PM2.5致心血管疾病及其防治的研究進展

摘要 目前大氣污染是全球范圍內(nèi)影響公共衛(wèi)生的熱點話題。暴露于細顆粒物（城市空氣污染的主要組成部分）與心血管風險和相關(guān)死亡率的增加有關(guān)。微粒對心血管系統(tǒng)的影響包括氧化應激與炎癥、脂蛋白異常、內(nèi)皮細胞功能障礙、凝血纖溶系統(tǒng)的異常激活、自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、細胞自噬與凋亡、鐵死亡。遺傳和表觀遺傳因素也可能增加對空氣污染的敏感性。因此，流行病學研究已確定空氣顆粒物濃度與心血管疾?。–VD）之間的相關(guān)性。細顆粒物（PM2.5）作為影響心血管事件中可控的危險因素之一，通過防治來降低PM2.5濃度，可有效減輕CVD負擔。

關(guān)鍵詞 心血管疾??；細顆粒物；大氣污染；中醫(yī)藥防治；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.20.011

作者單位 1.山西醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院 （太原 030001）；2 山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院（太原 030001）

通訊作者 李虹，E-mail：lihong7621@outlook.com

引用信息 董子豪，李艷，于永麗，等.PM2.5 致心血管疾病及其防治的研究進展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（20）：3718-3723.

暴露于細顆粒物（PM2.5）中是誘發(fā)心血管疾病（CVD）的主要因素，而我國大氣細顆粒物的污染情況仍較嚴重。PM2.5對人體各個系統(tǒng)功能的損傷機制以及積極防治PM2.5的方法是當前的研究熱點。綜述PM2.5對CVD影響的研究進展以及防治，為PM2.5與CVD相關(guān)工作提供參考。

1 顆粒物（PM）概念、來源及PM2.5組成

顆粒物是氣溶膠體系中均勻分散的各種固體或液體微粒。污染源可將顆粒物直接排放到環(huán)境中，或排放二氧化硫、二氧化氮和揮發(fā)性有機化合物等前體，這些前體通過大氣化學作用轉(zhuǎn)化為顆粒物。顆粒一般按大小分為PM50、PM10、PM2.5、PM0.1。顆粒物污染是一種全球性的污染負擔，較小的顆粒具有更大的健康影響^［1］。PM2.5的定義是直徑小于2.5 μm的有害空氣細顆粒物^［2］，PM2.5直徑小，活性強，易附帶重金屬、微生物等，且在大氣中的停留時間長、輸送距離遠^［3］，其在空氣中濃度與空氣污染呈正相關(guān)，濃度越高表明污染越嚴重，對人類健康危害也越大。

2 PM2.5與CVD發(fā)生的流行病學研究

世界衛(wèi)生組織（WHO）報告稱，2016年空氣污染導致420萬人死亡。顆粒物作為室外空氣污染的主要成分，被國際癌癥研究機構(gòu)歸類為人類1類致癌物。PM2.5可對多個系統(tǒng)產(chǎn)生重要影響，PM2.5的暴露增加與CVD的發(fā)病及死亡呈正相關(guān)^［4］。據(jù)2020年柳葉刀污染與健康委員會報道，暴露于環(huán)境顆粒物污染在全球歸因殘疾調(diào)整生命年（DALY）中是主要的危險因素，同時大氣細顆粒物污染作為當今污染（如化學污染、土地污染、水源污染等）的重要組成部分已經(jīng)變成致人死亡最重要的因素之一。全球可歸因死亡重要風險之一為空氣污染，2019年導致女性死亡人數(shù)為292萬人，或者所有女性死亡數(shù)的11.3%，導致2019年男性死亡人數(shù)為375萬人，占男性死亡總數(shù)的12.2%^［5］。一項大型多國前瞻性隊列研究PURE，包括來自土耳其的參與者，發(fā)現(xiàn)長期戶外PM2.5水平與35～70歲成人CVD疾病風險增加相關(guān)^［6］，劑量增加10 μg，CVD死亡風險增加3%，CVD事件增加5%，心肌梗死增加3%，腦卒中增加8%^［7］。同樣，國內(nèi)一些研究也WXTtB3xWoMAr1Ge3b5tp7ZrQUKVzXfsTYRmmnaehJB0=得出類似的結(jié)論。在我國長期暴露于PM2.5會導致CVD風險增加。PM2.5水平越高，這種影響就越明顯^［8］。進一步分析可得出PM2.5濃度與壽命密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5濃度每下降10 μg/m³ ，平均壽命延長（0.61±0.20）年 ；此外，PM2.5濃度每增加10 μg/m³，CVD住院率會隨之增高^［9］。表明PM2.5的暴露是心血管事件發(fā)生的重要因素之一。

3 PM2.5對心血管系統(tǒng)的影響

微粒暴露的有害健康影響不僅局限于呼吸系統(tǒng)疾病，還包括其他全身性疾病，最顯著的是CVD，包括動脈粥樣硬化、高血壓、心律失常、心力衰竭、心肌梗死等。

3.1 動脈粥樣硬化

長期暴露于PM2.5與動脈粥樣硬化之間存在明確的關(guān)聯(lián)。顆粒物通過啟動和促進動脈粥樣硬化進展而導致心臟風險增加，這是大多數(shù)CVD的根本原因^［10］。主動脈和血管內(nèi)皮是動脈粥樣硬化病變的主要部位，顆粒物暴露使動脈粥樣硬化病變增強^［11］。長期顆粒物濃度與頸動脈內(nèi)膜中層厚度進展增加相關(guān)^［12-14］。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于較高濃度PM2.5會增加氧化應激反應，也會促進巨噬細胞浸潤血管壁以及金屬基質(zhì)蛋白酶的表達，使動脈粥樣硬化加重，并使其處于不穩(wěn)定的狀態(tài)^［15］。PM2.5還可能引起炎癥反應和肺血管床釋放細胞因子，改變血管舒縮張力和脂質(zhì)過氧化物。大多數(shù)實驗同時給予高脂肪飲食以加速動脈粥樣硬化形成，所以不排除飲食因素為PM2.5影響的重要調(diào)節(jié)劑^［16-18］。

3.2 高血壓

有研究發(fā)現(xiàn)，血壓升高是CVD的強危險因素，包括左心室質(zhì)量增加，這與長期空氣污染暴露有關(guān)^［19］。有研究顯示，長期暴露于PM2.5與高血壓顯著相關(guān)，空氣污染與血壓升高、高血壓之間存在正相關(guān)^［20］。暴露于PM2.5可導致高血壓發(fā)生的風險增加，Liang等^［21］通過Meta分析顯示，PM2.5濃度每升高10 μg/m³，收縮壓升高1.393 mmHg，舒張壓升高0.895 mmHg，在短期暴露后第5天血壓達到最高。Zhang等^［22］研究表明，年平均PM2.5濃度每升高10 μg/m³，收縮壓升高 0.45mmHg，舒張壓升高0.07mmHg，脈壓升高0.38 mmHg。

3.3 心律失常

PM2.5對室性心律失常的影響仍存在諸多爭議?？諝馕廴九c室性心律失常相關(guān)性不明顯^［23-24］。但O′Neal等^［25］研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5的短期暴露和長期暴露均與室性期前收縮密切相關(guān)。在一項基于韓國國家樣本隊列數(shù)據(jù)的研究中，年平均暴露于PM2.5與心房顫動風險增加相關(guān)^［26］。Rich等^［27］發(fā)現(xiàn)PM2.5 24 h移動平均顆粒物濃度每升高1個四分位數(shù)，室性心律失常發(fā)生風險增加19%。PM2.5與室上性心律失常的關(guān)系研究同樣如此。Milojevic等^［28］研究顯示，PM2.5濃度每增加16 μg/m³，心律失常死亡風險增加21%，心房顫動死亡風險增加21%。由此可見，PM2.5可能促進室上性心律失常。但有研究對72名男性使用廣義線性混合效應模型，結(jié)果表明，暴露于PM2.5的心室異位略有顯著增加，但與室上異位沒有關(guān)聯(lián)。與吸煙者相比，非吸煙者與PM2.5相關(guān)的心室異位的概率增加^［29］。

3.4 心力衰竭

顆粒物的增加與心力衰竭住院或死亡率有關(guān)^［30］。加拿大一項分析研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5濃度每升高10 μg/m³ ，慢性心力衰竭發(fā)生率也隨之升高^［31］。另有證據(jù)顯示，暴露于PM2.5較長時間后，會導致心臟后負荷加重，進而增加急性心力衰竭的風險^［32］。Yue等^［33］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)短期暴露于PM2.5可引起嚴重的肺部炎癥、血管重構(gòu)，并加劇左心室衰竭向右心室肥厚的轉(zhuǎn)變。但其具體的機制仍需進一步探討。

3.5 心肌梗死

短期暴露于細顆粒空氣污染CVD及相關(guān)死亡率主要與急性局部缺血事件的發(fā)生有關(guān)，這表明一些吸入的污染物在暴露后數(shù)小時內(nèi)起到了觸發(fā)作用。一項對34項研究的薈萃分析顯示，所有空氣污染物（臭氧除外）均被確定為心肌梗死的潛在促成因素，PM10和PM2.5每增加10 mg/m³，每日相對風險分別增加0.7%（P＜0.001）和1.7%（P＝0.03）^［34］。因此，空氣污染可能導致全球5%的急性心肌梗死^［35］。在一項為期10年的回顧性CT隊列研究（6 795名參與者）中，冠狀動脈鈣化加速與PM2.5濃度升高相關(guān)^［36］。這表明局部缺血事件的發(fā)生與細顆粒空氣污染有重要的聯(lián)系。

4 PM2.5作用的病理生理機制

PM2.5可能通過氧化應激和炎癥、脂蛋白異常、內(nèi)皮細胞功能損傷、凝血纖溶系統(tǒng)的異常、自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、細胞自噬與凋亡、鐵死亡等病理生理機制導致CVD的發(fā)生。

4.1 氧化應激和炎癥

氧化應激是指活性氧（ROS）的產(chǎn)生與抗氧化作用的不平衡。早期動脈粥樣硬化呈現(xiàn)為氧化應激、炎癥，氧化應激的修復會加重氧化應激的誘導，從而使內(nèi)皮功能出現(xiàn)障礙^［37］。 PM2.5暴露會增加ROS水平。同時，ROS的積累會進一步增強氧化應激反應，導致DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等細胞和分子損傷^［38］。PM2.5通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和Smad3信號轉(zhuǎn)導，ROS抑制劑NAC逆轉(zhuǎn)PM2.5調(diào)節(jié)的小鼠肺上皮細胞ROS和鐵細胞凋亡誘導鐵蛋白過多而致肺損傷和纖維化^［39］。同時短期 PM2.5 暴露會導致肺氧化應激標志物3′-硝基酪氨酸（3′-NT）和4-羥基壬烯醛（4-HNE）顯著增加，從而引起嚴重的肺部炎癥、血管重塑，并加劇從左心室衰竭到右心室肥厚的過渡^［33］。PM2.5也會促進小膠質(zhì)細胞活化過表達煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS），催化ROS和一氧化氮（NO）的生成，并通過主要組織相容性復合物-Ⅱ、整合素、共刺激分子、Fc受體和細胞內(nèi)蛋白質(zhì)（離子鈣結(jié)合銜接分子-1、Iba-1）導致神經(jīng)損傷^［40］。

炎癥是動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素，在氧化應激之后，以增加的炎癥為特征是內(nèi)皮功能障礙的早期事件。人支氣管上皮細胞（16HBE）暴露于PM2.5后，細胞活力受到抑制，細胞凋亡增加。此外，在PM2.5誘導的炎癥小鼠模型和16HBE細胞中炎性細胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-6（IL-6）等水平升高，NOD樣受體蛋白3（NLRP3）/Caspase-1通路激活，然后進一步介導全身炎癥反應^［41］。另一項研究還報道了由PM2.5觸發(fā)的氧化應激通過激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶/蛋白激酶B/核因子κB（ERK/AKT/NF-κB）信號傳導途徑誘導細胞表面上的細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）表達，從而促進單核細胞黏附至內(nèi)皮細胞^［42］。Hu等^［43］進一步發(fā)現(xiàn)PM2.5刺激人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）的細胞毒性不僅增加了細胞黏附分子的細胞內(nèi)水平（ICAM-1和VCAM-1），也加速促炎性細胞因子分泌C-反應蛋白（CRP）、TNF-α、IL-1β、IL-6、白細胞介素-8（IL-8）和促凝血因子，其通過上調(diào)Janus酪氨酸激酶1（JAK1）/信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號傳導途徑導致內(nèi)皮活化。同時PM2.5增加Toll樣受體（TLR）2和TLR4的表達，并促進小鼠主動脈以及HUVEC中炎性因子IL-1β和IL-6的分泌；另一方面，TLR2或TLR4的抑制減少了白細胞介素-1（IL-1）和IL-6的分泌，表明TLR2和TLR4均參與PM2.5誘導的血管炎癥反應^［44］。有研究證實TLR也與炎癥反應密切相關(guān)^［45］。這些發(fā)現(xiàn)為明確PM2.5暴露與動脈粥樣硬化的關(guān)系提供了參考。

4.2 脂蛋白異常

PM2.5可通過影響脂蛋白和脂質(zhì)代謝，導致粥樣硬化斑塊中脂質(zhì)的累積。血清低密度脂蛋白（LDL）水平與心血管風險呈正相關(guān)，而血清高密度脂蛋白（HDL）水平具有抗動脈粥樣硬化作用^［46］。

有研究證實了PM2.5提取物導致HDL和LDL的降解和聚集^［47］，同時HDL聚集中的載脂蛋白（Apo）A-I和LDL中的Apo-B消失。PM2.5也誘導細胞將氧化修飾的低密度脂蛋白（ox-LDL）攝取到巨噬細胞中。PM2.5溶液以劑量依賴性方式加速了ox-LDL的攝取和ROS的產(chǎn)生。最終得到了PM2.5水提物通過血清脂蛋白的聚集和蛋白水解降解誘導氧化應激的結(jié)論。PM2.5暴露后使得粥樣硬化斑塊中巨噬細胞的含量增多，而巨噬細胞通過攝取和活化ox-LDL和抗ox-LDL 組成的免疫復合物，加重氧化應激，進而加速動脈粥樣硬化^［48］。

4.3 凝血纖溶系統(tǒng)的異常

PM2.5促進止血和血栓形成^［49］。有觀點認為，顆粒物污染物（尤其是PM2.5）引起的止血變化可能導致血栓形成事件和其他不良心血管結(jié)局。Xu等^［50］觀察到急性暴露于高水平空氣污染與動脈粥樣硬化斑塊脆弱性增加和血栓形成增加相關(guān)，還證明了空氣污染相關(guān)血栓形成可能涉及的各種潛在機制，包括斑塊易損性標志物升高、血小板活化增加、凝血酶原時間縮短、纖維蛋白溶解過程改變和全身性炎癥的循環(huán)生物標志物（IL-1β、CRP、巨噬細胞炎性蛋白-1a/b、晚期糖基化終產(chǎn)物的可溶性受體和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白）。這些發(fā)現(xiàn)表明，空氣污染相關(guān)的血栓前狀態(tài)可能顯著增加CVD發(fā)病率和死亡率。

4.4 內(nèi)皮細胞功能的損傷

血管內(nèi)皮功能改變可能是導致空氣污染介導的CVD的最早病理生理學機制。PM2.5誘導內(nèi)皮功能損傷，是因為PM2.5中的某些有機化學物質(zhì)，如多環(huán)芳烴，黏附在顆粒的碳核上，可觸發(fā)Ca^2＋信號傳導，增加內(nèi)皮細胞的炎癥^［51］。Wei等^［52］對北京的PM2.5進行了采樣，推測PM2.5中的金屬成分是導致內(nèi)皮細胞氧化損傷的主要因素，關(guān)鍵機制是ROS生成，導致氧化應激的產(chǎn)生。PM2.5引發(fā)血管內(nèi)皮損傷的機制主要涉及血管內(nèi)皮通透性、血管舒縮功能和血管修復能力3個方面^［53］。PM2.5可通過氧化應激、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、線粒體功能障礙、鐵細胞凋亡、自噬和細胞凋亡等對血管內(nèi)皮發(fā)揮毒性作用。此外，PM2.5影響內(nèi)皮細胞的生理功能，如凝血和纖溶平衡、血管張力、滲透性、胰島素敏感性和血管生成。PM2.5還可調(diào)節(jié)一系列內(nèi)皮相關(guān)生物標志物，包括ICAM-1、VCAM2oLbqJdeVXeeGJvkDN3JwA==-1以及E選擇素和P選擇素，從而引起血管內(nèi)皮的一系列病理生理改變^［54］。

4.5 鐵死亡

Wang等^［55］發(fā)現(xiàn) PM2.5被內(nèi)化到內(nèi)皮細胞中，隨后導致鐵中毒樣細胞死亡。在PM2.5處理的細胞中，溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11）、NADPH氧化酶1（NOX1）和氧化應激相關(guān)基因（NQO1）上調(diào)，從而導致ROS產(chǎn)生增加。PM2.5內(nèi)化后，內(nèi)皮細胞出現(xiàn)胞漿腫脹、空泡化、質(zhì)膜破裂等明顯形態(tài)學變化。與此同時，內(nèi)皮細胞的存活率下降，脂質(zhì)過氧化抑制劑和鐵螯合劑甲磺酸去鐵胺可減輕其活性。這些結(jié)果表明，PM2.5內(nèi)化入內(nèi)皮細胞后，導致細胞內(nèi)鐵和氧化還原平衡被破壞，從而導致細胞內(nèi)鐵細胞凋亡。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC）表達明顯降低，而鐵蛋白輕鏈（FTL）表達增加，提示鐵攝取和儲存功能障礙是PM2.5誘導內(nèi)皮細胞鐵超負荷的主要環(huán)節(jié)。SLC7A11是質(zhì)膜反向轉(zhuǎn)運蛋白的關(guān)鍵成分，該蛋白負責細胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的產(chǎn)生，從而有助于維持細胞的抗氧化能力。SLC7A11的抑制導致GSH耗竭和細胞鐵中毒樣死亡^［56］。過量的ROS導致GSH耗竭和脂質(zhì)過氧化，最終導致鐵蛋白過多。表明PM2.5促進了鐵過載、脂質(zhì)過氧化和內(nèi)皮細胞中氧化還原失衡的敏感性。

4.6 自噬與凋亡

PM2.5通過上調(diào)FHL2表達激活NF-κB相關(guān)炎癥，表明自噬可能是激活炎癥反應的FHL2/NF-κB信號途徑的調(diào)節(jié)因子^［57］。但是，Zhou等^［58］報道PM2.5誘導的細胞自噬對HUVEC中由PM2.5介導的損傷起保護作用。這種矛盾的現(xiàn)象歸因于細胞自噬的程度。另一項研究結(jié)果表明，屬于PM2.5成分的一種柴油機廢氣顆粒（DEP）通過內(nèi)化到HUVEC的細胞質(zhì)中增加細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，并且通過HUVEC中的ROS以正反饋方式增強^［59］。然而，細胞自噬通過上調(diào)小鼠雙微體2（Mdm2）表達誘導自噬并抑制細胞衰老不能清除吞噬的DEP，從而導致細胞內(nèi)ROS持續(xù)增加，最終觸發(fā)細胞凋亡并導致內(nèi)皮功能障礙。此外，Beclin1和微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3）-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值也明顯升高，提示自噬體形成。其可能機制是PM2.5降低了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT的磷酸化，抑制了雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的激活，而ROS抑制劑n-乙酰-l-半胱氨酸（NAC）有效地挽救了這一作用^［60］。這些研究表明ROS-AKT-mTOR軸在PM2.5誘導的HUVEC自噬中發(fā)揮關(guān)鍵作用。總體而言，對PM2.5暴露下內(nèi)皮細胞的研究表明，PM2.5可誘導內(nèi)皮細胞自噬和凋亡，F(xiàn)HL2/NF-κB信號通路和ROS-AKT-mTOR軸參與了這一過程。PM2.5誘導的自噬激活了血管內(nèi)皮細胞的炎癥反應，并持續(xù)增強細胞內(nèi)ROS的增加。在PM2.5誘導的細胞自噬和凋亡過程中有更多的信號通路參與，仍有待進一步闡明。

4.7 自主神經(jīng)功能失調(diào)

Perez等^［61］綜述了空氣污染干擾自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）的現(xiàn)有證據(jù)，吸入的空氣污染物作為肺受體的刺激物，觸發(fā)肺反射弧，進而與心率、血壓、心律失常和ST段壓低的變化相關(guān)。同時暴露于空氣污染會導致壓力感受器敏感性降低。壓力反射的脫敏導致ANS對血管張力控制的失調(diào)。也有研究證實了暴露在鋼鐵廠附近的空氣污染中與心率變異性的降低有關(guān)?？諝馕廴鞠嚓P(guān)的ANS失調(diào)可能涉及3種作用機制，包括對神經(jīng)系統(tǒng)、血管和心肌的直接毒性作用及相關(guān)的氧化應激損傷和炎癥對血管功能和自主神經(jīng)調(diào)節(jié)血管緊張度的影響，以及呼吸感覺神經(jīng)的沉積和激活，可轉(zhuǎn)化為ANS毒性和失調(diào)。同時研究也提示，隨著PM2.5暴露水平的增加，校正QT間期（QTc）間隔增加，T 波振幅降低^［62］。

5 中醫(yī)藥防治

多種中藥單體、中藥復方及中成藥可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能，延緩心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)展。黃芪甲苷Ⅳ（AS-Ⅳ）是從黃芪中提取到的皂苷類物質(zhì)，AS-Ⅳ可預防PM2.5誘導的組織病理學損傷、炎癥、自噬功能障礙、細胞凋亡和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）水平變化。AS-Ⅳ通過激活雷帕霉素的AMPK/mTOR途徑增加自噬通量并抑制細胞凋亡和炎癥^［63］。香菇多糖通過抑制炎性因子、上皮- 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的產(chǎn)生和肺癌細胞的遷移來發(fā)揮抗腫瘤作用。香菇多糖通過抑制PM2.5暴露誘導的漿細胞瘤轉(zhuǎn)化遷移基因（PVT2）表達升高來抑制損傷進展^［64］。黃芩苷是一種草本衍生的有效類黃酮化合物，具有多種健康益處。黃芩苷可以潛在地預防和改善PM2.5暴露引起的小鼠肺部炎癥損傷。黃芩苷可能通過平衡口咽微生物群和影響高遷移率族蛋白B1（HMGB1）/半胱天冬酶1的表達來提供保護作用^［65］。

6 小 結(jié)

PM2.5已被廣泛認為是主要的空氣污染物之一，大量研究結(jié)果表明，PM2.5可對人體產(chǎn)生嚴重影響，許多更深層次的機制仍值得我們探究，以減少PM2.5的不利影響并為防止未來相關(guān)疾病的潛在發(fā)生和死亡做出科學指導及理論支撐。

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（收稿日期：2023-04-27）

（本文編輯 王麗）