維A酸受體藥物的研究回顧及皮膚臨床應(yīng)用的評介

王宗兵

【摘 要】維A酸類藥物對于人類皮膚健康起著至關(guān)重要的作用，本文通過查閱資料及選取有代表性意見的文獻、著作來回顧維A酸類藥物的研究及維A酸類藥物在臨床醫(yī)學上的應(yīng)用。并且根據(jù)現(xiàn)有資料來評介維A酸類藥物未來的研究方向及價值。

【關(guān)鍵詞】維A酸類藥物;研究回顧;臨床應(yīng)用;皮膚醫(yī)學

引言

維A酸是人體內(nèi)維生素A的代謝中間產(chǎn)物，維A酸主要會影響人體骨骼生長與促進人體內(nèi)的一系列代謝作用如上皮細胞增生、分化、角質(zhì)溶解等。同時，維A酸也被用于治療銀屑病、魚鱗病、扁平苔蘚、尋常痤瘡、黑色素瘤、毛囊角化病、毛發(fā)紅糠疹、鱗狀細胞癌等疾病。維A酸類藥物是一種化合物，其化學結(jié)構(gòu)與維生素A類似。早在1920年，人類發(fā)現(xiàn)，在人體正常上皮細胞中維生素A能夠起到促進細胞形成，發(fā)育，分化等多種功能，在1943年人類首次合成維生素A，1943年合成了維生素A，1955年之后合成異維生素A，1960年由德國著名的研究學者斯圖特跟利用維A酸類藥物用于治療人體各種角化不良及角化過渡性皮膚病。但是，維a酸藥物能夠用于疾病治療，且治療疾病所需劑量是與中毒劑量相近的，從一定程度上也影響了維A酸類藥物的實際臨床應(yīng)用，能夠獲取高效低毒物質(zhì)，化學研究學者進行維生素A的結(jié)構(gòu)改造，1968年由瑞士研究學者通過對維生素A結(jié)構(gòu)改造，使其形成與維生素A結(jié)構(gòu)類似的1500多種化學物質(zhì)，將其稱為維生素A類酸，也被稱為是維A酸。到目前為止，人們已經(jīng)合成了超過2500多種的維A酸類藥物，能夠有效治療120種以上的人體皮膚疾病，包括各類角化異常性皮膚病、皮膚腫瘤及光老化性皮膚病等。因此，維A酸也被稱為皮膚臨床醫(yī)學與科學研究的“重要里程碑”。

一 維A酸類藥物具體作用機制

1 維A酸受體（retinoic acid receptors，AR）

維A酸類類藥物是通過維A酸體來發(fā)揮作用的，研制受體選擇性維A酸是目前皮膚醫(yī)學重要的研究成果。維甲酸受體是核受體超家族的重要成員，在該家族中還包含了甾體類，維生素D，蛻皮類固醇受體，甲狀腺激素受體等，在1985年人類首次發(fā)現(xiàn)了為維A酸受體，將其作為RARα，該受體共由432個氨基酸來構(gòu)成，1988年人類發(fā)現(xiàn)了第2種維生素體，被稱為是RARβ。再此之后，人類對于維A酸受體又進行了更多深入的研究，又相繼發(fā)現(xiàn)了RARs、RXRs，它們有α、β、γ三種亞型與共計6種受體蛋白。

2 抗炎作用

維A酸類藥物能夠抑制按人體中性粒細胞的游走;將抑制中性細胞形成白三烯，能夠?qū)㈥庪x子氧化進而抑制溶酶體釋放，并且能夠抑制花生四烯酸產(chǎn)生代謝物。

3 人體免疫調(diào)節(jié)

在人體體液免疫細胞免疫中，維A酸類藥物起了十分重要的作用，低劑量的維A酸類藥物能夠刺激免疫細胞，而高劑量的維A酸類藥物能夠抑制免疫功能，維A酸類藥物能夠增強人體皮膚朗格斯細胞的分化，同時抑制淋巴細胞的增殖分化。

4 影響黑色素生成

維A酸類藥物能夠從多方面作用于人體黑色素細胞，能夠抑制氯胺酸氫化酶，多巴氧化酶等三型催化酶的形成，進而抑制形成喝喝死額蘇，緩解皮膚色素沉著的問題。維A酸類藥物對于人體正常黑色素細胞絡(luò)氨酸酶的活性與黑色素成分沒有影響。維A酸能夠從一定程度上促進毛囊黑色素細胞的分化，同時抑制其增殖。

5 抑制皮膚老化

維A酸類藥物能夠預(yù)防由于劇烈陽光導致紫外線產(chǎn)生的有害物質(zhì)，進一步對人體細胞生分化以及結(jié)構(gòu)形態(tài)的不良影響，進一步刺激合成皮膚細胞外基質(zhì)蛋白加速人體上皮細胞結(jié)締組織的形成

6 抑制人體皮脂腺分泌

維A酸類藥物能夠從一定程度上緩延長皮腺基底層細胞成熟，降低皮脂腺數(shù)量，同時降低皮脂腺增殖細胞所占比例以達到降皮脂的效果。

7 控制表皮細胞的分化增殖

通過維A酸類藥物能夠參與調(diào)節(jié)人體生長因子的有絲分裂過程，進而促進表皮細胞DNA合成，增加有絲分裂數(shù)，誘導細胞增殖，同時還會使顆粒層經(jīng)細胞層增加厚度。維A酸類同時還能夠促進人體表皮細胞分化之后，進而影響部分重要蛋白酶的分解作用，影響絲聚蛋白元到絲聚蛋白的交聯(lián)包膜和生成過程，促進人體表皮顆粒層，細胞間角質(zhì)層的分化功能。

二 維A酸類藥物的分類和具體的臨床適應(yīng)分析

目前臨床上含有多種維A酸類藥物，且各個藥物類型的化學結(jié)構(gòu)具有較大差別，其通常由疏水的頭端、極性的尾端及連接頭尾的共軛鏈三個部分組成，對維A酸類藥物的結(jié)構(gòu)改造，通?？赏ㄟ^三方面進行：（1）能夠改變極性基因以及側(cè)鏈部分的結(jié)構(gòu)。（2）改變環(huán)乙烯成分。（3）改變多烯側(cè)鏈。

根據(jù)由于維A酸類藥物具有不同的化學結(jié)構(gòu)，通常可將維A酸類藥物分為三種類型。第1，維A酸類藥物包括異維A酸和維A酸等。;第2，維A酸類藥物包括阿維A 及阿維A酯等;第3，維A酸類包括阿達帕林，芳香維A酸乙酯以及芳香維A酸等。

三 維A酸類藥物形成的不良反應(yīng)

1 系統(tǒng)用藥

由于過量使用維A酸類會使人體出現(xiàn)不同的不良反應(yīng)，包括皮膚粘膜干燥，對骨骼組織的傷害，引起肝功能異常，呼吸道系統(tǒng)異常，血脂升高，流淚等，通常這種不良反應(yīng)是中度可逆或輕度可逆的反應(yīng)，停止用藥之后這種不良癥狀會消失。最嚴重的不良反應(yīng)包括孕婦體內(nèi)胎兒畸形及胚胎毒性，包括胎兒腦積水、小腦、小耳、無耳、面骨發(fā)育異常等，因此在維A酸類藥物治療期間應(yīng)避免妊娠。

2 局部用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)

導致人體皮膚粘膜受到劇烈刺激，主要表現(xiàn)為紅斑，瘙癢，干燥，刺痛以及灼燒感等。為了降低和減小反應(yīng)，應(yīng)采取低濃度、小面積的治療方式，等到集體適應(yīng)后再逐漸恢復濃度與面積。若刺激反應(yīng)嚴重應(yīng)使用外用皮質(zhì)炎固醇軟膏以緩解癥狀。

四 結(jié)語

未來人們針對維A酸類藥物相關(guān)研究將主要集中于解決新化合物受體亞型和選擇性功能分析，隨未來分子研究水平的深入，具備新型共同選擇性及受體選擇性的維A酸類藥物將會得到進一步的發(fā)展，可廣泛應(yīng)用于皮膚疾病治療以及改善患者的各種臨床指征，多種受體功能性維A酸類藥物，對于魚鱗病以及銀屑病，扁平苔蘚，尋常痤瘡，黑色素瘤，毛囊角化病，毛發(fā)紅糠疹，鱗狀細胞癌等疾病的治療將起道重要作用。

參考文獻

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