呼出氣一氧化氮檢測在支氣管哮喘診治中的臨床應(yīng)用進展

從事臨床工作多年，對各種常見的過敏性疾病如過敏性鼻炎、過敏性哮喘、慢性咳嗽、慢性蕁麻疹、濕疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性紫癜等有著豐富的診治經(jīng)驗，對重癥過敏性疾病如重癥哮喘、激素抵抗性哮喘、食物藥物過敏、過敏性休克以及治療有著獨到的造詣，擅長各種疑難雜癥的診治，通過多維立體的體質(zhì)調(diào)整達到疾病的治愈或緩解。多次赴美進修經(jīng)歷，包括臨床、教學(xué)、科研的學(xué)習(xí)，引進美國的塵螨特異性免疫治療的技術(shù)，國內(nèi)領(lǐng)先開展藥物過敏的激發(fā)試驗。擔(dān)任第二屆浙江省變態(tài)反應(yīng)學(xué)會主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會變態(tài)反應(yīng)分會常務(wù)委員、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會過敏病預(yù)防與控制專業(yè)委員會常務(wù)委員、中國研究型醫(yī)院學(xué)會過敏醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員、中美變態(tài)反應(yīng)醫(yī)師培訓(xùn)基地發(fā)起人之一、浙江省醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合分會副會長、浙江省預(yù)防醫(yī)學(xué)會變態(tài)反應(yīng)分會副主委、浙江省醫(yī)師協(xié)會變態(tài)反應(yīng)分會副會長。浙江省罕見病遺傳性血管性水腫診療工作組組長。曾參與NIH課題“嗜酸細胞在哮喘發(fā)病機制中的作用”。先后主持國家、省部級及校級科研課題多項，研究內(nèi)容涉及支氣管哮喘的免疫學(xué)機制等研究，在國內(nèi)核心期刊、SCI期刊發(fā)表論文60余篇，獲得軟件著作權(quán)1項，專利1項。擔(dān)任《過敏科學(xué)》（Allergy）編委，F(xiàn)rontiers in Immunology、Journal of Clinical Medicine and Research、Journal of Medicine and Medical Sciences Arthritis & Rheumatology等雜志的審稿人。E-mail： marywang@zju.edu.cn。

【摘要】 呼出氣一氧化氮（FeNO）是一種2型炎癥標(biāo)志物，在體內(nèi)主要由氣道上皮的一氧化氮合成酶（NOS）以L-賴氨酸和氧氣為底物合成。2型炎癥細胞因子白介素（IL）-4和IL-13可以上調(diào)誘導(dǎo)型NOS，造成一氧化氮的大量產(chǎn)生，并在支氣管哮喘的發(fā)病中起到重要作用。FeNO與氣道炎癥和重塑、肺功能的下降、嗜酸性粒細胞的浸潤等密切相關(guān)。臨床上FeNO的應(yīng)用主要包括支氣管哮喘的診斷、預(yù)測患者對激素的治療反應(yīng)以及依從性評估。近年來，F(xiàn)eNO在生物制劑的選擇上也起到指示作用。作為一種無創(chuàng)、簡便、經(jīng)濟的檢測手段，F(xiàn)eNO在支氣管哮喘診治中的作用將會得到更多的認識和應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 呼出氣一氧化氮；2型炎癥；支氣管哮喘；白介素-4；白介素-13

Progress in the clinical application of fractional exhaled nitric oxide in diagnosis and treatment of

bronchial asthma

WANG Huiying

（Department of Allergy and Clinical Immunology， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine，

Hangzhou 310009， China）

【Abstract】 Fractional exhaled nitric oxide （FeNO） is a biomarker of type 2 inflammation， and produced by nitric oxide synthase （NOS） expressed on the airway epithelial cells， with the substrates of L-arginine and oxygen. Type 2 cytokines such as interleukin （IL）-4 and IL-13 can up-regulate inducible NOS， which results in the abundant production of NO. NO plays an important role in the pathogenesis of bronchial asthma， and is closely associated with the airway inflammation and remodeling， reduction of lung function and eosinophil infiltration， etc. The technique of FeNO test is applied in the clinical diagnosis of asthma， predicting the response to steroids and evaluating the compliance of asthmatic patients. In recent years， it also plays a guiding role in choosing the optimal biologics for individual therapy for patients of asthma. As a non-invasive， convenient， and economical method， the role of FeNO in the diagnosis and treatment of asthma will be better understood and applied.

【Key words】 Fractional exhaled nitric oxide； T2 inflammation； Bronchial asthma； Interleukin-4； Interleukin-13

支氣管哮喘（哮喘）是一種慢性氣道炎癥性病，具有不同的臨床表型，其中過敏性哮喘占一半以上，隨著重度支氣管哮喘表型引導(dǎo)治療策略的提出，其表型識別的生物標(biāo)志物日益得到重視。一氧化氮（nitric oxide，NO），1992年Science的年度明星分子［1］，是體內(nèi)分子最小的生物活性物質(zhì)，在多種炎癥反應(yīng)中擔(dān)任信使分子。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled NO，F(xiàn)eNO）被認為是一種2型炎癥的標(biāo)志物，在臨床上成為哮喘診斷、預(yù)后和療效評估的指標(biāo)，應(yīng)用FeNO識別炎癥的機制對重癥哮喘患者的治療具有重要意義。近年來，F(xiàn)eNO檢測技術(shù)在臨床上逐步得到廣泛的應(yīng)用。但關(guān)于FeNO 在哮喘發(fā)病機制中的作用的認識尚少，臨床應(yīng)用中診斷界值的評定模糊。本文就FeNO 產(chǎn)生的免疫機制、在哮喘發(fā)病中的意義以及FeNO檢測在哮喘診治中的應(yīng)用進展做一綜述。

1 NO的產(chǎn)生機制

NO是一種無色無味的中性小分子，由一個氧原子和一個氮原子組成，容易自由進出細胞膜，在細胞間發(fā)揮生物作用。NO是一個廣泛的信號分子，其活性取決于氧應(yīng)激水平、抗氧分子攝入的速度以及NOS的活性和含量。

NO在體內(nèi)由一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）氧化精氨酸合成［2］。NOS有3個同型異構(gòu)體，分為原生型NOS（constitutive NOS，cNOS）或誘導(dǎo)型NOS（inducible NOS，iNOS）兩類，cNOS又分為NOS1和NOS3，前者主要表達于神經(jīng)元細胞，后者主要表達于內(nèi)皮細胞［3］。iNOS又被稱為NOS2，在接受細胞因子和促炎因子信號刺激后廣泛表達于多種組織細胞和免疫細胞。

NOS以L-精氨酸為基礎(chǔ)底物，氧分子和NADPH為共同底物，在黃素腺嘌呤二核苷酸、黃素單核苷酸和四氫生物蝶呤共同作用下合成NO（圖1）。cNOS合成NO需要高濃度鈣離子的存在才能與鈣調(diào)蛋白結(jié)合釋放NO，其活性只能維持幾秒至幾分鐘，因此催化生成的NO量較少，一般在

l0-12 mol/L水平，主要調(diào)節(jié)細胞的信息傳遞和其他一些生理功能。而iNOS 可以在缺乏鈣離子的狀態(tài)下高親和力地結(jié)合鈣調(diào)蛋白，活性維持?jǐn)?shù)小時到數(shù)天，產(chǎn)生大量的NO，其濃度可達到10-9～10-6 mol/L［4］，

可作為細胞毒分子增強宿主的防御功能，但也導(dǎo)致了很多疾病的發(fā)生。

在正常狀態(tài)下，iNOS生理性地低水平表達于氣道上皮細胞，通過肺泡上皮液層的干擾素-γ（interferon gamma，IFN-γ）激活Janus激酶（Janus kinases，JAK）及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子-1（signal transducer and transcription activator-1，STAT-1）產(chǎn)生生理水平的NO［5］，這個過程不受糖皮質(zhì)激素的影響。健康成人基線的FeNO水平在10～17 ppb（part per billion，十億分之一），平均值在13 ppb左右。

而2型炎癥可以改變NO的合成機制。FeNO增高反映了上皮細胞和炎癥細胞中白介素（interle-ukin，IL）-4和IL-13對iNOS表達的誘導(dǎo)作用［6］。過敏患者較非過敏患者有更高的FeNO，其內(nèi)在的機制主要是過敏患者氣道上皮有著更高的iNOS表達。當(dāng)IL-4/IL-13表達出現(xiàn)異常高水平時，信號通路會偏向JAK-STAT-6通路改變NO的產(chǎn)生。基因?qū)W的檢測則提示有549個在氣道上皮表達的基因和FeNO水平相關(guān)。高FeNO患者往往有高2型炎癥相關(guān)基因高表達的特征［7］。

但同樣作為2型炎癥的關(guān)鍵細胞因子IL-5，它對NO的產(chǎn)生卻沒有作用。與IL-4/IL-13不同，IL-5主要激活STAT-3，誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞（eosinophils，EOS）的增高。這3個關(guān)鍵細胞因子在染色體5q31的共同部位一起表達，所以痰或者外周血EOS和氣道FeNO的增高經(jīng)常一致。雖然FeNO與氣道EOS存在相關(guān)性，但兩者并不完全一致。

2 NO在支氣管哮喘中的作用

NO又被稱為雙面分子，它在體內(nèi)有著廣泛的生理作用。生理水平下，它可以調(diào)節(jié)氣道張力、肺部血流、平滑肌的舒張、毛細血管通透性，發(fā)揮抗炎和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞作用等（圖1）。但在高濃度時，它又會對細胞和組織造成病理損害。NO也是呼吸道的關(guān)鍵炎癥介導(dǎo)分子，與哮喘的NzTE4kD0uHd/S4FfaEo9+A==發(fā)作密切相關(guān)［8］。

哮喘發(fā)病時，NO通過改變白細胞的黏附凋亡、增加肥大細胞、嗜堿性粒細胞、淋巴細胞、EOS的活性和募集促進炎癥的進展，從而促進支氣管高反應(yīng)性和肺部炎癥。NO抑制活化的巨噬細胞合成IL-12，并對記憶Th1細胞有細胞毒作用［9］，抑制Th17細胞的發(fā)育。小鼠全NOS敲除的哮喘模型顯示氣道EOS浸潤、黏液高分泌的減少，以及低濃度的2型細胞因子［10］；而iNOS敲除小鼠有Th1反應(yīng)的增高［11］。

NO與哮喘患者中氣道EOS炎癥相關(guān)，其增高和EOS保持相當(dāng)高的一致性。誘導(dǎo)痰EOS作為氣道2型炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”，F(xiàn)eNO在預(yù)測成人哮喘患者誘導(dǎo)痰中EOS的準(zhǔn)確性可與外周血EOS相比，不受其他因子如病情嚴(yán)重程度、過敏程度和吸煙與否的影響［12］。

增高的FeNO與肺功能下降相關(guān)。FeNO水平>20 ppb的兒童或者青少年持續(xù)性哮喘患者有著更差的肺功能，而FeNO水平>57 ppb的初診成人哮喘患者肺功能下降更快［13］。日本一項3年的前瞻性研究顯示，控制良好的成人哮喘患者，F(xiàn)eNO水平>

40 ppb對于識別快速下降的FEV1靈敏度和特異度分別為43%和86%［14］。而韓國的一項研究顯示，更高的FeNO水平與過敏性哮喘兒童的肺功能下降相關(guān)［15］。

FeNO水平與炎癥水平相關(guān)，而在ICS治療時下降［16］；NO的促炎作用可引起癥狀和氣道阻塞的加重，與支氣管的重塑和高反應(yīng)性密切相關(guān)［17-18］ 。

3 FeNO 檢測的注意事項和數(shù)據(jù)解讀

FeNO被首次報道于1991年［19］，歐洲在二十世紀(jì)90年代晚期開始臨床應(yīng)用，美國則在2003年獲批臨床開展用于哮喘的抗感染治療檢測。

FeNO的來源是上下呼吸道形成的NO，通過彌散作用依據(jù)濃度梯度差從氣道向管腔彌散，其中包含部分口咽部來源NO，而肺泡NO非常低。鼻部NO明顯較下呼吸道高，檢測下呼吸道NO時必須排除鼻部NO的污染。上下呼吸道的FeNO濃度顯著依賴于呼氣流速［20］。

受設(shè)備和技術(shù)影響，F(xiàn)eNO的檢測值差異很大，因此歐洲呼吸協(xié)會（European Respiratory Society，ERS）和美國胸科協(xié)會（American Thoracic Society，ATS）在2005年聯(lián)合發(fā)表了關(guān)于FeNO檢測的標(biāo)準(zhǔn)化流程指南［21］。依據(jù)指南，F(xiàn)eNO 的檢測在呼氣

50 mL/s的恒定流速下進行，結(jié)果以FeNO50表示。選擇這個流速是出于高特異性和患者舒適度最佳的選擇，且其可重復(fù)性高。

盡管不同的臨床指南有著不同的界值，成人FeNO水平<25 ppb或者兒童FeNO水平<20 ppb目前被認為正?；蛘咂停扇薋eNO水平>50 ppb

或者兒童>35 ppb被認為高度提示2型炎癥。FeNO水平為25～50 ppb則依據(jù)臨床病史及用藥進行解釋。

FeNO50的檢測主要是大氣道炎癥，隨著FeNO檢測技術(shù)的臨床廣泛應(yīng)用，2017年ERS又推薦并規(guī)范了小氣道FeNO200（200 mL/s流速時的FeNO濃度）、肺泡NO水平（concentration of nitric oxide of alveolar region，CaNO）和上氣道NO（fractional concentration of nasal nitric oxide，F(xiàn)nNO）的檢測，使得氣道炎癥的檢測更全面。但目前還缺乏相關(guān)的指南，需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來確定其界值。而FeNO 檢測系統(tǒng)也逐步升級到實用型、耐用型、手提式和簡易式，適用于門診使用。

4 FeNO 水平的影響因素

在兒童中，F(xiàn)eNO水平隨著年齡增長而增高，12歲以上接近成人。成年男性的FeNO水平高于女性［22］。肺功能檢測、氣道的狹窄可以引起FeNO水平降低；支氣管擴張劑可以增高FeNO水平。糖皮質(zhì)激素可降低FeNO水平，檢測前需要停止激素使用，以減弱激素的效應(yīng)，停藥時間從丙酸氟替卡松的8 d到糠酸氟替卡松的21 d。呼吸道病毒感染時FeNO水平可有增高，需要治愈后至少3～4周檢測。哮喘急性發(fā)作后至少4周后進行檢查。共患病如過敏性鼻炎、阿司匹林哮喘、鼻息肉等也可引起FeNO水平增高。富含L-精氨酸飲食可增加FeNO水平，硝酸鹽可增加FeNO的數(shù)值；短期或者長期吸煙、酒精攝入可以引起FeNO的下降。檢測前2 h禁止攝入任何富含氮的食物或者酒精飲料；4 h前禁煙。缺氧、運動均可影響FeNO水平，檢測前1 h避免劇烈的運動。

5 FeNO在支氣管哮喘診治中的臨床價值

作為2型炎癥標(biāo)志物，F(xiàn)eNO可以為診斷哮喘，預(yù)測患者對吸入糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)和依從性提供信息。同時，F(xiàn)eNO也對近年來臨床逐步上市的生物制劑的選擇有所幫助［23］。

5.1 FeNO在支氣管哮喘診斷中的價值

關(guān)于FeNO檢測對于哮喘診斷的價值目前仍有爭議。全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma，GINA）對于哮喘的診斷，有一套標(biāo)準(zhǔn)化流程，依據(jù)病史懷疑哮喘可能，首先進行氣流受限可逆性檢測，也就是支氣管舒張試驗，其次進行支氣管氣道激發(fā)試驗。激發(fā)試驗是診斷哮喘的重要手段，被作為金標(biāo)準(zhǔn)，而FeNO 檢測目前并未被列入GINA中哮喘的診斷流程［24］。2024年GINA提出FeNO并不能用于明確或排除哮喘的診斷，F(xiàn)eNO高于20 ppb對2型炎癥有提示意義，可幫助我們定義2型炎癥哮喘類型。但它在一些非哮喘的氣道2型炎癥如嗜酸細胞支氣管炎、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎和鼻息肉中也有增高，而在一些非2型炎癥的哮喘如中性粒細胞哮喘中沒有增高。此外，F(xiàn)eNO在潮濕、霉菌和過敏原暴露環(huán)境下增高，并在糖皮質(zhì)激素治療時快速下降。

但臨床上支氣管激發(fā)試驗費時費力，同時也存在潛在的風(fēng)險，采用FeNO替代氣道激發(fā)試驗可以減少支氣管激發(fā)試驗帶來的患者負擔(dān)。大量探索FeNO診斷哮喘價值的研究顯示，結(jié)合臨床病史，尤其是未有激素治療和吸煙者，F(xiàn)eNO診斷哮喘的靈敏度在85%～88%，特異度在79%～90%［25-26］，

FeNO>50 ppb，診斷哮喘的正確率高達96%，而 FeNO<20 ppb 對于排除哮喘的診斷準(zhǔn)確性達到86%。此外，F(xiàn)eNO在哮喘的早期階段就有改變，當(dāng)肺功能變化的可逆性在早期尚未檢測到，應(yīng)用FeNO可以有效地判斷氣道炎癥的存在。

其他的指南對于FeNO在哮喘的診斷上給出不同的意見。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）哮喘指南推薦在可疑哮喘中應(yīng)用FeNO檢測作為初始診斷工具［27］。其診斷的陽性標(biāo)準(zhǔn)為成年人> 40 ppb，5～16歲> 35 ppb。2011年ATS指南設(shè)定FeNO的界值為25～50 ppb，用于解釋氣道嗜酸性粒細胞炎癥和糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)。同樣，ERS工作組推薦應(yīng)用FeNO作為疑診哮喘的5～16歲兒童和成人初始診斷的一部分，尤其在支氣管舒張試驗無法明確診斷哮喘時［25， 28］。

5.2 評估哮喘患者對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)

關(guān)于將FeNO作為檢測哮喘治療反應(yīng)的指標(biāo)的意見更為統(tǒng)一。大多數(shù)研究都支持FeNO作為一個生物標(biāo)志物來調(diào)整治療方案，最大優(yōu)化糖皮質(zhì)激素的使用，從而減少急性發(fā)作的次數(shù)，幫助達到更有效的哮喘治療。最新的ATS指南提議初始治療時評估基線FeNO水平，在未來隨訪時通過監(jiān)測FeNO水平引導(dǎo)治療［29］。

FeNO可以為糖皮質(zhì)激素治療劑量調(diào)整提供指導(dǎo)。一項關(guān)于成人哮喘治療的薈萃分析顯示，應(yīng)用FeNO水平調(diào)整用藥與依據(jù)癥狀調(diào)整或者哮喘指南指導(dǎo)藥物治療相比較，前者治療方案發(fā)生哮喘急性發(fā)作的次數(shù)顯著少于后兩者［30］。FeNO水平與哮喘的癥狀和急性發(fā)作次數(shù)相關(guān)，高FeNO水平意味著急性發(fā)作次數(shù)相關(guān)［31-32］，這種相關(guān)性比外周血EOS的預(yù)測性更強。研究顯示，76%經(jīng)歷哮喘急性發(fā)作的患者在基線的FeNO 高于28 ppb。因此，基線水平高于30 ppb被認為與未控制哮喘顯著相關(guān)。數(shù)個哮喘管理的研究顯示依據(jù)FeNO水平調(diào)整藥物劑量可顯著降低未來的發(fā)作風(fēng)險［28， 33］。在美國的一個單中心觀察性研究中，對哮喘患者先依據(jù)癥狀、臨床檢查和肺功能初始治療，然后依據(jù)FeNO值進行治療的調(diào)整。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沒有FeNO的檢測，醫(yī)師對于氣道炎癥的評估錯誤率高達50%，而36%的患者依據(jù)FeNO的檢測結(jié)果改變治療，如藥物的增減，這個依據(jù)FeNO改變藥物治療劑量的決策與標(biāo)準(zhǔn)方案的治療相比可減少每年629美元的人均治療費［34］。另一項有337個哮喘診療中心參與的真實世界研究顯示，F(xiàn)eNO的檢測有助于醫(yī)師評估潛在的氣道炎癥，并引導(dǎo)治療計劃的修正。臨床的評估與FeNO檢測一致的患者僅占56%，依據(jù)FeNO的結(jié)果，31%的患者改變了治療計劃，90%的患者改變了ICS的處方量［35］。英國的一項隨機對照研究顯示，F(xiàn)eNO水平在基線和治療后有著顯著的差別，提示治療反應(yīng)力度依賴于基線FeNO水平?；€FeNO每下降10 ppb，可觀察到ACQ-7評分增加0.07［36］。FeNO在孕婦哮喘中的管理比其他成人患者更有效。在一項隨機雙盲的研究中，依據(jù)哮喘孕婦FeNO水平和ACQ評分制定的治療策略可使得哮喘急性發(fā)作次數(shù)的顯著下降和β2受體激動劑應(yīng)用的減少，顯著改善了女性哮喘引起的新生兒體質(zhì)量下降、早產(chǎn)和住院率［37］。兒童哮喘患者的研究也顯示同樣的結(jié)果［38］。

成人哮喘患者FeNO水平> 50 ppb是對ICS敏感的強有力的預(yù)測指標(biāo)［39］。FeNO在治療后較基線增加或者下降20%考慮為臨床顯著性改善。當(dāng)患者基線FeNO水平 < 50 ppb時，10 ppb的改變量即可認為臨床顯著改變。這個歸于FeNO可以反映氣道炎癥狀態(tài)的變化，尤其是早期。而停止激素應(yīng)用后，F(xiàn)eNO升高10 ppb則有80%～90%的可能性有急性發(fā)作的風(fēng)險。

FeNO可以作為吸入性糖皮質(zhì)激素用藥依從性的檢測指標(biāo)。FeNO檢測的隨訪也可發(fā)現(xiàn)依從性不好的患者，治療時持續(xù)性的高FeNO水平提示缺乏良好的依從性。一項難治性哮喘的研究中，患者在GINA 4級和5級的治療下，依據(jù)FeNO值的改變分為依從性良好或者差的2組，依從性差的組在7 d的監(jiān)督用藥下FeNO值顯著下降［16］，此研究有助于檢出難治性哮喘中因為用藥不規(guī)范引起的部分患者。用FeNO的一致實驗去檢測患者是否能從ICS/LABA治療中獲益是一種簡單有效的方法。另一篇系統(tǒng)性綜述回顧了6項研究，發(fā)現(xiàn)哮喘成人患者在FeNO引導(dǎo)的治療下顯示了急性發(fā)作的顯著下降［33］。

5.3 FeNO作為哮喘治療選擇生物制劑的生物標(biāo)志物

近年來，靶向針對哮喘炎癥通路的各種生物制劑如抗IgE單抗（奧馬珠單抗）、抗IL-5單抗（美泊利珠單抗、瑞利珠單抗）、抗IL-5受體α單抗（貝納利珠單抗），抗IL-4受體α單抗（度普利尤）等相繼上市。FeNO 水平也可為選擇特定生物制劑提供參考。

FeNO似乎對奧馬珠單抗治療的反應(yīng)沒有明顯的預(yù)測作用。一項關(guān)于奧馬珠單抗的研究顯示，中重度哮喘患者在奧馬珠單抗治療后其高FeNO、外周血EOS和骨膜素與其更好的療效相關(guān)［40］，但另一項真實世界研究顯示87%的中重度哮喘患者對奧馬珠單抗有良好反應(yīng)，無論FeNO高或低［41］。最新的一項研究發(fā)現(xiàn)，重癥成人哮喘患者在奧馬珠單抗治療后FeNO在早期可能下降，但這個下降與后續(xù)長期奧馬珠單抗治療的療效并無相關(guān)性［42］。因此，F(xiàn)eNO作為奧馬珠單抗的治療反應(yīng)預(yù)測指標(biāo)仍不明確。美泊利珠單抗、瑞利珠單抗和貝納利珠單抗的作用靶點都聚焦于EOS，美泊利珠單抗的臨床研究顯示FeNO對它的治療并無反應(yīng)，但事后后續(xù)分析顯示在高基線EOS的中重度哮喘患者中，高FeNO的患者療效好于低FeNO的患者，但在低基線EOS的患者中，F(xiàn)eNO的水平高低并不影響治療的效果［43］。而度普利尤的治療則顯著降低FeNO的水平以及其他的2型炎癥標(biāo)志物如IgE的水平。增高的基線外周血EOS≥150/μL和FeNO水平>25 ppb則對度普利尤的治療反應(yīng)如降低發(fā)作風(fēng)險，改善FEV1有著更強的預(yù)測作用［44］。

因此，在生物制劑的選擇上，高FeNO水平可用于度普利尤治療選擇的生物標(biāo)志物。

6 結(jié)語與展望

FeNO的檢測可以幫助臨床醫(yī)師更好地定義哮喘患者的表型和監(jiān)測患者的治療反應(yīng)或者依從性。從分子角度來說，它是一個很好的IL-4和IL-13過度表達的生物標(biāo)志物。從臨床的應(yīng)用來說，它可以幫助醫(yī)師更好地選擇治療途徑和個體化藥物，可以早期識別控制不佳和急性發(fā)作的患者。同時，F(xiàn)eNO檢測簡單快捷，安全性好，臨床的開展可以大大節(jié)約醫(yī)療資源。

參 考 文 獻

［1］ CULOTTA E， KOSHLAND D E. NO news is good news［J］. Science， 1992， 258（5090）： 1862-1865. DOI： 10.1126/science.1361684.

［2］ HOYTE F C L， GROSS L M， KATIAL R K. Exhaled nitric oxide： an update［J］. Immunol Allergy Clin North Am， 2018， 38（4）： 573-585. DOI： 10.1016/j.iac.2018.06.001.

［3］ ALDERTON W K， COOPER C E， KNOWLES R G. Nitric oxide synthases： structure， function and inhibition［J］. Biochem J， 2001， 357（Pt 3）： 593-615. DOI： 10.1042/0264-6021： 3570593.

［4］ GUO F H， DE RAEVE H R， RICE T W， et al. Continuous nitric oxide synthesis by inducible nitric oxide synthase in normal human airway epithelium in vivo［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 1995， 92（17）： 7809-7813. DOI： 10.1073/pnas.92.17.7809.

［5］ UETANI K， THOMASSEN M J， ERZURUM S C. Nitric oxide synthase 2 through an autocrine loop via respiratory epithelial cell-derived mediator［J］. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol， 2001， 280（6）： L1179-L1188. DOI： 10.1152/ajplung.2001.280.6.L1179.

［6］ CHIBANA K， TRUDEAU J B， MUSTOVICH A T， et al. IL-13 induced increases in nitrite levels are primarily driven by increases in inducible nitric oxide synthase as compared with effects on arginases in human primary bronchial epithelial cells［J］.

Clin Exp Allergy， 2008， 38（6）： 936-946. DOI： 10.1111/j.

1365-2222.2008.02969.x.

［7］ MODENA B D， TEDROW J R， MILOSEVIC J， et al. Gene expression in relation to exhaled nitric oxide identifies novel asthma phenotypes with unique biomolecular pathways［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2014， 190（12）： 1363-1372. DOI： 10.1164/rccm.201406-1099OC.

［8］ YATERA K， MUKAE H. Possible pathogenic roles of nitric oxide in asthma ［J］. Respir Investig， 2019， 57（4）： 295-297. DOI： 10.1016/j.resinv.2019.03.007.

［9］ NIEDBALA W， ALVES-FILHO J C， FUKADA S Y， et al. Regulation of type 17 helper T-cell function by nitric oxide during inflammation［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2011， 108（22）：

9220-9225. DOI： 10.1073/pnas.1100667108.

［10］ NIEDBALA W， WEI X Q， CAMPBELL C， et al. Nitric oxide preferentially induces type 1 T cell differentiation by selectively up-regulating IL-12 receptor beta 2 expression via cGMP［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2002， 99（25）： 16186-16191. DOI： 10.1073/pnas.252464599.

［11］ WEI X Q， CHARLES I G， SMITH A， et al. Altered immune responses in mice lacking inducible nitric oxide synthase［J］. Nature， 1995， 375（6530）： 408-411. DOI： 10.1038/375408a0.

［12］ WESTERHOF G A， KOREVAAR D A， AMELINK M， et al. Biomarkers to identify sputum eosinophilia in different adult asthma phenotypes ［J］. Eur Respir J， 2015， 46（3）： 688-96. DOI： 10.1183/09031936.00012415.

［13］ COUMOU H， WESTERHOF G A， DE NIJS S B， et al. Predictors of accelerated decline in lung function in adult-onset asthma ［J］. Eur Respir J， 2018， 51（2）：1701785. DOI： 10.1183/13993003.01785-2017.

［14］ MATSUNAGA K， HIRANO T， OKA A， et al. Persistently high exhaled nitric oxide and loss of lung function in controlled

asthma［J］. Allergol Int， 2016， 65（3）： 266-271. DOI： 10.1016/j.alit.2015.12.006.

［15］ SHIM E， LEE E， YANG S I， et al. The association of lung function， bronchial hyperresponsiveness， and exhaled nitric oxide differs between atopic and non-atopic asthma in children ［J］.

Allergy Asthma Immunol Res， 2015， 7（4）： 339-345. DOI： 10.4168/aair.2015.7.4.339.

［16］ MCNICHOLL D M， STEVENSON M， MCGARVEY L P， et al. The utility of fractional exhaled nitric oxide suppression in the identification of nonadherence in difficult asthma［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2012， 186（11）： 1102-1108. DOI： 10.1164/rccm.201204-0587OC.

［17］ HAYASHI Y， TANABE N， MATSUMOTO H， et al. Associations of fractional exhaled nitric oxide with airway dimension and mucus plugs on ultra-high-resolution computed tomography in former smokers and nonsmokers with asthma［J］.

Allergol Int， 2024， 73（3）： 397-405. DOI： 10.1016/j.alit.

2024.01.013.

［18］ 劉玉瑩， 任波， 董艷萍. 支氣管哮喘患兒呼出氣一氧化氮值與氣道重塑的相關(guān)性［J］. 中國實用醫(yī)刊， 2022， 13：9-12. DOI： 10.3760/cma.j.cn115689-20220316-01198.

LIU Y Y， REN B， DONG Y P. Correlation between fraction of exhaled nitric oxide and airway remodeling in children with bronchial asthma［J］. Chin J Prac Med， 2022， 13：9-12. DOI： 10.3760/cma.j.cn115689-20220316-01198.

［19］ GUSTAFSSON L E， LEONE A M， PERSSON M G， et al. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits， guinea pigs and humans［J］. Biochem Biophys Res Commun， 1991， 181（2）： 852-857. DOI： 10.1016/0006-291x（91）91268-h.

［20］ RAGNOLI B， RADAELI A， POCHETTI P， et al. Fractional nitric oxide measurement in exhaled air （FeNO）： perspectives in the management of respiratory diseases［J］. Ther Adv Chronic Dis， 2023， 14： 20406223231190480. DOI： 10.1177/20406223231190480.

［21］ American Thoracic Society， European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide， 2005［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2005， 171（8）： 912-930. DOI： 10.1164/rccm.200406-710ST.

［22］ YAMADA M， TAKASE M， NAKAYA K， et al. Fractional exhaled nitric oxide distribution and its relevant factors in the general adult population and its healthy subpopulation［J］. J Allergy Clin Immunol Glob， 2024， 3（3）： 100253. DOI： 10.1016/j.jacig.2024.100253.

［23］ DWEIK R A， BOGGS P B， ERZURUM S C， et al. An official ATS clinical practice guideline： interpretation of exhaled nitric oxide levels （FENO） for clinical applications［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2011， 184（5）： 602-615. DOI： 10.1164/rccm.9120-11ST.

［24］ 2024 GINA Main Report： Global Strategy for Asthma Management and Prevention［EB/OL］. （2024-5-22） ［2024-8-27］. https： //ginasthma.org/2024-report/.

［25］ LOUIS R， SATIA I， OJANGUREN I， et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis of asthma in adults ［J］. Eur Respir J， 2022 ， 2101585. DOI： 10.1183/

13993003.01585-2021.

［26］ TRAVERS J， MARSH S， ALDINGTON S， et al. Reference ranges for exhaled nitric oxide derived from a random community survey of adults ［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2007， 176 （3）： 238-242. DOI： 10.1164/rccm.200609-1346OC.

［27］ National Institute for Health and Care Excellence. Asthma： diagnosis， monitoring and chronic asthma management［M］. London： National Institute for Health and Care Excellence （NICE）， 2021.

［28］ WANG Z， POANOSI P， KEOGH K， et al. The clinical utility of fractional exhaled nitric oxide （FeNO） in asthma management［M］. Rockville （MD）： Agency for Healthcare Research and Quality （US）， 2017.

［29］ KHATRI S B， IACCARINO J M， BAROCHIA A， et al. Use of fractional exhaled nitric oxide to guide the treatment of asthma： an official American thoracic society clinical practice guideline［J］.

Am J Respir Crit Care Med， 2021， 204（10）： e97-e109. DOI： 10.1164/rccm.202109-2093ST.

［30］ PETSKY H L， KEW K M， TURNER C， et al. Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for adults with asthma［J］. Cochrane Database Syst Rev， 2016， 9（9）： CD011440. DOI： 10.1002/14651858.CD011440.pub2.

［31］ DONOHUE J F， JAIN N. Exhaled nitric oxide to predict corticosteroid responsiveness and reduce asthma exacerbation rates［J］. Respir Med， 2013， 107（7）： 943-952. DOI： 10.1016/

j.rmed.2013.02.018.

［32］ LEHTIM?KI L， CSONKA P， M?KINEN E， et al. Predictive value of exhaled nitric oxide in the management of asthma： a systematic review［J］. Eur Respir J， 2016， 48（3）： 706-714. DOI： 10.1183/13993003.00699-2016.

［33］ ESSAT M， HARNAN S， GOMERSALL T， et al. Fractional exhaled nitric oxide for the management of asthma in adults： a systematic review［J］. Eur Respir J， 2016， 47（3）： 751-768. DOI： 10.1183/13993003.01882-2015.

［34］ LAFORCE C， BROOKS E， HERJE N， et al. Impact of exhaled nitric oxide measurements on treatment decisions in an asthma specialty clinic ［J］. Ann Allergy Asthma Immunol， 2014， 113 （6）：

619-623. DOI： 10.1016/j.anai.2014.06.013.

［35］ HANANIA N A， MASSANARI M， JAIN N. Measurement of fractional exhaled nitric oxide in real-world clinical practice alters asthma treatment decisions［J］. Ann Allergy Asthma Immunol， 2018， 120（4）： 414-418.e1. DOI： 10.1016/j.anai.2018.01.031.

［36］ PRICE D B， BUHL R， CHAN A， et al. Fractional exhaled nitric oxide as a predictor of response to inhaled corticosteroids in patients with non-specific respiratory symptoms and insignificant bronchodilator reversibility： a randomised controlled trial［J］. Lancet Respir Med， 2018， 6（1）： 29-39. DOI： 10.1016/S2213-2600（17）30424-1.

［37］ POWELL H， MURPHY V E， TAYLOR D R， et al. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide： a double-blind， randomised controlled trial［J］.

Lancet， 2011， 378（9795）： 983-990. DOI： 10.1016/S0140-6736（11）60971-9.

［38］ PETSKY H L， KEW K M， CHANG A B. Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for children with asthma［J］. Cochrane Database Syst Rev， 2016， 11（11）： CD011439. DOI： 10.1002/14651858.CD011439.pub2.

［39］ RICCIARDOLO F L M， SILKOFF P E. Perspectives on exhaled nitric oxide［J］. J Breath Res， 2017， 11（4）： 047104. DOI： 10.1088/1752-7163/aa7f0e.

［40］ HANANIA N A， WENZEL S， ROSéN K， et al. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma： an analysis of biomarkers in the EXTRA study［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2013， 187（8）： 804-811. DOI： 10.1164/rccm.201208-1414OC.

［41］ CASALE T B， LUSKIN A T， BUSSE W， et al. Omalizumab effectiveness by biomarker status in patients with asthma： evidence from PROSPERO： a prospective real-world study［J］. J Allergy Clin Immunol Pract， 2019， 7（1）： 156-164.e1. DOI： 10.1016/j.jaip.2018.04.043.

［42］ DJUKANOVI? R， BRINKMAN P， KOLMERT J， et al. Biomarker predictors of clinical efficacy of the anti-IgE biologic omalizumab in severe asthma in adults： results of the SoMOSA study［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2024， 210（3）： 288-297. DOI： 10.1164/rccm.202310-1730OC.

［43］ YANCEY S W， KEENE O N， ALBERS F C， et al. Biomarkers for severe eosinophilic asthma［J］. J Allergy Clin Immunol，2017， 140（6）： 1509-1518. DOI： 10.1016/j.jaci.2017.10.005.

［44］ PAVORD I D， CASALE T B， CORREN J， et al. Dupilumab reduces exacerbations independent of changes in biomarkers in moderate-to-severe asthma［J］. J Allergy Clin Immunol Pract，2024， 12（7）： 1763-1772. DOI： 10.1016/j.jaip.2024.03.031.

（責(zé)任編輯：鄭巧蘭）