。急性播散性癬菌疹由Th2分泌白介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-5和IL-13細(xì)胞因子促進(jìn)肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及B細(xì)胞產(chǎn)生IgE和IgG4型抗體引起Ⅳb型超敏反應(yīng)。結(jié)節(jié)性紅斑樣癬菌疹被認(rèn)為是多因素觸發(fā)的超敏反應(yīng)，涉及Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ型超敏反應(yīng) ［10］。也有研究者認(rèn)為，皮膚癬菌感染后局部的炎癥反應(yīng)降低了遠(yuǎn)隔部位皮膚的刺激閾值，從而促進(jìn)新發(fā)皮疹的產(chǎn)生，這一過(guò)程可能是由角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的促炎癥介質(zhì)IL-1、IL-6、TNF-α等介導(dǎo)及活化的記憶T細(xì)胞誘發(fā)［28］?？梢?jiàn)癬菌疹的發(fā)生是涉及Th1和Th2細(xì)胞及多種炎癥因子的復(fù)雜過(guò)程。

3.2 皮膚癬菌感染的代謝反應(yīng)通過(guò)影響上皮屏障參與過(guò)敏性疾病的發(fā)生

自19世紀(jì)以來(lái)，環(huán)境污染、全球變暖、工業(yè)化生活以及生物多樣性改變帶來(lái)的威脅不斷升級(jí)，導(dǎo)致過(guò)敏性疾病發(fā)病率激增。上皮屏障是將人體與外部環(huán)境分開(kāi)的重要防御機(jī)制，具有物理、化學(xué)和免疫屏障功能。上皮屏障在保護(hù)身體免受過(guò)敏原、病原體和污染物等環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素的影響方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。新近研究顯示，上皮屏障功能障礙在過(guò)敏性鼻炎、哮喘和特應(yīng)性皮炎等過(guò)敏性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。2017年，Pothoven等［29］提出2型炎性疾病的上皮屏障假說(shuō)，認(rèn)為上皮屏障功能障礙可導(dǎo)致過(guò)敏性疾病。由于各種環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素暴露會(huì)引發(fā)皮膚、呼吸道和腸道上皮屏障滲漏，促炎上皮細(xì)胞預(yù)警細(xì)胞因子，如IL-25、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）的分泌和聚集。這些細(xì)胞因子使樹(shù)突狀細(xì)胞和其他細(xì)胞能夠使幼稚細(xì)胞成為T(mén)h2極化。Th2細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13。上皮來(lái)源的細(xì)胞因子激活Ⅱ型先天淋巴樣細(xì)胞（type 2 innate lymphoid cell，ILC2），它也釋放IL-5和IL-13。這些細(xì)胞因子有利于B細(xì)胞激活，IgM同種型轉(zhuǎn)化為IgE，IgE通過(guò)高親和力的IgE受體FcεR1與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞的表面結(jié)合，釋放預(yù)先形成和重新合成的促炎介質(zhì)，如組胺和前列腺素等，引起的炎性反應(yīng)持續(xù)損傷上皮而形成惡性循環(huán)。皮膚癬菌具有嗜角蛋白性，可侵犯人或動(dòng)物的皮膚、毛發(fā)和甲板，當(dāng)與角質(zhì)層接觸后，通過(guò)黏附、菌絲形成并穿透角質(zhì)層細(xì)胞，釋放蛋白水解酶、酯酶、糖苷酶等，破壞皮膚黏膜的上皮屏障，影響宿主的免疫反應(yīng)，同時(shí)，皮膚癬菌細(xì)胞壁的幾丁質(zhì)、β-葡聚糖及其分泌的蛋白水解酶、酯酶等也可成為過(guò)敏原，引起或加重過(guò)敏反應(yīng)， 變應(yīng)原的酶活性還通過(guò)改變其蛋白質(zhì)和碳水化合物含量來(lái)影響其變應(yīng)原性和抗原性［5］。這些皮膚癬菌分泌的蛋白水解酶主要是枯草桿菌蛋白酶家族的絲氨酸蛋白酶（S8）和金屬蛋白酶家族（M35和M36）（https：//www.ebi.ac.uk/merops/），不僅是皮膚癬菌的毒力因子，也是致敏因子。既往研究顯示，犬小孢子菌的胞外角蛋白酶的活性高低與其致病力呈正相關(guān)［30］。S9家族的2種二肽基肽酶DppⅣ和DppⅤ在宿主-真菌的關(guān)系中起著特殊作用，與角蛋白降解產(chǎn)物的消化有關(guān)［31］。皮膚癬菌DppV可作為接觸過(guò)敏原，結(jié)合IgG和IgE抗體并刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生，引發(fā)IgE介導(dǎo)的速發(fā)型超敏反應(yīng)或遲發(fā)型超敏反應(yīng)［32］。類(lèi)似反應(yīng)也見(jiàn)于須癬毛癬菌的枯草桿菌蛋白酶Sub6［25］。在豚鼠模型中，犬小孢子菌的枯草桿菌蛋白酶Sub3和金屬蛋白酶Mep3均可誘發(fā)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答［33］。一項(xiàng)關(guān)于疣狀毛癬菌粗提取物的試驗(yàn)顯示，提取物皮下注射可直接引發(fā)Th1型炎癥反應(yīng)［34］。另一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性皮膚癬菌感染患者的研究顯示，此類(lèi)患者血清IL-4、IgE水平升高，提示皮膚癬菌慢性感染狀態(tài)下，炎癥反應(yīng)有向Th2型炎癥轉(zhuǎn)變的傾向［35］?？梢?jiàn)，皮膚癬菌引發(fā)感染可能是過(guò)敏性疾病發(fā)生的條件之一。

3.3 交叉過(guò)敏原在皮膚癬菌感染與過(guò)敏性疾病中的作用

值得注意的是，皮膚癬菌過(guò)敏原與其他真菌過(guò)敏原存在交叉反應(yīng)性，其中鏈格孢過(guò)敏原Alt a15和毛癬菌Tri r2可能是潛在的交叉過(guò)敏原［5］。研究顯示，紅色毛癬菌在入侵甲板的過(guò)程中，高表達(dá)熱休克蛋白［36］。另有研究發(fā)現(xiàn)絲氨酸蛋白酶、核糖體蛋白、過(guò)氧化物酶體蛋白和熱休克蛋白之間存在交叉反應(yīng)，這些蛋白在多種真菌內(nèi)存在［5］。因此，皮膚癬菌與其他真菌過(guò)敏原之間可能存在多種交叉反應(yīng)，而毛癬菌特異性IgE的水平與過(guò)敏性疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)性仍有待明確。Jones等［37］對(duì)41例哮喘兒童進(jìn)行毛癬菌素皮試和吸入性真菌皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，結(jié)果顯示16例毛癬菌素陽(yáng)性的患兒中有13例（81%）吸入性真菌皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果呈陽(yáng)性，提示皮膚癬菌與霉菌之間存在交叉抗原。Matsuoka等［38］對(duì)比分析了258例哮喘患者（123例輕度哮喘、101例中度哮喘、34例重度哮喘）和114名正常對(duì)照組參與者的紅色毛癬菌特異性IgE和其他吸入性過(guò)敏原特異性IgE的水平，結(jié)果提示紅色毛癬菌特異性IgE與哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)。但是，Escalante等［39］研究顯示毛癬菌特異性IgE陽(yáng)性僅見(jiàn)于皮膚癬菌病者，與其是否合并過(guò)敏性疾病無(wú)關(guān)。因此，交叉過(guò)敏可能成為影響皮膚癬菌與過(guò)敏性疾病相關(guān)性研究的重要因素，同時(shí)毛癬菌相關(guān)性IgE能否應(yīng)用于臨床診斷仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

皮膚癬菌病是人群中發(fā)病率最高的感染性皮膚病，但皮膚癬菌與過(guò)敏性疾病之間的相關(guān)性未得到關(guān)注，傳統(tǒng)上認(rèn)為真菌感染與Th17應(yīng)答相關(guān)，過(guò)敏性疾病與Th2應(yīng)答有關(guān)?，F(xiàn)有研究顯示皮膚癬菌不但可破壞上皮屏障功能引發(fā)感染，真菌過(guò)敏原、交叉過(guò)敏原等還可經(jīng)被破壞的皮膚屏障進(jìn)入人體而引發(fā)過(guò)敏性疾病，但感染與過(guò)敏的相關(guān)機(jī)制仍未闡明。目前皮膚癬菌與過(guò)敏性疾病之間的相關(guān)性報(bào)道不多，正確評(píng)估和治療皮膚癬菌病與過(guò)敏性疾病以進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)或驗(yàn)證預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物是未來(lái)研究的重要課題，有利于為過(guò)敏性疾病患者個(gè)體化治療提供新思路。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ DENG R， WANG X， LI R. Dermatophyte infection： from fungal pathogenicity to host immune responses［J］. Front Immunol， 2023， 14： 1285887. DOI： 10.3389/fimmu.2023.1285887.

［2］ 余凡， 朱曉芳. 皮膚癬菌感染的治療進(jìn)展［J］. 皮膚性病診療學(xué)雜志， 2020， 27（1）： 57-60. DOI： 10.3969/j.issn.1674-8468.

2020.01.017.

YU F， ZHU X F. Progress in the treatment of dermatophyte infections［J］. J Diagn Ther Derm Venereol， 2020， 27（1）： 57-60. DOI： 10.3969/j.issn.1674-8468.2020.01.017.

［3］ DENNING D W， PFAVAYI L T. Poorly controlled asthma： easy wins and future prospects for addressing fungal allergy［J］.

Allergol Int， 2023， 72（4）： 493-506. DOI： 10.1016/j.alit.

2023.07.003.

［4］ 陳浩， 程雷. 《過(guò)敏原診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》解讀［J］. 中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)， 2021， 36（21）： 23. DOI： 10.3760/cma.j.issn.

1000-8039.2021.21.135.

CHEN H， CHENG L. Interpretation of China expert consensus on allergen diagnosis［J］. China Med News， 2021， 36（21）： 23. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1000-8039.f64fa4db65caba12c4d42cb939e4f9242021.21.135.

［5］ ABEL-FERNáNDEZ E， MARTíNEZ M J， GALáN T， et al. Going over fungal allergy： Alternaria alternata and its allergens［J］.

J Fungi， 2023， 9（5）： 582. DOI： 10.3390/jof9050582.

［6］ TWAROCH T E， CURIN M， VALENTA R， et al. Mold allergens in respiratory allergy： from structure to therapy［J］. Allergy Asthma Immunol Res， 2015， 7（3）： 205-220. DOI： 10.4168/aair.2015.7.3.205.

［7］ SáNCHEZ P， VéLEZ-DEL-BURGO A， SU?éN E， et al. Fungal allergen and mold allergy diagnosis： role and relevance of Alternaria alternata Alt a 1 protein family［J］. J Fungi， 2022，

8（3）： 277. DOI： 10.3390/jof8030277.

［8］ GAULD R， WALTER G， ZHU R. Pollen food allergy syndrome secondary to molds and raw mushroom cross-reactivity： a case report［J］. Allergy Asthma Clin Immunol， 2024， 20（1）： 2. DOI： 10.1186/s13223-023-00865-5.

［9］ XING H， WANG J， SUN Y， et al. Recent advances in the allergic cross-reactivity between fungi and foods［J］. J Immunol Res， 2022， 2022： 7583400. DOI： 10.1155/2022/7583400.

［10］ ILKIT M， DURDU M， KARAKA? M. Cutaneous id reactions： a comprehensive review of clinical manifestations， epidemiology， etiology， and management［J］. Crit Rev Microbiol， 2012，

38（3）： 191-202. DOI： 10.3109/1040841X.2011.645520.

［11］ TOPALO?LU DEMIR F， KARADAG A S. Are dermatophytid reactions in patients with kerion celsi much more common than previously thought： a prospective study［J］. Pediatr Dermatol， 2015， 32（5）： 635-640. DOI： 10.1111/pde.12515.

［12］ ZHOU X， LIU W， YANG S， et al. Exploring the clinical features and risk factors for children tinea capitis complicated with allergic diseases［J］. Mycoses， 2023， 66（4）： 338-345. DOI： 10.1111/myc.13558.

［13］ WISE F. Urticaria and hay-fever due to trichophytin （epidermophyton interdigitale）［J］. JAMA， 1930， 95（20）： 1504. DOI： 10.1001/jama.1930.27210200002011a.

［14］ PALMA-CARLOS A G， PALMA-CARLOS M L. Trichophyton allergy： review of 89 cases［J］. Eur Ann Allergy Clin Immunol， 2006， 38（6）： 177-181.

［15］ GODSE K V， ZAWAR V. Chronic urticaria associated with tinea infection and success with antifungal therapy： a report of four cases［J］. Int J Infect Dis， 2010， 14（Suppl 3）： e364-e365. DOI： 10.1016/j.ijid.2009.12.005.

［16］ ZHANG M， LIU F， LIU H， et al. Sensitization and cross-reactions of dermatophyte and Candida albicans allergens in patients with chronic urticaria［J］. Int J Dermatol， 2016， 55（10）： 1138-1142. DOI： 10.1111/ijd.13162.

［17］ KLEIN P A， CLARK R A， NICOL N H. Acute infection with Trichophyton rubrum associated with flares of atopic dermatitis ［J］.

Cutis， 1999， 63（3）： 171-172.

［18］ NISSEN D， PETERSEN L J， ESCH R， et al. IgE-sensitization to cellular and culture filtrates of fungal extracts in patients with atopic dermatitis［J］. Ann Allergy Asthma Immunol， 1998， 81 （3）：

247-255. DOI： 10.1016/S1081-1206（10）62821-9.

［19］ RAJKA G， BARLINN C. On the significance of the trichophytin reactivity in atopic dermatitis［J］. Acta Derm Venereol， 1979， 59（1）： 45-47.

［20］ KIVITY S， SCHWARZ Y， FIREMAN E. The association of perennial rhinitis with Trichophyton infection［J］. Clin Exp Allergy， 1992， 22（4）： 498-500. DOI： 10.1111/j.1365-2222.

1992.tb00153.x.

［21］ DAVIES R R， GANDERTON M A， SAVAGE M A. Human nail dust and precipitating antibodies to Trichophyton rubrum in chiropodists［J］. Clin Allergy， 1983， 13（4）： 309-315. DOI： 10.1111/j.1365-2222.1983.tb02605.x.

［22］ RONDON C， CAMPO P， EGUILUZ-GRACIA I， et al. Local allergic rhinitis is an independent rhinitis phenotype： the results of a 10-year follow-up study［J］. Allergy， 2018， 73（2）： 470-478. DOI： 10.1111/all.13272.

［23］ ELEWSKI B E， SCHWARTZ H J. Asthma induced by allergy to Trichophyton rubrum［J］. J Eur Acad Dermatol Venereol， 1999， 12（3）： 250-253.

［24］ WARD G W Jr， WOODFOLK J A， HAYDEN M L， et al. Treatment of late-onset asthma with fluconazole［J］. J Allergy Clin Immunol， 1999， 104（3 Pt 1）： 541-546. DOI： 10.1016/s0091-6749（99）70321-0.

［25］ HüRLIMANN A， F?H J. Asthma， rhinitis and dermatitis triggered by fungal infection： therapeutic effects of terbinafine ［J］.

Dermatology， 2001， 202（4）： 330-332. DOI： 10.1159/

000051668.

［26］ WOODFOLK J A. Allergy and dermatophytes［J］. Clin Microbiol Rev， 2005， 18（1）： 30-43. DOI： 10.1128/CMR.18.1.30-43.2005.

［27］ SHI Y， NIU Q， YU X， et al. Assessment of the function of SUB6 in the pathogenic dermatophyte Trichophyton mentagrophytes［J］. Med Mycol， 2016， 54（1）： 59-71. DOI： 10.1093/mmy/myv071.

［28］ 周昕， 馮佩英. 真菌與變態(tài)反應(yīng)性皮膚病的相關(guān)性研

究［J］. 菌物學(xué)報(bào)， 2019， 38（8）： 1245-1252. DOI： 10.13346/j.

mycosystema.190079.

ZHOU X， FENG P Y. Fungi and allergic skin diseases： review of literature［J］. Mycosystema， 2019， 38（8）： 1245-1252. DOI： 10.13346/j.mycosystema.190079.

［29］ POTHOVEN K L， SCHLEIMER R P. The barrier hypothesis and oncostatin M： restoration of epithelial barrier function as a novel therapeutic strategy for the treatment of type 2 inflammatory disease［J］. Tissue Barriers， 2017， 5（3）： e1341367. DOI： 10.1080/21688370.2017.1341367.

［30］ VIANI F C， DOS SANTOS J I， PAULA C R， et al. Production of extracellular enzymes by Microsporum Canis and their role in its virulence［J］. Med Mycol， 2001， 39（5）： 463-468. DOI： 10.1080/mmy.39.5.463.468.

［31］ VERMOUT S， BALDO A， TABART J， et al. Secreted dipeptidyl peptidases as potential virulence factors for Microsporum

Canis［J］. FEMS Immunol Med Microbiol， 2008， 54（3）： 299-308. DOI： 10.1111/j.1574-695X.2008.00479.x.

［32］ MONOD M， CAPOCCIA S， LéCHENNE B， et al. Secreted pPszLOpW0pA5a6EpCAnfADld8rxhx4KmgHCJDJGRBqmE=roteases from pathogenic fungi［J］. Int J Med Microbiol， 2002， 292（5/6）： 405-419. DOI： 10.1078/1438-4221-00223.

［33］ MIGNON B. New studies on the characterization of virulence factors in Microsporum Canis［J］. Bull Mem Acad R Med Belg， 2005， 160（5/6）： 270-275.

［34］ SALAHI Z， YADEGARI M H， BAGHERI M， et al. The effect of cytoplasmic crude extracts of Trichophyton verrucosum on cell mediated immunity［J］. J Mycol Med， 2020， 30（3）： 100969. DOI： 10.1016/j.mycmed.2020.100969.

［35］ JHA K， SHAW D， KARIM A， et al. Immunological response and clinical profile in patients with recurrent dermatophytosis ［J］.

Mycoses， 2021， 64（11）： 1429-1441. DOI： 10.1111/myc.

13322.

［36］ SARDANA K， GUPTA A， MATHACHAN S R. Immunopa-thogenesis of dermatophytoses and factors leading to recalcitrant infections［J］. Indian Dermatol Online J， 2021， 12（3）： 389-399. DOI： 10.4103/idoj.IDOJ_503_20.

［37］ JONES H E， RINALDI M G， CHAI H， et al. Apparent cross-reactivity of airborne molds and the dermatophytic fungi［J］. J Allergy Clin Immunol， 1973， 52（6）： 346-351. DOI： 10.1016/0091-6749（73）90093-6.

［38］ MATSUOKA H， NIIMI A， MATSUMOTO H， et al. Specific IgE response to trichophyton and asthma severity［J］. Chest， 2009， 135（4）： 898-903. DOI： 10.1378/chest.08-1783.

［39］ ESCALANTE M T， SáNCHEZ-BORGES M， CAPRILES-HULETT A， et al. Trichophyton-specific IgE in patients with dermatophytosis is not associated with aeroallergen sensitivity ［J］.

J Allergy Clin Immunol， 2000， 105（3）： 547-551. DOI： 10.1067/mai.2000.104381.

（責(zé)任編輯：林燕薇）