清蛋白校正陰離子間隙評估急性心肌梗死病人預后的價值

摘要 目的：探討清蛋白校正陰離子間隙（ACAG）對急性心肌梗死（AMI）病人預后的預測價值，為ACAG用于該人群的危險分層提供依據(jù)。方法：從重癥監(jiān)護醫(yī)學信息數(shù)據(jù)庫（MIMIC-Ⅳ）中提取符合標準的AMI病人的臨床資料，以病人30 d全因死亡為主要結局指標。所有病人依據(jù)ACAG數(shù)值以三分位間距分成3組，使用Kaplan-Meier法構建生存曲線，并使用Cox風險比例回歸模型探索ACAG與主要結局指標的關系，利用多因素回歸分析校正混雜因素。運用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評估ACAG對AMI病人的預測價值。結果：共入組1 838例AMI病人，構建生存曲線后發(fā)現(xiàn)3組不同ACAG病人的生存率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。使用Cox風險比例回歸模型進行多因素分析后發(fā)現(xiàn)，無論作為定量還是分組變量，ACAG升高對生存結局的影響都具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.001）。ROC曲線顯示，相比于陰離子間隙（AG）和清蛋白，ACAG對30 d死亡的預測價值更高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.001）。結論：ACAG升高是AMI病人30 d全因死亡的獨立危險因素。

關鍵詞 急性心肌梗死；清蛋白校正陰離子間隙；重癥監(jiān)護醫(yī)學信息數(shù)據(jù)庫；預后

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.20.019

Predictive Value of Albumin Corrected Anion Gap in Prognosis of Patients with Acute Myocardial Infarction

NI Weizhi¹， SHAO Zixin¹， YUAN Ding²

1.Guangzhou University of Chinese medicine， Guangzhou 510000， Guangdong， China; 2.Guangdong Second Traditional Chinese Medicine Hospital， Guangzhou 510095， Guangdong， China

Corresponding Author YUAN Ding， E-mail： yuanding606@163.com

Abstract Objective：To investigate the predictive value of albumin corrected anion gap（ACAG） in prognosis of patients with acute myocardial infarction（AMI），and to provide evidence for the application of ACAG in risk stratification of these patients.Methods：The clinical data of AMI patients were extracted from Medical Information Mart for Intensive Care（MIMIC-Ⅳ），and the 30-day all-cause death was taken as the primary outcome.All patients were divided into three groups according to the ACAG value.Kaplan-Meier method was used to construct the survival curve，and then Cox risk proportional regression model was used to explore the relationship between ACAG and main outcome indicators while adjusting for confounding factors through multivariate regression analysis.In addition，the area under the curve（AUC） of receiver operating characteristic curve（ROC） was used to evaluate the predictive value of ACAG for AMI patients.Results：A total of 1 838 AMI patients were collected.After constructing the survival curve，it was found that there was a significant difference in the survival rate among the three groups（P＜0.001）.After multivariate correction by Cox proportional regression model，the effect of ACAG elevation on survival outcome was statistically significant（both P＜0.001），both as a quantitative variable and as a grouping variable.ROC curves showed that ACAG showecl a higher predictive value for 30-day death compared with AG and albumin，and the differences were statistically significant（both P＜0.001）.Conclusion：Elevated ACAG is an independent predictor of 30-day all-cause death for AMI patients.

Keywords acute myocardial infarction; albumin correction anion gap; Medical Information Mart for Intensive Care; prognosis

作者單位 1.廣州中醫(yī)藥大學（廣州 510000）；2.廣東省第二中醫(yī)院（廣州510095）

通訊作者 袁丁，E-mail：yuanding606@163.com

引用信息 倪偉智，邵紫欣，袁丁.清蛋白校正陰離子間隙評估急性心肌梗死病人預后的價值［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（20）：3754-3758.

盡管近幾十年來冠狀動脈疾病的診斷和治療方面取得了重大的進展，但其仍是全球范圍內(nèi)主要的死亡原因^［1］。急性心肌梗死（acute myocardialinfarction，AMI）作為急性的冠狀動脈疾病，具有極高的死亡率，更有專家預測，近年來在新型冠狀病毒感染（COVID-19）大流行的影響下，全球AMI的發(fā)病率和死亡率將呈指數(shù)增長^［2］。因此，尋找死亡的風險指標以指導進行風險分級，早期識別高死亡風險的病人對于恰當?shù)闹委熀皖A后都具有相當重要的意義。

陰離子間隙（anion gap，AG）臨床上常在檢測和評價機體的酸堿紊亂情況時使用，而在最近的多項臨床研究^［3-7］中，AG的升高還被證明了在危重癥、膿毒血癥、急性顱腦創(chuàng)傷、老年心臟停搏、冠心病重癥等病人的死亡和預后中也顯示出預測價值。不過也存在爭議，一項Meta分析系統(tǒng)地回顧分析了2016年5月之前的相關文獻，并總結出單純的AG并不推薦用于危重癥病人的風險分層^［8］。事實上，血清中的清蛋白（albumin，Alb）帶有一定的負電荷，所以低清蛋白血癥往往會掩蓋AG的真實值，因此，為了在一定程度上避免這種情況，F(xiàn)igge等^［9］提出了清蛋白校正陰離子間隙（albumin corrected anion gap，ACAG）的計算公式。此前，ACAG已被證明與膿毒血癥及急性腎損傷等疾病的預后相關^［10-11］，然而目前鮮有研究對ACAG與AMI病人預后的相關性進行分析，因此，本研究旨在分析ACAG水平在AMI病人預后評估中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究基于重癥監(jiān)護醫(yī)學信息數(shù)據(jù)庫（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅳ，MIMIC-Ⅳ），MIMIC-Ⅳ是麻省理工管理的一個開放的公共臨床數(shù)據(jù)庫，包含了2008—2009年入住麻省理工貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心重癥監(jiān)護病房（ICU）或急診科的真實醫(yī)療數(shù)據(jù)，隱私信息已去識別化^［12］。本研究下載MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫內(nèi)部所有病人資料，使用結構化查詢語言（structured query language，SQL）提取數(shù)據(jù)，回顧性提取符合納入、排除標準的AMI病人進行分析。納入標準：1）符合世界衛(wèi)生組織編寫的國際通用的疾病分類的AMI病人，ICD9-code為410.xx，ICD10-code為I21.x；2）首次入住ICU；3）住院時間≥24 h。排除標準：1）重復數(shù)據(jù)；2）年齡＜18歲；3）缺失資料信息或AG、Alb等本研究關鍵數(shù)據(jù)者。最后共納入ICU中被診斷為AMI的病人1 838例，其中，ACAG＜16.5 mmol/L者632例，ACAG 16.5～20.0 mmol/L者594例，ACAG＞20.0 mmol/L者612例。

1.2 方法

提取病人基線資料，如年齡、性別、體重等基本信息，入住ICU首日的平均心率、呼吸頻率，入住ICU首日的血液學檢查，包括紅細胞計數(shù)（RBC）、白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞（NEU）、淋巴細胞（LYM）、血小板（PLT）、血清鈣、血清鉀、血糖（Glu）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Cr）、紅細胞分布寬度（RDW）、AG、Alb等，以及合并癥情況和相關臨床評分。同時獲取病人入院后30 d死亡情況及生存時間。如果一個變量在入住ICU首日內(nèi)被多次測量，取其平均值，ACAG的計算方法：ACAG（mmol/L）＝AG（mmol/L）＋2.5×［4.4－Alb（g/dL）］^［9］。分組和終點事件所有病人依據(jù)ACAG水平三分位數(shù)分為3組（ACAG＜16.5 mmol/L，ACAG 16.5～20.0 mmol/L，ACAG＞20.0 mmol/L），主要終點事件是入院后30 d全因死亡，即在入院后的30 d內(nèi)所有原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

1.3 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 25.0軟件及MedCal軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。符合或近似正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用F檢驗；不滿足正態(tài)分布和方差齊性的定量資料則以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P，P）］表示，組間比較運用Kruskal-Wallis秩和檢驗。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，組間比較則采用Pearson χ²檢驗。不同ACAG水平的病人以30 d內(nèi)死亡的發(fā)生為終點事件進行生存分析。首先進行單因素分析，采用Kaplan-Meier法構建生存曲線，并使用Log-rank檢驗比較生存曲線；然后利用逐步向前法篩選將被納入回歸模型的變量，采用Cox風險比例回歸模型進行多因素分析，引入水準設置為0.05，剔除水準為0.01。最后通過繪制受試者工作特征（ROC）曲線，利用曲線下面積（AUC）對比分析ACAG、AG及Alb對AMI的30 d全因死亡的預測價值，并得出最佳截斷值。以上全部檢驗以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 3組臨床資料比較

根據(jù)納入及排除標準，本研究共納入符合條件的AMI病人1 838例，根據(jù)三分位間距分為3組，分別為ACAG＜16.5 mmol/L組（632例），ACAG 16.5～20.0 mmol/L組（594例），ACAG＞20.0 mmol/L組（612例）。比較3組病人的基線數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)隨著ACAG的升高，平均心率、平均呼吸頻率、血WBC、血BUN、血Cr、RDW、血Glu、LODS評分及SAPSⅢ評分也升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 生存分析

2.2.1 單因素分析

根據(jù)ACAG分組，發(fā)現(xiàn)3組病人的30 d死亡率分別為4.0%，14.6%，37.9%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。詳見表1。在構建Kaplan-Meier生存曲線分析時，以主要結局指標30 d死亡及死亡時間作為因變量。采用Log-rank法檢驗后，發(fā)現(xiàn)3組病人生存率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。第1組（ACAG＜16.5 mmol/L）和第2組（ACAG 16.5～20.0 mmol/L）的病人30 d生存概率較第3組（ACAG＞20.0 mmol/L）的病人高；第2組的病人30 d生存概率較第3組高。詳見圖1。

2.2.2 多因素分析

以30 d內(nèi)死亡發(fā)生為終點事件，從入院后至30 d內(nèi)死亡發(fā)生的時間為生存時間，納入ACAG、年齡、血BUN、血RDW、平均呼吸頻率、機械通氣、合并肝臟疾病、合并腦血管疾病變量，構建Cox風險比例回歸模型進行多因素分析。通過多因素校正后結果發(fā)現(xiàn)，作為定量變量，ACAG的升高對生存結局的影響有統(tǒng)計學意義［HR＝1.114，95%CI（1.091，1.138），P＜0.001］。而作為分組變量，ACAG也與AMI病人30 d死亡發(fā)生呈正相關，第2組病人相對于第1組，對生存時間的影響有統(tǒng)計學意義［HR＝2.423，95%CI（1.532，3.832），P＜0.001］；第3組病人相對于第1組，對生存時間的影響具有統(tǒng)計學意義［HR＝3.343，95%CI（2.013，5.552），P＜0.001］。其他的影響因素包括年齡、血BUN、血RDW、平均呼吸頻率、機械通氣、合并肝臟疾病、合并腦血管疾病均與30 d死亡的發(fā)生相關（均P＜0.05）。詳見表2。

表2 Cox比例風險回歸模型變量回歸系數(shù)標準誤Wald χ²值HR值95%CIP模型1ACAG0.1080.011102.9501.114［1.091，1.138］＜0.001年齡0.0310.00546.4621.032［1.022，1.041］＜0.001血BUN0.0070.00210.0361.007［1.003，1.011］0.002血RDW0.0640.0228.5151.066［1.021，1.114］0.004平均呼吸頻率0.0520.01315.7841.053［1.026，1.080］＜0.001機械通氣0.8930.11659.5502.443［1.947，3.065］＜0.001肝臟疾病0.5490.15412.8111.732［1.282，2.341］＜0.001腦血管疾病0.3260.1336.0391.385［1.068，1.796］0.014模型2ACAG＜16.5 mmol/L參照組ACAG 16.5～20.0 mmol/L0.8850.23414.3052.423［1.532，3.832］＜0.001ACAG＞20.0 mmol/L1.2070.25921.7513.343［2.013，5.552］＜0.001年齡0.0290.00539.8391.029［1.020，1.039］＜0.001血BUN0.0050.0026.3491.005［1.001，1.010］0.012血RDW0.0590.0227.2771.061［1.016，1.107］0.007平均呼吸頻率0.0480.01313.4241.050［1.023，1.077］＜0.001機械通氣0.8890.11559.3042.434［1.941，3.052］＜0.001肝臟疾病0.5060.15410.8101.659［1.227，2.244］0.001腦血管疾病0.3100.1335.4741.364［1.052，1.769］0.019

2.3 ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，ACAG、AG和Alb以30 d死亡情況為因變量時，AUC分別為0.784，0.724，0.719；最佳截斷值分別為19.67 mmol/L，17.50 mmol/L，31.6 g/L。其中相比于AG和Alb，ACAG在30 d死亡的預測價值更高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.001）；而AG和Alb比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.794）。詳見表3、圖2。

3 討 論

在AMI病人死亡率居高不下的背景下，通過相關生物標志物達到早期預測AMI病人預后的目的非常必要^［13］，因此，本研究著眼于此，并利用MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫進行探索，為臨床更好改善AMI病人的預后提供循證依據(jù)。本研究結果顯示，ACAG水平的升高與ICU的AMI病人30 d死亡的發(fā)生呈正相關，ACAG每增加1個單位，死亡風險增加約11.4%。與ACAG＜16.5 mmol/L的AMI病人相比，ACAG 16.5～20.0 mmol/L的病人30 d死亡風險增加約1.4倍；而ACAG＞20.0 mmol/L的病人30 d死亡風險增加約2.3倍。ROC曲線也證明了ACAG相較于單純的AG或Alb，對AMI病人的30 d死亡有更好的預測效能，尤其當ACAG＞19.67 mmol/L時死亡風險更高。表明ACAG是一個新型的預測AMI病人全因死亡的獨立風險因素。

在既往的研究中，AG被證明與AMI的預后相關。趙曉彬等^［14］納入352例AMI病人和268例不穩(wěn)定型心絞痛病人進行研究分析，發(fā)現(xiàn)入院時AG水平能夠敏感地發(fā)現(xiàn)AMI病人早期循環(huán)代謝的紊亂，入院初始AG水平是AMI病人發(fā)生心功能損害程度的獨立預測因子。然而在臨床上AMI病人常伴有Alb降低，這樣就會導致當酸堿平衡已經(jīng)出現(xiàn)紊亂時，AG不高甚至正常，故而ACAG校正了Alb的影響可更準確地測定隱匿性組織陰離子^［15-16］。馮輝等^［17］納入7 379例成年ICU病人研究發(fā)現(xiàn)校正后AG與危重病人的住院死亡相關，本研究結論與上述研究類似。

ACAG作為一種簡單易獲，且成本較低的實驗室指標，可以檢測代謝性酸中毒的程度和微小的內(nèi)環(huán)境離子濃度的變化，而且獨立于急性的呼吸系統(tǒng)功能變化，不受呼吸性酸堿變化的影響^［18-19］。AMI發(fā)生時會出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境代謝紊亂，包括電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡和組織循環(huán)低灌注等^［20］，但對于AMI病人發(fā)生AG增高酸中毒的病理生理學尚無定論。推測與低灌注組織中的酸生成有關，而ACAG升高則可能提示了一些細微的血流動力學異常而導致的部分組織灌注不足。因此，ACAG被認為是監(jiān)測組織缺血狀態(tài)良好與否的敏感指標。在酸中毒的情況下，會使心肌肌鈣蛋白（cTn）與Ca^2＋的結合力降低，從而使心肌細胞對Ca^2＋的敏感性降低，導致心排血量減少^［21］；同時血管張力也會降低，從而導致全身性低血壓，影響疾病預后^［22］。此外，Plakht等^［23］納入12 535例順利出院的AMI病人進行回顧性分析，表明血清Alb的水平與AMI病人的長期全因死亡率顯著相關。ACAG將Alb與AG有機結合，在臨床意義上，ACAG能夠全面反映低白蛋白血癥和代謝性酸中毒兩種病理狀態(tài)，而AMI病人常因機體炎癥或營養(yǎng)狀況導致低白蛋白血癥，還易發(fā)生酸堿失衡。因此，ACAG水平對于重癥AMI病人的預后具有較大的預測價值。

本研究仍有一定局限性：首先，為了判斷ACAG在早期評估死亡風險中的作用，本研究僅提取了入住ICU首日的ACAG，而連續(xù)觀測血清ACAG的動態(tài)變化將可能會比單獨一次的檢測值提供更多預后信息。其次，盡管在多因素模型中已經(jīng)納入了多個影響預后的協(xié)變量，但還可能會存在著一些未知的潛在混雜因素。最后，本研究是基于數(shù)據(jù)庫的回顧性研究，病人的部分數(shù)據(jù)會有不可避免的缺失。因此，未來仍需建立可控制更多混雜因素的前瞻性研究來驗證ACAG與AMI預后的關系。

綜上所述，入ICU后ACAG水平的升高與AMI病人30 d死亡呈正相關，ACAG對AMI病人的預后評估有較可靠的預測價值。臨床應高度重視ACAG≥19.67 mmol/L的AMI病人，積極采取相應措施盡早干預內(nèi)環(huán)境代謝紊亂，以改善病人預后。

參考文獻：

［1］ TSAO C W，ADAY A W，ALMARZOOQ Z I，et al.Heart disease and stroke statistics-2023 update：a report from the American Heart Association［J］.Circulation，2023，147（8）：e93-e621.

［2］ ABATE S M，MANTEFARDO B，NEGA S，et al.Global burden of acute myocardial injury associated with COVID-19：a systematic review，meta-analysis，and meta-regression［J］.Annals of Medicine and Surgery，2021，68：102594.

［3］ 馬德勝，馬莉，蒙雁飛，等.血清陰離子間隙對膿毒癥患者預后的預測價值［J］.中國急救醫(yī)學，2021，41（5）：419-424.

［4］ MASEVICIUS F D，RUBATTO BIRRI P N，RISSO VAZQUEZ A，et al.Relationship of at admission lactate，unmeasured anions，and chloride to the outcome of critically ill patients［J］.Critical Care Medicine，2017，45（12）：e1233-e1239.

［5］ 陶山偉，陳振波，曾旭東，等.血清陰離子變化與急性顱腦創(chuàng)傷的相關性研究［J］.中華神經(jīng)外科雜志，2020，36（10）：1008-1011.

［6］ 富明民，姬曉偉，鐘磊，等.陰離子間隙評估老年心臟停搏患者預后的價值［J］.浙江醫(yī)學，2022，44（1）：42-45;59.

［7］ SUN T N，CAI C H，SHEN H，et al.Anion gap was associated with inhospital mortality and adverse clinical outcomes of coronary care unit patients［J］.BioMed Research International，2020，2020：4598462.

［8］ GLASMACHER S A，STONES W.Anion gap as a prognostic tool for risk stratification in critically ill patients-a systematic review and meta-analysis［J］.BMC Anesthesiology，2016，16（1）：68.

［9］ FIGGE J，JABOR A，KAZDA A，et al.Anion gap and hypoalbuminemia［J］.Critical Care Medicine，1998，26（11）：1807-1810.

［10］ HU T Y，ZHANG Z W，JIANG Y F.Albumin corrected anion gap for predicting in-hospital mortality among intensive care patients with sepsis：a retrospective propensity score matching analysis［J］.Clinica Chimica Acta，2021，521：272-277.

［11］ ZHONG L，XIE B，JI X W，et al.The association between albumin corrected anion gap and ICU mortality in acute kidney injury patients requiring continuous renal replacement therapy［J］.Internal and Emergency Medicine，2022，17（8）：2315-2322.

［12］ JOHNSON A，BULGARELLI L，POLLERD T，et al.MIMIC-Ⅳ（version 2.1）［M］.PhysioNet，https：//doi.org/10.13026/rrgf-xw32.

［13］ 楊昕宇，顧怡鈺，馮羽昕，等.老年多病并發(fā)急性心肌梗死患者的臨床特點及其遠期預后［J］.中華老年心腦血管病雜志，2021，23（9）：946-949.

［14］ 趙曉彬，牛書林，袁如玉.關于急性心肌梗死早期陰離子間隙的研究［J］.天津醫(yī)科大學學報，2020，26（4）：333-336.

［15］ HATHERILL M，WAGGIE Z，PURVES L，et al.Correction of the anion gap for albumin in order to detect occult tissue anions in shock［J］.Archives of Disease in Childhood，2002，87（6）：526-529.

［16］ 魏素妮，陳艷，藍愛春，等.老年人血清白蛋白水平與陰離子間隙的相關性［J］.中國老年學雜志，2021，41（18）：4023-4025.

［17］ 馮輝，李若寒，高雅，等.入ICU首次血清陰離子間隙與危重患者預后的關系［J］.中國急救醫(yī)學，2022，42（1）：41-46.

［18］ KRAUT J A，MADIAS N E.Serum anion gap： its uses and limitations in clinical medicine［J］.Clinical Journal of the American Society of Nephrology，2007，2（1）：162-174.

［19］ MORRIS C G，LOW J.Metabolic acidosis in the critically ill：part 1.Classification and pathophysiology［J］.Anaesthesia，2008，63（3）：294-301.

［20］ LAZZERI C，VALENTE S，CHIOSTRI M，et al.Evaluation of acid-base balance in ST-elevation myocardial infarction in the early phase：a prognostic tool？［J］.Coronary Artery Disease，2010，21（5）：266-272.

［21］ 王四海，趙自剛，牛春雨.危重癥患者非心源性心泵功能障礙的表現(xiàn)與發(fā)生機制［J］.微循環(huán)學雜志，2014，24（2）：73-76.

［22］ STUMPFF-NIGGEMANN A Y，F(xiàn)ELDKAMP T.Metabolische azidose［J］.Deutsche Medizinische Wochenschrift，2020，145（22）：e138.

［23］ PLAKHT Y，GILUTZ H，SHIYOVICH A.Decreased admission serum albumin level is an independent predictor of long-term mortality in hospital survivors of acute myocardial infarction. Soroka Acute Myocardial Infarction Ⅱ（SAMI-Ⅱ） project［J］. International Journal of Cardiology，2016，219：20-24.

（收稿日期：2023-01-04）

（本文編輯 王麗）