冠心病病人脂蛋白（a）、同型半胱氨酸水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性

摘要 目的：探究冠心病病人脂蛋白（a）［Lp（a）］、同型半胱氨酸（Hcy）水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性，為臨床醫(yī)師預(yù)測冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度提供參考依據(jù)。方法：回顧性收集2020年9月—2022年9月在山西省人民醫(yī)院心外科因“胸悶、胸痛”收治住院的200例冠心病病人的臨床資料。根據(jù)SYNTAX評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為低危組（0～22分）、中危組（23～32分）、高危組（≥33分）；根據(jù)Hcy水平（0～15 μmol/L為正常，＞15 μmol/L為升高）、Lp（a）水平（0～300 mg/L為正常，＞300 mg/L為升高）分為Hcy與Lp（a）均正常組、僅Hcy升高組、僅Lp（a）升高組、Hcy與Lp（a）均升高組。應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。比較SYNTAX評(píng)分低、中、高危組Lp（a）、Hcy水平差異，分析血Lp（a）、Hcy水平與SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分的相關(guān)性。結(jié)果：根據(jù)SYNTAX評(píng)分分組的各亞組間血Lp（a）、Hcy水平高危組＞中危組＞低危組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。LP（a）與Hcy均升高組的SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分相比于僅Lp（a）升高組、僅Hcy升高組、Lp（a）與Hcy均正常組明顯升高（P＜0.05）。Pearson相關(guān)分析顯示，SYNTAX 評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分均與血Lp（a）、Hcy水平呈正相關(guān)（P＜0.05）。多元線性回歸分析顯示，校正混雜因素后，血Lp（a）、Hcy水平仍與SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論：冠心病病人血Lp（a）、Hcy水平與SYNTAX評(píng)分呈正相關(guān)，即冠心病病人血LP（a）、Hcy水平越高，冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度越嚴(yán)重。二者均可作為判斷冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。

關(guān)鍵詞 冠心病；脂蛋白a；同型半胱氨酸；SYNTAX評(píng)分；相關(guān)性

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.20.018

作者單位 1.山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院（太原 030001）；2.山西省人民醫(yī)院（太原 030012）

通訊作者 褚銀平，E-mail：cypcardio@126.com

引用信息 張?jiān)倮?，姚智，褚銀平.冠心病病人脂蛋白（a）、同型半胱氨酸水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（20）：3749-3753.

冠心病是常見的心血管疾病之一，具有高發(fā)病率、高致殘率及高死亡率的特點(diǎn)，已成為全世界關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題^［1］。近年來，我國冠心病的發(fā)病率不斷攀升，已經(jīng)成為我國的主要死亡原因之一^［2］。年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙和肥胖是加快動(dòng)脈粥樣硬化過程和早期心血管事件的一些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素^［3］，早期發(fā)現(xiàn)和控制冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素一直是防治冠心病的重點(diǎn)。充分介入傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的控制后，冠心病的發(fā)病率和部分人群的臨床預(yù)后仍沒有完全改善，說明這些冠心病病人可能還存在其他危險(xiǎn)因素。因此，挖掘尚未明確的冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素并積極應(yīng)對，對心血管及腦血管疾病的預(yù)后起重大作用。研究表明，異常升高的脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）可以加快動(dòng)脈粥樣硬化性疾病進(jìn)程^［4］。本研究通過探討血Lp（a）、Hcy水平對冠心病病人冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度及危險(xiǎn)程度的影響，為臨床醫(yī)師預(yù)測冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年9月—2022年9月因“胸悶、胸痛”在山西省人民醫(yī)院心臟外科收治住院行冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）檢查診斷為冠心病的200例病人進(jìn)行回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）因“胸悶、胸痛”在我院就診并行CAG檢查的病人。2）冠心病病人為CAG檢查結(jié)果異常，且根據(jù)SYNTAX評(píng)分要求^［5］，“CAG示主要血管（左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈）中至少1支血管存在狹窄≥50%”的病人。3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌橋、原發(fā)或繼發(fā)心肌病、心瓣膜病、嚴(yán)重心力衰竭病人；2）既往經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）病史者；3）口服葉酸、維生素B或維生素B等干擾Lp（a）、Hcy代謝的病人；4）近期有感染性疾病的病人；5）有腦血管病的病人；6）甲狀腺功能異常的病人；7）因各種原因（腎功能異常、造影劑過敏等）未能行CAG的病人；8）病歷資料不全的病人。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集

收集性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、現(xiàn)病史、既往基礎(chǔ)疾病史（如高血壓、糖尿病）及吸煙史、飲酒史等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

病人于入院后次日清晨空腹留取肘靜脈血，行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測，包括三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、Lp（a）、Hcy等。

1.2.3 CAG檢查及結(jié)果分析

CAG檢查：病人平車推入導(dǎo)管室，于C型臂下持續(xù)心電壓力監(jiān)測下行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉，Seldinger法穿刺右側(cè)橈動(dòng)脈，沿導(dǎo)絲送入多功能造影導(dǎo)管行左右冠狀動(dòng)脈造影。該檢查由心血管外科介入組高年資醫(yī)師完成。根據(jù)SYNTAX評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，冠心病定義為：冠狀動(dòng)脈主要血管（左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈）中至少1支血管狹窄≥50%。CAG結(jié)果均由兩名介入治療經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管外科介入組專家獨(dú)立裁定，如果二者之間的意見不統(tǒng)一，則會(huì)咨詢第3名心血管外科介入組專家進(jìn)行裁定。

1.2.4 SYNTAX評(píng)分

SYNTAX評(píng)分系統(tǒng)是根據(jù)冠狀動(dòng)脈解剖特點(diǎn)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜程度及危險(xiǎn)分層的積分系統(tǒng)^［5］，根據(jù)病變位置、嚴(yán)重程度、分叉、鈣化等解剖特點(diǎn)定量評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變的復(fù)雜程度，充分考慮到了冠狀動(dòng)脈血管病變的各個(gè)方面，可作為手術(shù)方式選擇的初步判斷手段。根據(jù) SYNTAX評(píng)分計(jì)算準(zhǔn)則，本次研究將其拆分為狹窄程度積分與病變特點(diǎn)積分，狹窄程度積分為各病變節(jié)段權(quán)重因數(shù)與相應(yīng)狹窄程度的乘積之和；病變特點(diǎn)積分為各病變不良特征積分之和；SYNTAX 評(píng)分為兩者之和。

1.2.5 分組

根據(jù)SYNTAX評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為低危組（0～22分，124例）、中危組（23～32分，64例）、高危組（≥33分，12例）；根據(jù)Hcy水平（0～15 μmol/L為正常，＞15 μmol/L為升高）、Lp（a）水平（0～300 mg/L為正常，＞300 mg/L為升高）分為Hcy與Lp（a）均正常組（102例）、僅Hcy升高組（22例）、僅Lp（a）升高組（20例）、Hcy與Lp（a）均升高組（56例）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，非正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)（四分位間距）［M（P，P）］表示。正態(tài)分布的定量資料兩組間差異性比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間差異性比較采用方差分析（方差齊性）和非參數(shù)檢驗(yàn)Kruskal-Wallis H模塊分析（方差不齊），進(jìn)一步兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)（方差齊性）和Bonferroni檢驗(yàn)（方差不齊）。偏態(tài)分布定量資料的組間比較采用秩和檢驗(yàn)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，進(jìn)一步采用Bonferroni檢驗(yàn)進(jìn)行事后兩兩比較。其中Lp（a）濃度呈偏態(tài)分布，采用以10為底數(shù)進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換后變量符合正態(tài)分布。定性資料采用例數(shù)、百分比（%）表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)，多組間對比采用Bonferroni法進(jìn)行卡方分割后兩兩比較。兩變量間的相關(guān)性分析利用Pearson相關(guān)性分析法。血Lp（a）、Hcy水平與SYNTAX評(píng)分的相關(guān)性采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 低、中、高危組一般資料比較

隨著冠狀動(dòng)脈病變危險(xiǎn)程度的增加，Lp（a）、Hcy水平升高（P＜0.05）。與低危組比較，高危組吸煙者比例、高血壓患病率、糖尿病患病率、TC水平、LDL-C水平、Hcy水平及Lp（a）水平升高（P＜0.05），HDL-C水平降低（P＜0.05）；中危組年齡、TC、LDL-C、Hcy、Lp（a）水平升高（P＜0.05），HDL-C水平降低（P＜0.05）。與中危組相比，高危組TC、LDL-C水平升高（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 冠心病病人血Lp（a）、Hcy水平各亞組間血脂SYNTAX評(píng)分比較

相比于僅Hcy升高組、僅Lp（a）升高組、Hcy與Lp（a）均正常組，Hcy與Lp（a）均升高組SYNTAX積分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與Hcy、Lp（a）均正常組比較，僅Hcy升高組、僅Lp（a）升高組、Hcy與Lp（a）均升高組SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組TC、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 Pearson相關(guān)性分析

SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分分別與血Hcy水平呈正相關(guān)（r值分別為0.756，0.747，0.678，P均＜0.05）；SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分分別與Log-Lp（a）呈正相關(guān)（r值分別為0.786，0.790，0.656，P均＜0.05）。詳見表3。

2.4 多元線性回歸分析

分別將SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分作為因變量，進(jìn)行多元線性回歸分析。單因素分析顯示，SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分與血Hcy、Lp（a）水平獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05）。多因素分析顯示，校正混雜因素后，SYNTAX評(píng)分、狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分仍與血Hcy水平、Lp（a）水平獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05）。詳見表4。

3 討 論

Lp（a）首次于1963年被Kara Berg發(fā)現(xiàn)并命名^［6］。經(jīng)過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Lp（a）的結(jié)構(gòu)和成分上與低密度脂蛋白相似，由膽固醇酯、三酰甘油形成的脂質(zhì)核心和磷脂、游離膽固醇、載脂蛋白B-100（ApoB-100）形成的外層組成，并通過二硫鍵與載脂蛋白A（ApoA）結(jié)合^［7］。相關(guān)研究表明，人群中Lp（a）濃度差異主要受遺傳因素影響^［8］。因其受到生活方式和生理因素等的影響較小，濃度水平基本保持穩(wěn)定^［9］。總結(jié)國內(nèi)外的研究，其促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制可能包括：1）高濃度Lp（a）的顆粒更小，可以與LDL-C相似的速度進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜，對動(dòng)脈血管壁、內(nèi)皮細(xì)胞表面的蛋白聚糖和纖維蛋白的親和力更強(qiáng)^［10］；而且Lp（a）的氧化磷脂可以結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致黏附因子上調(diào)，血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)泡沫細(xì)胞生成，更容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化^［11］；2）Lp（a）結(jié)合的ApoA與血纖維蛋白溶酶原結(jié)構(gòu)高度相似，因此，可以通過競爭性結(jié)合纖維蛋白溶酶原受體，繼而抑制血液中纖維蛋白溶酶原激活，導(dǎo)致發(fā)生血栓、動(dòng)脈閉塞等不良血管事件^［12］。3）Lp（a）表面包裹有膽固醇、氧化磷脂，嵌有親水性載脂蛋白，這些結(jié)構(gòu)導(dǎo)致Lp（a）更易沉積在血管壁下，加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程^［12］。4）較小的Apo（a）異構(gòu)體與小密度低密度脂蛋白（LDL）和氧化LDL顆粒表現(xiàn)出協(xié)同作用^［13］。

本研究中，相較于低危組，中、高危組血Lp（a）水平明顯升高（P＜0.05），高危組血Lp（a）水平最高。通過Pearson相關(guān)性分析得出，冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度與血Lp（a）水平呈正相關(guān)（r＝0.786，P＜0.05）；調(diào)整混雜因素后，通過多元回歸分析得出冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度仍與血Lp（a）水平獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血Lp（a）水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分均呈正相關(guān)（r值分別為0.790，0.656，P均＜0.05），校正混雜因素后，血Lp（a）水平仍與冠狀動(dòng)脈狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分獨(dú)立相關(guān)。

Tsimikas等^［14］通過冠狀動(dòng)脈CT血管成像檢查，觀察不同Lp（a）水平的冠心病病人1年中冠狀動(dòng)脈斑塊體積變化情況，研究結(jié)果顯示，合并高Lp（a）水平的冠心病病人與合并低Lp（a）水平的冠心病病人相比，1年中冠狀動(dòng)脈斑塊體積明顯增大。Peng等^［15］通過研究Lp（a）水平與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，Lp（a）水平與冠狀動(dòng)脈的鈣化和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果與以上研究結(jié)果相符，均提示Lp（a）可能通過促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和鈣化，影響冠狀動(dòng)脈狹窄程度及冠狀動(dòng)脈鈣化等方式加重冠心病病人冠狀動(dòng)脈病變程度。

Hcy是一種含硫的非必需氨基酸，通過蛋氨酸去甲基化產(chǎn)生，是血管內(nèi)代謝所需的氨基酸^［16］。近年來，大量研究表明，血Hcy水平升高可改變血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的產(chǎn)生、變大^［17-18］?？偨Y(jié)國內(nèi)外的研究，其促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制可能包括：1）Hcy中的巰基通過發(fā)生自氧化，促進(jìn)氧自由基和水合過氧化物生成，增加了氧化應(yīng)激產(chǎn)物，加速氧化型LDL生成，氧化型LDL更容易進(jìn)入血管內(nèi)膜細(xì)胞，形成和擴(kuò)大脂質(zhì)壞死核心，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化^［17］；2）Hcy直接損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激機(jī)體產(chǎn)生大量炎性因子，繼而促進(jìn)巨噬細(xì)胞向血管內(nèi)皮損傷處黏附、聚集，加速形成泡沫細(xì)胞，加快動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程^［18］；3）Hcy通過激活并誘導(dǎo)血小板黏附聚集，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成；4）Hcy抑制一氧化氮合酶的表達(dá)和減慢其磷酸化進(jìn)程，影響血管內(nèi)一氧化氮的生成和利用，血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能受損，加速了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變^［19］。本研究結(jié)果與以上研究相符，均提示Hcy通過參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展，改變冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度，為冠心病診斷及其不良預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。

本研究應(yīng)用SYNTAX評(píng)分對冠心病病人冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)與低危組相比較，中、高危組Hcy水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并通過Pearson相關(guān)性分析得出血Hcy水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r＝0.756，P＜0.05）；即血Hcy水平與冠心病病人冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。多元線性回歸分析顯示，校正年齡、煙酒史、血脂濃度等混雜因素后，血Hcy水平仍與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05）。校正年齡、煙酒史、血脂濃度等混雜因素后，血Hcy水平與狹窄程度積分、病變特點(diǎn)積分呈正相關(guān)，提示高Hcy水平通過影響冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度和病變特點(diǎn)，來影響冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度。

本研究已經(jīng)證實(shí)冠心病病人血Lp（a）、Hcy水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；诖耍狙芯坷^續(xù)探討了Lp（a）與Hcy在影響冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度中的協(xié)同作用。結(jié)果證實(shí)，相比于僅Lp（a）升高組、僅Hcy升高組，Lp（a）與Hcy均升高組的冠狀動(dòng)脈病變危險(xiǎn)度更高，病變程度更重（P＜0.05）。

因此，在臨床工作中，特別是在基層醫(yī)院等不具備進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影等檢查治療手段的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，可以聯(lián)合檢測血Lp（a）、Hcy水平以早期預(yù)測冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度，及時(shí)給予干預(yù)措施，為病人爭取前往有手術(shù)條件的上級(jí)醫(yī)院就診的時(shí)間，改善病人的臨床預(yù)后，最大限度地使病人獲益。

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（收稿日期：2023-04-10）

（本文編輯 王麗）