過敏性哮喘患兒螨SCIT不良反應(yīng)預(yù)測模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

【摘要】 目的 構(gòu)建過敏性哮喘患兒接受螨皮下注射免疫治療（SCIT）出現(xiàn)不良反應(yīng)的諾莫圖預(yù)測模型，并加以評(píng)估和驗(yàn)證。方法 回顧性分析2016年8月至2023年12月于天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科接受螨SCIT的過敏性哮喘患兒的病歷資料。根據(jù)SCIT初始治療階段出現(xiàn)不良反應(yīng)情況將其分為不良反應(yīng)組和無不良反應(yīng)組，2組共同組成建模組。通過單因素和多因素Logistic回歸分析篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建預(yù)測模型，繪制諾莫圖，并對(duì)模型進(jìn)行評(píng)估和驗(yàn)證。結(jié)果 共納入350例患兒，不良反應(yīng)組176例，無不良反應(yīng)組174例。對(duì)患兒的基線資料進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別、年齡、近1年哮喘急性發(fā)作次數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞百分比（EOS%）、第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）、總IgE（tIgE）、屋塵螨（Der p）特異性IgE（sIgE）、粉塵螨（Der f）sIgE、其他吸入性過敏原種類數(shù)是SCIT不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素（均P < 0.1）。將其納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、近1年哮喘急性發(fā)作次數(shù)、tIgE、Der p sIgE、Der f sIgE、其他吸入性過敏原種類數(shù)是獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均< 0.05），基于此結(jié)果繪制諾莫圖。繪制受試者操作特征曲線進(jìn)行模型評(píng)價(jià)，曲線下面積為0.877（靈敏度73.9%，特異度90.8%），且預(yù)測概率與實(shí)際發(fā)生概率一致性較好，內(nèi)部驗(yàn)證表明該模型具有較好的預(yù)測效能。結(jié)論 年齡、近1年哮喘急性發(fā)作次數(shù)、tIgE、Der p sIgE、Der f sIgE、其他吸入性過敏原種類數(shù)為兒童螨SCIT不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于此繪制的諾莫圖具有較好的預(yù)測價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 過敏原免疫治療；皮下注射免疫治療；不良反應(yīng)；過敏性哮喘；兒童；諾莫圖；預(yù)測模型

Construction and validation of a predictive model for adverse reactions to mite subcutaneous immunotherapy in children with allergic asthma

SUN Xinyu1， LIU Changshan1，2， WANG Xueyan1，2

（1.Department of Pediatrics， the Second Hospital of Tianjin Medical University， Tianjin 300211， China； 2.Pediatric Respiratory and Asthma Research Center， Tianjin Medical University， Tianjin 300211， China）

Corresponding author： WANG Xueyan， E-mail： wxy1008@126.com

【Abstract】 Objective To construct a nomogram prediction model for adverse reactions of mite subcutaneous immunotherapy

（SCIT） in children with allergic asthma， and to evaluate and validate it. Methods Clinical data of children with allergic asthma who were managed by mite SCIT in Department of Pediatrics， the Second Hospital of Tianjin Medical University were retrospectively analyzed. According to the adverse reactions in the initial treatment stage of SCIT， they were divided into adverse reaction group and no adverse reaction group， which together formed the modeling group. Through univariate logistic regression analysis and multivariate logistic regression analysis， independent risk factors were screened out. Then construct the prediction model， draw a nomogram， eventually evaluate and validate the model. Results A total of 350 children were included， including 176 in the adverse reaction group and 174 in the no adverse reaction group. Univariate logistic regression analysis was performed on the baseline data of the children in the modeling group， and the results were as follows. Gender， age， number of asthma exacerbations in the past 1 year， percentage of eosinophils （EOS%）， forced expiratory volume in the first second in percent predicted values（FEV1%pred）， total IgE（tIgE）， dermatopQnLqO3HbKwt/qBon850GUriU6q7TZMwu0PKH6Gs9Amo=hagoides pteronyssinus （Der p） sIgE， dermatophagoides farinae （Der p） sIgE， and the number of other inhaled allergenic species were the risk factors of SCIT-related adverse reactions （all P < 0.1）. These were included in the multivariate logistic regression analysis， and the results showed that： age， the number of asthma exacerbations in the past 1 year ， tIgE， Der p sIgE， Der f sIgE， and the number of other inhaled allergen species were independent risk factors （all P < 0.05）. Based on the results， nomogram was drawn in R language. Model evaluation by receiver operating characteristic curve showed an area under curve of 0.877， a predictive model sensitivity of 73.9%， and a specificity of 90.8%. The predicted probability was consistent with actual probability of occurrence. The model has good prediction performance. Conclusions Age， number of asthma exacerbations in the past 1 year， tIgE， Der p sIgE， Der f sIgE， and the number of other inhaled allergen species were independent risk factors for adverse reactions to mite SCIT in children. The nomogram drawn in this study has good predictive value.

【Key words】 Allergen immunotherapy； Subcutaneous immunotherapy； Adverse reactions； Allergic asthma； Children；

Nomogram； Predictive model過敏原免疫治療（allergen immunotherapy，AIT）是治療過敏性疾病的有效方法，與過敏性疾病的常規(guī)治療方法不同，AIT的免疫作用會(huì)隨著時(shí)間的推移持續(xù)存在，即再次接觸過敏原時(shí)不會(huì)出現(xiàn)癥狀，即使停藥后也是如此［1-2］。已有證據(jù)證實(shí)，AIT可以降低新發(fā)過敏原致敏的風(fēng)險(xiǎn)，并可預(yù)防過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）進(jìn)一步發(fā)展為哮喘［3］。

迄今為止，學(xué)者們已研究出了多種AIT給藥方式，包括舌下含服免疫治療（sublingual immun-otherapy，SLIT）、皮下注射免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）、口服免疫治療、支氣管免疫治療、鼻腔免疫治療、表皮免疫治療和淋巴結(jié)內(nèi)免疫治療［4］。SLIT和SCIT是目前較常用的2種給藥方式，兩者均能給患者帶來長期的臨床益處，且耐受性良好［5-7］。SLIT給藥途徑方便、不良反應(yīng)發(fā)生率低，但患者依從性不佳。研究報(bào)道中國AR患者SLIT的人均不良反應(yīng)發(fā)生率為8.4%～27.7%，多屬于輕微的局部不良反應(yīng)（local adverse reactions，LRs），可在數(shù)日內(nèi)自行緩解，嚴(yán)重全身反應(yīng)發(fā)生率較低［8］。SCIT的LRs發(fā)生率為26%～86%，全身不良反應(yīng)（systemic adverse reactions，SRs）的發(fā)生率為1.9%～5.2%，主要發(fā)生在劑量遞增階段［9-10］，這使SCIT的應(yīng)用受到了限制。不少SCIT不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的研究已揭示其相關(guān)危險(xiǎn)因素，但不同研究之間的結(jié)果不盡相同，且多為單一指標(biāo)，對(duì)于臨床的指導(dǎo)作用有限，目前仍缺乏綜合的、更高效率的預(yù)測SCIT不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方法［11］。因此，本研究旨在收集SCIT不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù)建立預(yù)測模型，以期為臨床評(píng)估SCIT的安全性提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年8月至2023年12月于天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科接受螨SCIT的過敏性哮喘患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥5歲；②符合兒童支氣管哮喘及過敏性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］；③螨過敏原檢測陽性，血清總IgE（total IgE，tIgE）水平> 30.00 kU/L，屋塵螨（dermatophagoides pteronyssinus，Der p）或粉塵螨（dermatophagoides farinae，Der f）皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（skin prick test，SPT）結(jié)果為（++）及以上，或特異性IgE（specific IgE，sIgE）水平≥

0.35 kU/L（1級(jí)及以上），且塵螨——Der p和（或）Der f為主要過敏原；④接受螨SCIT治療且進(jìn)入螨SCIT維持治療階段；⑤病歷資料完整；⑥患兒依從性良好，能夠配合完成肺通氣功能、呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）、SPT等檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾接受過生物制劑（如奧馬珠單抗、度普利尤單抗）等治療；②合并肝損害或腎損害，患有嚴(yán)重的心血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及精神障礙者。本研究通過天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：KY2020K097），患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集患兒的基線臨床資料、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、哮喘病程、近1年哮喘急性發(fā)作次數(shù)、吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）用量（均換算成布地奈德等效量）、共患病情況、外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比（eosinophil-lymphocyte percentage，EOS%）、肺功能、FeNO、SPT、體外過敏原等，記錄螨SCIT初始治療階段出現(xiàn)不良反應(yīng)情況。

根據(jù)《過敏原皮下免疫治療不良反應(yīng)防治專家共識(shí)（2023年，重慶）》［10］，直徑較大的LRs可能增加未來SRs的風(fēng)險(xiǎn)，故本研究將初始治療階段任意一次出現(xiàn)直徑≥5 cm的LRs和（或）SRs的患兒納入不良反應(yīng)組，未出現(xiàn)不良反應(yīng)和（或）LRs的直徑< 5 cm的患兒納入無不良反應(yīng)組，兩者共同組成建模組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0、R 4.3.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，構(gòu)建諾莫圖預(yù)測模型。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）和Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)

（擬合優(yōu)度檢驗(yàn)）對(duì)預(yù)測模型進(jìn)行區(qū)分度、校準(zhǔn)度檢驗(yàn)，使用Bootstrap方法對(duì)預(yù)測模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1）統(tǒng)計(jì)描述及相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

服從正態(tài)分布計(jì)量資料采用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本ｔ檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用n（％）表示，組間比較采用χ 2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。定義因變量“結(jié)局”無不良反應(yīng)為“0”，出現(xiàn)不良反應(yīng)為“1”，定義“性別”男為“0”，女為“1”。

2）單因素及多因素Logistic回歸分析

首先在建模組進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，為防止有意義的變量被剔除，此處定義P < 0.1為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，對(duì)多分類變量進(jìn)行賦值并設(shè)置啞變量。

3）構(gòu)建諾莫圖預(yù)測模型

篩選出多因素Logistic回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獨(dú)立影響因素，并利用R 4.3.1軟件繪制諾莫圖，將結(jié)果可視化。

4）預(yù)測模型的評(píng)估與驗(yàn)證

區(qū)分度：采用ROC曲線并計(jì)算AUC。若AUC >

0.7，認(rèn)為模型有一定區(qū)分度，可接受；若AUC為0.7～0.9，認(rèn)為模型區(qū)分度處于中等水平；若AUC >

0.9，認(rèn)為模型區(qū)分度較高。

校準(zhǔn)度：采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)及繪制校準(zhǔn)曲線來評(píng)估。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)所得統(tǒng)計(jì)量χ 2值越小，對(duì)應(yīng)P值越大，P > 0.05認(rèn)為實(shí)際結(jié)果和預(yù)測結(jié)果之間沒有顯著差異，模型校準(zhǔn)度較好。

采用Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。從原始樣本中有放回地抽取多個(gè)樣本，每個(gè)樣本大小與原始樣本相同，生成多個(gè)樣本子集，逐一進(jìn)行模型評(píng)估。繪制校準(zhǔn)曲線將結(jié)果可視化，以曲線和45度參考線之間的距離來表明模型的校準(zhǔn)度，若完全重合，提示預(yù)測概率和實(shí)際概率完全一致。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共納入350例過敏性哮喘患兒，男214例（61.1%）、女136例（38.9%），年齡（8.2±2.8）歲；不良反應(yīng)組176例（50.3%），無不良反應(yīng)組174例（49.7%）。

2.2 螨SCIT不良反應(yīng)的影響因素分析

對(duì)建模組中19個(gè)變量進(jìn)行多重共線性分析，結(jié)果顯示VIF均< 10。進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，變量包括性別、年齡、病程、共患病、近1年哮喘急性發(fā)作次數(shù)、兒童哮喘控制測試（childhood asthma control test，C-ACT）/ACT、視覺模擬量表（visual analog scale，VAS）評(píng)分、EOS%、ICS用量、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（forced expiratory volume in the first second in percent predicted values，F(xiàn)EV1%pred）、呼氣峰值流量占預(yù)計(jì)值百分比（large expiratory flow as a percentage in percent predicted values，PEF%pred）、最大呼氣中段流量占預(yù)計(jì)值百分比（maximum mid-expiratory flow as a percentage in percent predicted values，MMEF%pred）、用力呼出50%肺活量時(shí)的瞬間流量占預(yù)計(jì)值的

百分比（forced expiratory flow at 50% of forced vital capacity，F(xiàn)EF50%pred）、用力呼出75%肺活量時(shí)的瞬間流量占預(yù)計(jì)值的百分比（forced expiratory flow at 75% of forced vital capacity，F(xiàn)EF75%pred）、FeNO、tIgE、Der p sIgE、Der f sIgE、其他吸入性過敏原種類數(shù)。結(jié)果顯示，性別、年齡、近1年哮喘急性發(fā)作次數(shù)、EOS%、FEV1%pred、tIgE、Der p sIgE、Der f sIgE、其他吸入性過敏原種類數(shù)共9個(gè)變量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.1）。見表1。

對(duì)篩選出的9個(gè)變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡（OR = 1.169，95% CI 1.042～1.311，P = 0.008）、近1年哮喘急性發(fā)作次數(shù)（OR = 1.216，95% CI 1.055～1.401，P = 0.007）、tIgE（OR = 1.002，95% CI 1.001～1.004，P = 0.006）、Der p sIgE（OR = 0.973，95% CI 0.952～0.995，P = 0.014）、Der f sIgE（OR = 1.039，95% CI 1.020～1.058，

P < 0.001）、其他吸入性過敏原種類數(shù)（OR = 2.425，95% CI 1.877～3.134，P < 0.001）共6個(gè)變量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為螨SCIT出現(xiàn)不良反應(yīng)的獨(dú)立影響因素，表明年齡越大、近1年哮喘急性發(fā)作次數(shù)越多、tIgE水平越高、Der p sIgE水平越低、Der f sIgE水平越高、其他吸入性過敏原種類數(shù)越多，接受螨SCIT時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大。見表2。

2.3 構(gòu)建螨SCIT不良反應(yīng)的諾莫圖預(yù)測模型

根據(jù)單因素和多因素Logistic回歸分析結(jié)果，利用年齡、近1年哮喘急性發(fā)作次數(shù)、tIgE、Der p sIgE、Der f sIgE、其他吸入性過敏原種類數(shù)建立預(yù)測模型，并繪制諾莫圖。見圖1。諾莫圖由積分線、各預(yù)測變量線、總分線及預(yù)測概率線段組成，線段長度表示每個(gè)預(yù)測變量對(duì)結(jié)局事件的貢獻(xiàn)大小，根據(jù)各變量值作一垂直線到積分線，得到相應(yīng)取值并計(jì)算總分，在總分線向下作一垂直線到預(yù)測概率線，得到對(duì)應(yīng)的發(fā)生概率。

2.4 評(píng)估并驗(yàn)證預(yù)測模型

通過繪制ROC曲線評(píng)估預(yù)測模型的區(qū)分度，結(jié)果顯示，該模型AUC為0.877，靈敏度為73.9%，特異度為90.8%，表明該模型具有良好的區(qū)分度和預(yù)測能力。見圖2。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)中，實(shí)際螨SCIT相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生概率與預(yù)測中該概率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ 2 =13.779，P = 0.088）。

由于本研究沒有外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，因此使用內(nèi)部驗(yàn)證的方法來進(jìn)行預(yù)測模型的穩(wěn)健性檢驗(yàn)，使用Bootstrap抽樣方法，重復(fù)抽樣1 000次，對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，結(jié)果表明實(shí)際模型擬合結(jié)果與預(yù)期模型擬合結(jié)果、偏倚校正結(jié)果的曲線皆均勻地浮動(dòng)在對(duì)角線附近，模型的穩(wěn)健性較好。見圖3。

3 討 論

SCIT是目前治療IgE介導(dǎo)的兒童和成人過敏性疾病的唯一對(duì)因治療方法，能為患者帶來短期和長期療效，改變過敏性疾病的自然進(jìn)程，并且在停藥后仍可持續(xù)［13］。已有大量的臨床研究評(píng)估了SCIT和SLIT在兒童中的療效和安全性［14］。雖然SCIT一般耐受性良好，但也可能出現(xiàn)LRs和SRs，甚至出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重過敏反應(yīng)［15］。據(jù)報(bào)道，SCIT常規(guī)注射方案每次注射的SRs發(fā)生率為0.1%～0.2%［16-17］。

在SCIT中，大多數(shù)不良反應(yīng)為注射部位的局部反應(yīng)，如發(fā)紅、瘙癢或腫脹［18］。局部措施（如降溫、局部給予糖皮質(zhì)激素）或口服抗組胺藥有助于緩解這些反應(yīng)。如果LRs范圍擴(kuò)大，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性考慮調(diào)整下一劑注射劑量［19］。SRs（如哮喘、血管性水腫、全身性蕁麻疹、全身過敏反應(yīng)）見于約2%的SCIT患者，雖然較為罕見，但由SCIT引起的致命或近乎致命的SRs已有報(bào)道［20］。因此，識(shí)別可能增加SCIT不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因素至關(guān)重要。

眾所周知，不受控制的哮喘可預(yù)測SRs，但一些研究結(jié)果表明，過敏原類型、敏感性高、注射次數(shù)、免疫治療階段、疾病類型、季節(jié)性接觸、既往LRs及給藥錯(cuò)誤等因素均對(duì)SRs有不同程度的影響［11， 13， 21］。加拿大過敏與臨床免疫學(xué)會(huì)發(fā)布的《2016 年免疫治療手冊(cè)》總結(jié)了幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，包括未控制的哮喘和（或）FEV1< 70%、既往SCIT出現(xiàn)SRs、用新提取物瓶注射的SCIT、同時(shí)使用β-受體阻滯劑治療，以及給藥錯(cuò)誤，如肌內(nèi)注射或劑量錯(cuò)誤［22］。歐洲過敏與臨床免疫學(xué)會(huì)關(guān)于過敏性鼻結(jié)膜炎AIT的指南指出，SCIT不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素主要有兒童、伴有哮喘、空腹或過量飲酒、劇烈運(yùn)動(dòng)、熱水浴、情緒應(yīng)激等可能加速過敏原吸收的患者自身因素及注射劑量上升等過敏原因素［23］。

盡管對(duì)SCIT不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究眾多，但目前尚無明確的預(yù)測方法，并且針對(duì)兒童人群的研究并不多［16， 24］。本研究以兒童為研究對(duì)象，通過查閱文獻(xiàn)，選取與SCIT不良反應(yīng)相關(guān)臨床指標(biāo)進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、近1年哮喘急性發(fā)作次數(shù)、tIgE、Der p sIgE、Der f sIgE、其他吸入性過敏原種類數(shù)為SCIT不良反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究多因素Logistic回歸分析顯示年齡與螨SCIT不良反應(yīng)呈正相關(guān)，然而Duman等［25］進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示SCIT不良反應(yīng)（尤其是LRs）在12歲以下患有過敏性哮喘或鼻炎的兒童中更為常見，與本研究結(jié)果并不一致，考慮其原因可能受SCIT初始治療階段給藥頻率的影響，且年長兒對(duì)不良反應(yīng)更為敏感，也不排除依從性欠佳的原因，對(duì)此需要對(duì)患兒及家屬加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)教育、提高依從性。此外，本研究結(jié)果顯示Der p sIgE與螨SCIT不良反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)，而Der f sIgE則與其呈正相關(guān)，這與理論及既往研究不符［26］，不排除樣本量較少的原因。此外，本研究同時(shí)分析了Der p sIgE和Der f sIgE，而原始數(shù)據(jù)中Der f sIgE均值大于Der p sIgE，這可能會(huì)對(duì)Der p sIgE結(jié)果分析產(chǎn)生影響，后續(xù)需要進(jìn)一步完善研究設(shè)計(jì)，對(duì)兩者進(jìn)行綜合分析。

對(duì)SCIT不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析有助于準(zhǔn)確篩選高?；純?，為開發(fā)SCIT個(gè)體化治療提供依據(jù)?；诖耍曰純旱幕€臨床特征和相關(guān)輔助檢查為核心指標(biāo)，本研究建立了螨SCIT相關(guān)不良反應(yīng)的諾莫圖預(yù)測模型，首次將危險(xiǎn)因素可視化，并加以評(píng)估和驗(yàn)證，為臨床實(shí)際應(yīng)用提供了便捷。該模型能更加精確地預(yù)測過敏性哮喘患兒接受螨SCIT后的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究的研究對(duì)象為塵螨致敏的患兒，有研究顯示不同過敏原提取物的不良反應(yīng)發(fā)生率有一定差異［25］，因此，在未來開展范圍更廣的SCIT研究時(shí)，排除了制劑自身溶媒等因素的影響后，可對(duì)不同制劑的不良反應(yīng)情況及療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，這或可為多重過敏患兒選擇脫敏類別提供參考。

通過對(duì)SCIT不良反應(yīng)的分析，許多研究者提出了預(yù)防措施。美國的一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，2008年至2017年，15%的SRs發(fā)生在SCIT皮下注射后的31～60 min，僅0.5%發(fā)生在60 min后，這表明給藥后的嚴(yán)密觀察非常重要［24］。在一項(xiàng)針對(duì)中重度過敏性哮喘患兒的回顧性研究中，Har等［27］比較了單用SCIT、SCIT聯(lián)合奧馬珠單抗和單用奧馬珠單抗的治療方案，結(jié)果顯示，SCIT聯(lián)合奧馬珠單抗治療的患者出現(xiàn)SRs的比例明顯降低。因此，奧馬珠單抗與AIT聯(lián)合治療可能是避免重癥哮喘患者出現(xiàn)SRs的有效方法。美國過敏、哮喘和免疫學(xué)會(huì)、歐洲過敏與臨床免疫學(xué)會(huì)以及加拿大過敏與臨床免疫學(xué)會(huì)概述了降低過敏風(fēng)險(xiǎn)的策略，包括對(duì)有癥狀的哮喘進(jìn)行常規(guī)篩查、避免給呼吸道感染、發(fā)燒或過敏性鼻結(jié)膜炎癥狀嚴(yán)重加重的患者注射、避免在過敏原高峰季節(jié)增加和（或）減少劑量、注射前至少1 h以及注射后至少2 h內(nèi)避免劇烈運(yùn)動(dòng)［22， 28-29］。通過分析本研究結(jié)果，建議哮喘癥狀未得到充分控制者需謹(jǐn)慎接受SCIT治療。

AIT是針對(duì)過敏性疾病的一項(xiàng)重要的個(gè)體化治療方法，并仍在不斷發(fā)展。歐洲建立了一項(xiàng)前瞻性、觀察性、多中心、基于網(wǎng)絡(luò)的AIT登記冊(cè)［30］，旨在記錄并解決臨床實(shí)踐中AIT的安全性問題。鑒于此，我國同樣需要類似的全國范圍的登記方式，利用網(wǎng)絡(luò)化操作，綜合各地區(qū)數(shù)據(jù)，進(jìn)行符合我國人口特征的大規(guī)模且可信的研究，制定未來的建議，及早識(shí)別和適當(dāng)管理可預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)因素，減少出現(xiàn)限制AIT使用的不良反應(yīng)的發(fā)生率，從而提高患者的依從性。

本研究存在一定局限性：①大面積局部不良反應(yīng)被認(rèn)為與隨后出現(xiàn)的SRs有關(guān)［31］，但本研究僅以有無不良反應(yīng)為結(jié)局指標(biāo)，未探討不良反應(yīng)的進(jìn)展情況。②綜合既往研究結(jié)果，SCIT不良反應(yīng)多發(fā)生于注射劑量遞增階段［23］，故本研究隨訪時(shí)間為SCIT初始治療階段，對(duì)于藥物濃度未做進(jìn)一步分級(jí)，此外有研究表明SRs多發(fā)生于初始治療階段中后期及維持治療階段［32］，但本研究缺乏對(duì)維持治療階段的探討。

綜上所述，過敏性哮喘患兒年齡越大、近1年哮喘急性發(fā)作次數(shù)越多、tIgE水平越高、Der p sIgE水平越低、Der f sIgE水平越高、其他吸入性過敏原種類數(shù)越多，在接受螨SCIT時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高?；谠擄L(fēng)險(xiǎn)因素建立的諾莫圖預(yù)測模型有助于篩選高?；純?，有助于提前采取預(yù)防措施，制定SCIT個(gè)體化治療方案。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ PAVóN-ROMERO G F， PARRA-VARGAS M I， RAMíREZ-JIMéNEZ F， et al. Allergen immunotherapy： current and future trends［J］. Cells， 2022， 11（2）： 212. DOI： 10.3390/cells11020212.

［2］ 張萍萍， 楊麗芬， 梁英， 等. 兒童變應(yīng)原免疫治療的臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］. 新醫(yī)學(xué)， 2022， 53（2）： 87-92. DOI： 10.3969/j.issn.0253-9802.2022.02.003.

ZHANG P P， YANG L F， LIANG Y， et al. Research progress on clinical application of allergen immunotherapy in children［J］.

J New Med， 2022， 53（2）： 87-92. DOI： 10.3969/j.issn.0253-

9802.2022.02.003.

［3］ 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì)鼻科組， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)鼻科學(xué)組. 變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2015年， 天津）［J］. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志， 2016， 51（1）： 6-24. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1673-0860.

2016.01.004.

The Editorial Committee of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery of China， Rhinology Group of the Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery Branch of the Chinese Medical Association.Guidelines for diagnosis and treatment of allergic rhinitis（2015， Tianjin）［J］. Chin J Otorhinolaryngol Head Neck Surg， 2016， 51（1）： 6-24. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1673-

0860.2016.01.004.

［4］ HESSE L， OUDE ELBERINK J N G， VAN OOSTERHOUT A J M， et al. Allergen immunotherapy for allergic airway diseases： use lessons from the past to design a brighter future［J］.

Pharmacol Ther， 2022， 237： 108115. DOI： 10.1016/j.pharmthera.

2022.108115.

［5］ DURHAM S R， EMMINGER W， KAPP A， et al. SQ-standardized sublingual grass immunotherapy： confirmation of disease modification 2 years after 3 years of treatment in a randomized trial［J］. J Allergy Clin Immunol， 2012， 129（3）： 717-725.e5. DOI： 10.1016/j.jaci.2011.12.973.

［6］ DIDIER A， WORM M， HORAK F， et al. Sustained 3-year efficacy of pre- and coseasonal 5-grass-pollen sublingual immunotherapy tablets in patients with grass pollen-induced rhinoconjunctivitis［J］. J Allergy Clin Immunol， 2011， 128（3）： 559-566. DOI： 10.1016/j.jaci.2011.06.022.

［7］ DURHAM S R， EMMINGER W， KAPP A， et al. Long-term clinical efficacy in grass pollen-induced rhinoconjunctivitis after treatment with SQ-standardized grass allergy immunotherapy tablet［J］. J Allergy Clin Immunol， 2010， 125（1）： 131-138.e1-7. DOI： 10.1016/j.jaci.2009.10.035.

［8］ DE FILIPPO M， VOTTO M， CAMINITI L， et al. Safety of allergen-specific immunotherapy in children［J］. Pediatr Allergy Immunol， 2022， 33 （Suppl 27）： 27-30. DOI： 10.1111/pai.

13622.

［9］ EPSTEIN T G， LISS G M， MURPHY-BERENDTS K， et al. AAAAI/ACAAI surveillance study of subcutaneous immunotherapy， years 2008-2012： an update on fatal and nonfatal systemic allergic reactions［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2014， 2（2）： 161-167. DOI： 10.1016/j.jaip.2014.01.004.

［10］ 楊玉成， 沈暘， 王向東， 等. 過敏原皮下免疫治療不良反應(yīng)防治專家共識(shí)（2023年， 重慶）［J］. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志， 2023， 58（7）： 643-656. DOI： 10.3760/cma.j.cn115330-

20221111-00679.

YANG Y C， SHEN Y， WANG X D， et al. Expert consensus on prevention and treatment of adverse reactions of allergen subcutaneous immunotherapy （2023， Chongqing）［J］. Chin J Otorhinolaryngol Head Neck Surg， 2023， 58（7）： 643-656. DOI： 10.3760/cma.j.cn115330-20221111-00679.

［11］ DI BONA D， MAGISTà S， MASCIOPINTO L， et al. Safety and treatment compliance of subcutaneous immunotherapy： a 30-year retrospective study［J］. Respir Med， 2020， 161： 105843. DOI： 10.1016/j.rmed.2019.105843.

［12］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組， 《中華兒科雜志》編輯委員會(huì). 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）［J］. 中華兒科雜志， 2016， 54（3）： 167-181. DOI： 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.03.003.

Pediatric Respiratory Group of the Chinese Medical Association， Editorial Committee of Chinese Journal of Pediatrics.Guidelines for diagnosis， prevention and treatment of bronchial asthma in children （2016 edition）［J］. Chin J Pediatr， 2016， 54（3）： 167-181. DOI： 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.03.003.

［13］ MONTSERRAT A L， AKDIS CEZMI A， MUBECCEL A， et al.

EAACI allergen immunotherapy user’s guide［J］. Pediatr Allergy Immunol， 2020， 31 （Suppl 25）：1-101.

［14］ PAJNO G B， BERNARDINI R， PERONI D， et al. Clinical practice recommendations for allergen-specific immunotherapy in children： the Italian consensus report［J］. Ital J Pediatr， 2017， 43（1）： 13. DOI： 10.1186/s13052-016-0315-y.

［15］ NELSON H S. Current and future challenges of subcutaneous and sublingual allergy immunotherapy for allergists in the United States［J］. Ann Allergy Asthma Immunol， 2018， 121（3）： 278-280. DOI： 10.1016/j.anai.2017.12.013.

［16］ CALDERóN M A， VIDAL C， DEL RíO P R， et al. European survey on adverse systemic reactions in allergen immunotherapy （EASSI）： a real-life clinical assessment［J］. Allergy， 2017，

72（3）： 462-472. DOI： 10.1111/all.13066.

［17］ EPSTEIN T G， LISS G M， MURPHY-BERENDTS K， et al. Risk factors for fatal and nonfatal reactions to subcutaneous immunotherapy： national surveillance study on allergen immunotherapy（2008-2013）［J］. Ann Allergy Asthma Immunol， 2016， 116（4）： 354-359.e2. DOI： 10.1016/j.anai.2016.02.001.

［18］ DHAMI S， NURMATOV U， ARASI S， et al. Allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis： a systematic review and meta-analysis［J］. Allergy， 2017， 72（11）： 1597-1631. DOI： 10.1111/all.13201.

［19］ AGACHE I， LAU S， AKDIS C A， et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy： house dust mite-driven allergic asthma［J］. Allergy， 2019， 74（5）： 855-873. DOI： 10.1111/all.13749.

［20］ AMIN H S， LISS G M， BERNSTEIN D I. Evaluation of near-fatal reactions to allergen immunotherapy injections［J］. J Allergy Clin Immunol， 2006， 117（1）： 169-175. DOI： 10.1016/j.jaci.2005.10.010.

［21］ EPSTEIN T G， LISS G M， BERENDTS K M， et al. AAAAI/ACAAI subcutaneous immunotherapy surveillance study（2013-2017）： fatalities， infections， delayed reactions， and use of epinephrine autoinjectors［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2019， 7（6）： 1996-2003.e1. DOI： 10.1016/j.jaip.2019.01.058.

［22］ AUE A， HO J， ZHU R， et al. Systemic reactions to subcutaneous allergen immunotherapy： real-world cause and effect modelling ［J］.

Allergy Asthma Clin Immunol， 2021， 17（1）： 65. DOI： 10.1186/s13223-021-00566-x.

［23］ ROBERTS G， PFAAR O， AKDIS C A， et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy： allergic rhinoconjunctivitis［J］. Allergy， 2018， 73（4）： 765-798. DOI： 10.1111/all.13317.

［24］ BERNSTEIN D I， EPSTEIN T E G. Safety of allergen immunotherapy in North America from 2008-2017： lessons learned from the ACAAI/AAAAI national surveillance study of adverse reactions to allergen immunotherapy［J］. Allergy Asthma Proc， 2020， 41（2）： 108-111. DOI： 10.2500/aap.

2020.41.200001.

［25］ DUMAN SENOL H， TOPYILDIZ E， EKICI B， et al. Effectiveness and adverse reactions to subcutaneous immunotherapy in children with allergic rhinitis/asthma［J］. Int J Pediatr Otorhinolaryngol， 2022， 162： 111292. DOI： 10.1016/j.ijporl.2022.111292.

［26］ YUENYONGVIWAT A， JINTANAPANYA N， SANGSUPAW-ANICH P， et al. Safety of House Dust Mite Subcutaneous Immunotherapy with a rush and cluster combination protocol in the build-up phase［J］. Asian Pac J Allergy Immunol， 2023. DOI： 10.12932/AP-260922-1465.

［27］ HAR D， LEE M J. Systemic reaction rates with omalizumab， subcutaneous immunotherapy， and combination therapy in children with allergic asthma［J］. Allergy Asthma Proc， 2019， 40（1）： 35-40. DOI： 10.2500/aap.2019.40.4173.

［28］ COX L， NELSON H， LOCKEY R， et al. Allergen immunotherapy： a practice parameter third update［J］. J Allergy Clin Immunol， 2011， 127（1 Suppl）： S1-S55. DOI： 10.1016/j.jaci.2010.09.034.

［29］ BURKS A W， CALDERON M A， CASALE T， et al. Update on allergy immunotherapy： American Academy of Allergy， Asthma & Immunology/European Academy of Allergy and Clinical Immunology/PRACTALL consensus report［J］. J Allergy Clin Immunol， 2013， 131（5）： 1288-1296.e3. DOI： 10.1016/j.jaci.2013.01.049.

［30］ ASLLANI J， MITSIAS D， KONSTANTINOU G， et al. Adverse events in children and adolescents undergoing allergen immunotherapy for respiratory allergies-Report from the Allergen Immunotherapy Adverse Events Registry （ADER）， a European Academy of Allergy and Clinical Immunology taskforce［J］. Clin Transl Allergy， 2023， 13（6）： e12250. DOI： 10.1002/clt2.12250.

［31］ ROY S R， SIGMON J R， OLIVIER J， et al. Increased frequency of large local reactions among systemic reactors during subcutaneous allergen immunotherapy［J］. Ann Allergy Asthma Immunol， 2007， 99（1）： 82-86. DOI： 10.1016/S1081-1206（10）60626-6.

［32］ 曹原， 郅莉莉， 王倩， 等. 變應(yīng)原特異性免疫治療致全身不良反應(yīng)的觀察及防控管理［J］. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2021， 41（22）： 2334-2337. DOI： 10.13286/j.1001-5213.2021.22.11.

CAO Y， ZHI L L， WANG Q， et al. Observations and preventions of systemic adverse reactions caused by allergen-specific immunotherapy［J］. Chin J Hosp Pharm， 2021， 41（22）： 2334-2337. DOI： 10.13286/j.1001-5213.2021.22.11.

（責(zé)任編輯：洪悅民）